腦白質(zhì)高信號與認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究進(jìn)展

趙丹?呂艷?趙仲艷?吳嬋姬?徐汝艷?黃仕雄

【摘要】腦白質(zhì)高信號（WMH）是腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志之一，近年來研究顯示W(wǎng)MH與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性。該文主要就WMH形成機(jī)制、WMH與認(rèn)知功能的關(guān)系、WMH引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步深入了解WMH與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】腦白質(zhì)高信號；認(rèn)知功能障礙；腦小血管病

Research progress on the relationship between white matter hyperintensity and cognitive impairment Zhao Dan， Lü Yan，? Zhao Zhongyan， Wu Chanji， Xu Ruyan，Huang Shixiong. Hainan Provincial Peoples Hospital， Haikou 570311， China

Corresponding author， Huang Shixiong， E-mailhuangsx@hainmc.edu.cn

【Abstract】White matter hyperintensity （WMH） is one of the imaging markers of cerebral small vessel disease （CSVD）. Recent studies have found certain relationship between WMH and cognitive impairment. In this article，the mechanism of WMH formation，the relationship between WMH and cognitive impairment，the mechanism of cognitive dysfunction caused by WMH were reviewed，aiming to deepen the understanding of the relationship between WMH and cognitive impairment.

【Key words】White matter hyperintensity； Cognitive impairment； Cerebral small vessel disease

腦白質(zhì)高信號（WMH）是腦小血管病在影像學(xué)上的特征表現(xiàn)之一，是多種病理損害的結(jié)果［1］。WMH的臨床表現(xiàn)多樣，包括認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、平衡障礙、步態(tài)異常、性格改變等，其中最常見的是認(rèn)知功能障礙［2］。WMH起病隱匿，進(jìn)展緩慢，缺乏特異性癥狀，早期很難被識(shí)別，隨著WMH范圍的擴(kuò)大，認(rèn)知功能障礙才逐漸顯現(xiàn)出來［3］。早期識(shí)別WMH相關(guān)認(rèn)知功能障礙，對減慢認(rèn)知功能下降速度具有重要意義，系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)和理解WMH與認(rèn)知功能的關(guān)系至關(guān)重要。本文就WMH與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為WMH相關(guān)認(rèn)知功能障礙的臨床診療提供參考，以助臨床醫(yī)師對此類患者給予早期的針對性處理。

一、腦白質(zhì)高信號形成相關(guān)機(jī)制

WMH病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素，現(xiàn)有的觀點(diǎn)中以下幾種因素認(rèn)可度較高：①腦血流量反映了腦組織代謝及功能狀態(tài)，近年來多項(xiàng)研究已證實(shí)腦血流量降低是WMH發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一。腦白質(zhì)包括腦室周圍白質(zhì)及深部白質(zhì)，腦室周圍腦白質(zhì)因缺乏側(cè)支循環(huán)，容易遭受缺血損害［4］。小動(dòng)脈內(nèi)異常物質(zhì)的沉積可導(dǎo)致小動(dòng)脈僵硬、狹窄，從而減少腦白質(zhì)的血液灌注，并且異常物質(zhì)的沉積可引起內(nèi)皮細(xì)胞受損加重血流紊亂。最近一項(xiàng)對離體腦組織病理學(xué)及活體頭顱MRI的研究證實(shí)靜脈的膠原沉積與WMH體積呈正相關(guān)［5］。②血腦屏障的功能障礙被認(rèn)為是WMH的重要病理生理機(jī)制［6］。血腦屏障被破壞時(shí)屏障的通透性會(huì)顯著升高，血管內(nèi)的物質(zhì)滲漏至腦實(shí)質(zhì)，從而使白質(zhì)內(nèi)的纖維密度下降、髓鞘脫失，最終導(dǎo)致WMH［7］。③小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)免疫吞噬細(xì)胞，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過釋放細(xì)胞因子改變腦組織對循環(huán)溶質(zhì)的通透性，分泌趨化因子誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向腦組織遷移，促進(jìn)活性氧、產(chǎn)生一氧化碳等廣泛損害腦實(shí)質(zhì)，最終加重腦白質(zhì)損害［8］。④炎癥參與了WMH的發(fā)生、發(fā)展，包括腦血流改變、血腦屏障功能障礙、氧化應(yīng)激等各種病理學(xué)機(jī)制均可引起或加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可作為炎癥反應(yīng)的結(jié)果［9-10］。⑤近年來基因技術(shù)發(fā)展迅速，基因組流行病學(xué)協(xié)會(huì)的一項(xiàng)報(bào)道表明17號染色體長臂區(qū)有6個(gè)染色體片段與WMH具有相關(guān)性，其中TRIM65與WMH的相關(guān)性最強(qiáng)［11］。

此外，WMH的出現(xiàn)可能還涉及腦血管反應(yīng)性降低、變應(yīng)原軸突衰竭、氧化應(yīng)激、β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積等機(jī)制［12］。

二、腦白質(zhì)高信號與認(rèn)知功能關(guān)系

腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集處，腦白質(zhì)束在大腦內(nèi)的信息傳遞中扮演重要角色，使人類高度進(jìn)化的認(rèn)知操作所需的神經(jīng)系統(tǒng)具有快速有效的整合能力，以調(diào)節(jié)認(rèn)知的關(guān)鍵方面，如注意力、記憶力、語言、視覺空間技能和執(zhí)行功能等，WMH是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆的重要血管因素［13］。目前科學(xué)技術(shù)的發(fā)展日新月異，影像學(xué)等相關(guān)技術(shù)蓬勃發(fā)展，WMH有望作為一個(gè)無創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)志物用來幫助研究認(rèn)知功能障礙，指導(dǎo)臨床的診療工作。以下闡述WMH與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

1. WHM體積與認(rèn)知功能的關(guān)系

腦白質(zhì)由大腦之間的結(jié)構(gòu)連接組成，攜帶信息以維持各種認(rèn)知功能，白質(zhì)被破壞，大腦中的信息傳遞就會(huì)被破壞。研究表明，WMH體積越大，本地網(wǎng)絡(luò)傳輸效率和信息處理速度越慢，認(rèn)知速度也越慢［14-15］。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，WMH體積與認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，隨著WMH體積的增大，腦小血管病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加［16］。一項(xiàng)關(guān)于阿爾茨海默病（AD）患者認(rèn)知功能障礙的研究顯示，WMH體積越大，AD患者認(rèn)知功能下降越快，此外在輕度認(rèn)知功能障礙人群中，WMH的體積越大，其向AD轉(zhuǎn)化的可能性則越高［17］?？傊琖MH體積越大，對認(rèn)知功能的損害越嚴(yán)重。但目前關(guān)于WMH對認(rèn)知功能障礙的影響仍存在一定的爭議性，有學(xué)者認(rèn)為WMH的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度并不平衡，兩者的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究［18］。

2. WHM部位與認(rèn)知功能的關(guān)系

WMH部位可能與特定的認(rèn)知功能障礙相關(guān)，具有一定的空間特異性。WMH按照部位的不同，可分為腦室周圍WMH、深部皮質(zhì)下WMH。一項(xiàng)對117例腦小血管病患者的回顧性研究表明腦室旁WMH與深部皮質(zhì)下WMH相比，其與認(rèn)知功能的關(guān)系更為密切，與各個(gè)認(rèn)知域之間均具有顯著相關(guān)性，其中深部皮質(zhì)下WMH主要與執(zhí)行功能及視空間功能相關(guān)，機(jī)制可能為其主要破壞白質(zhì)的短程連接，從而損壞特定大腦區(qū)域的功能［19-20］。而腦室周圍WMH與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，比深部皮質(zhì)下WMH更強(qiáng)，其與各種類型的認(rèn)知功能障礙均呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，以執(zhí)行能力和處理速度下降為主要特點(diǎn)，可能的機(jī)制是腦室周圍WMH會(huì)破壞白質(zhì)的遠(yuǎn)距離連接，從而導(dǎo)致多領(lǐng)域的認(rèn)知功能受損。腦白質(zhì)可分為額葉、顳葉、頂葉、枕葉等不同區(qū)域，不同位置的WMH對認(rèn)知功能有著不同的影響。一項(xiàng)對249例腦小血管病患者進(jìn)行的橫斷面研究表明，WMH總體積與執(zhí)行功能及注意力呈負(fù)相關(guān)，其中放射冠、內(nèi)囊前肢、扣帶回的WMH與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，放射冠、內(nèi)囊前肢、丘腦輻射的WMH與注意力呈負(fù)相關(guān)［20］。有研究表明，從腦區(qū)上看，低執(zhí)行能力主要與額葉區(qū)域較高的深部皮質(zhì)下WMH負(fù)荷有關(guān)，在較低程度上與枕葉、頂葉和顳葉區(qū)域有關(guān)，較低的情景記憶表現(xiàn)與前額和枕部深部皮質(zhì)下WMH負(fù)擔(dān)較高相關(guān)，頂枕區(qū)與處理速度和言語記憶障礙有關(guān)［21］。

綜上所述，相對于深部皮質(zhì)下WMH，腦室周圍WMH對認(rèn)知功能下降的影響更為明顯，同時(shí)不同腦葉的WMH與不同類型的認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

3. WMH與不同認(rèn)知域之間的關(guān)系

既往研究表明，WMH患者存在注意力、執(zhí)行功能、記憶力、處理速度、語言、視空間能力等多個(gè)認(rèn)知域受損，但WMH與不同認(rèn)知域之間的相關(guān)性不同，在非癡呆的老年人群中與注意力及執(zhí)行功能具有顯著相關(guān)性，在輕度認(rèn)知功能障礙人群中主要與記憶力、注意力、執(zhí)行能力、處理速度下降有關(guān)［22］。復(fù)旦大學(xué)的一項(xiàng)研究證實(shí)白質(zhì)束的完整性影響執(zhí)行功能及信息處理速度［3］。Coenen等［23］發(fā)現(xiàn)WMH對認(rèn)知功能的影響主要涉及左右丘腦前輻射、胼胝體大鉗、左側(cè)額枕下束4個(gè)重要白質(zhì)束，左側(cè)丘腦前輻射WMH體積與注意力、執(zhí)行功能、語言、記憶力等功能呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)丘腦前輻射WMH體積與注意力、執(zhí)行功能、記憶力呈負(fù)相關(guān)，胼胝體大鉗WMH體積與注意力、執(zhí)行功能、信息處理速度、語言、記憶力等呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)額枕下束WMH體積則與注意力、執(zhí)行功能、語言呈負(fù)相關(guān)［23］。

三、WMH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

WMH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚未被完全闡明，目前的主流觀點(diǎn)是血流量的減少導(dǎo)致對缺血敏感的白質(zhì)束脫髓鞘，使皮質(zhì)間的纖維聯(lián)絡(luò)受損，進(jìn)而使大腦的認(rèn)知儲(chǔ)備下降，深部皮質(zhì)下WMH主要破壞的是連接臨近皮質(zhì)的弓狀纖維，腦室周圍WMH主要破壞的是長皮質(zhì)-皮質(zhì)下聯(lián)絡(luò)纖維束［24］。也有部分觀點(diǎn)認(rèn)為導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的主要原因是腦室周圍小靜脈的膠質(zhì)增生、血管內(nèi)皮功能障礙以及血腦屏障的破壞，其中年齡、高血壓是其主要的致病因素。除了腦白質(zhì)本身的病變，腦灰質(zhì)的萎縮也參與了認(rèn)知功能的損害，腦白質(zhì)束的破壞使灰質(zhì)間神經(jīng)連接減少，可導(dǎo)致灰質(zhì)去神經(jīng)支配相關(guān)的繼發(fā)性萎縮，此外WMH還會(huì)引起灰質(zhì)血液灌注的減少從而引起灰質(zhì)萎縮，灰質(zhì)神經(jīng)元的丟失將損害認(rèn)知功能；另外，灰質(zhì)神經(jīng)元的丟失使下游的軸突減少、出現(xiàn)脫髓鞘改變，反過來促進(jìn)WMH的出現(xiàn)［25］。

研究顯示AD患者的認(rèn)知功能障礙與WMH具有相關(guān)性，在控制變量的情況下，AD患者的總體WMH體積比非AD患者更大，特別是在腦室周圍和后部區(qū)域，且AD患者腦脊液中Aβ及Tau蛋白水平與其WMH體積呈正相關(guān)［26-28］。上述研究結(jié)果表明WMH可能通過作用于Aβ、Tau蛋白而降低AD患者認(rèn)知功能。同時(shí)，腦白質(zhì)改變通過加速淀粉樣斑塊形成而增加神經(jīng)原纖維纏結(jié)，淀粉樣斑塊沉積、過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)也會(huì)促進(jìn)WMH形成，其中神經(jīng)原纖維纏結(jié)主要作用于顳葉，淀粉樣斑塊沉積主要作用于頂葉［29］。簡而言之，在AD患者中，AD的基本病理改變與WMH兩者作用相互疊加，共同加重患者認(rèn)知功能障礙。因此，可將WMH作為早期篩查指標(biāo)，可能有利于識(shí)別存在向AD轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的患者。

帕金森病（PD）患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的概率是正常人的2～3倍，約1/3的PD患者患有帕金森癡呆［30］。有資料顯示W(wǎng)MH與PD患者的認(rèn)知功能有顯著相關(guān)性，PD患者中WMH體積越大其簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評分越低，可能的機(jī)制包括WMH破壞皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路、阻斷膽堿能纖維通路；皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路破壞造成白質(zhì)纖維完整性破壞等［31］。隨著WMH程度的加重，患者認(rèn)知功能障礙也會(huì)加重，兩者具有明顯相關(guān)性。除此之外，WMH對PD患者的軸性運(yùn)動(dòng)影響更為明顯，額葉、頂葉部位與WMH嚴(yán)重程度的相關(guān)性更強(qiáng)，具體機(jī)制尚未清楚。

四、總結(jié)與展望

目前的主流觀點(diǎn)普遍認(rèn)為WMH與認(rèn)知功能的減退有著密切聯(lián)系，但其具體機(jī)制眾說紛紜，尚無定論，仍需要更多的高質(zhì)量研究來揭示W(wǎng)MH與認(rèn)知功能障礙的聯(lián)系及機(jī)制。在未來，技術(shù)的進(jìn)步可能會(huì)為WMH相關(guān)研究提供更多新的方法以進(jìn)一步闡明WMH相關(guān)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制。WMH有望成為早期干預(yù)認(rèn)知功能障礙的新靶點(diǎn)，為改善患者生存質(zhì)量、減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)提供新的契機(jī)。

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（收稿日期：2023-06-06）

（本文編輯：洪悅民）