“社會性別男性”先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺巨大占位一例并文獻復習

【摘要】 先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）是由于類固醇激素合成過程中某種酶先天性缺乏，導致腎上腺皮質功能減退的常染色體隱性遺傳疾病。促腎上腺皮質激素過度分泌和皮質醇分泌不足常導致腎上腺增大。現(xiàn)有研究報道CAH合并腎上腺占位絕大部分是良性病變，極少數(shù)為惡性病變，但臨床醫(yī)師難以區(qū)別占位的性質，且目前國內(nèi)外醫(yī)師對于此類患者的治療缺少經(jīng)驗。本文報道了1例“社會性別男性”CAH合并腎上腺巨大占位的患者，并進行了相關文獻復習，提供更多對于CAH合并腎上腺占位的診治經(jīng)驗，為臨床醫(yī)生提供參考。在未經(jīng)診治或激素有效替代治療的CAH合并腎上腺占位患者中，腎上腺常呈“瘤樣”增生，大部分患者經(jīng)糖皮質激素替代治療后腎上腺占位可明顯縮小或消失。經(jīng)過多年隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)CAH合并腎上腺占位即使沒有進行有效的藥物干預，占位亦無較大變化，對患者身體也無明顯影響。

【關鍵詞】 腎上腺皮質腺瘤；類固醇21-羥化酶；糖皮質激素類；性別特性；病例報告

【中圖分類號】 R 736.6 【文獻標識碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0723

【引用本文】 饒玉鳳，蒙麗恒，周嘉，等. “社會性別男性”先天性腎上腺皮質增生癥合并腎上腺巨大占位一例并文獻復習［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（21）：2690-2694. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0723.［www.chinagp.net］

RAO Y F，MENG L H，ZHOU J，et al. Phenotypically male congenital adrenal hyperplasia patient with huge space-occupying adrenal masses：a case report and literature review［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2690-2694.

Phenotypically Male Congenital Adrenal Hyperplasia Patient with Huge Space-occupying Adrenal Masses：a Case Report and Literature Review RAO Yufeng，MENG Liheng，ZHOU Jia，LIANG Xinghuan，HUANG Zhenxing，QIN Yingfen

Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Corresponding author：QIN Yingfen，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：yingfenq@126.com

【Abstract】 Congenital adrenal hyperplasia（CAH）is an autosomal recessive genetic disease encompassing enzyme deficiencies in the process of adrenal steroidogenesis，which leads to adrenal cortex dysfunction. Hypersecretion of corticotrophin-releasing hormone and insufficient cortisol production often lead to enlarged adrenal glands. Existing studies have reported that most of space-occupying adrenal masses in CAH are benign，only very few are malignant. It is difficult for clinicians to distinguish the nature of space-occupying adrenal masses，and physicians have insufficient experiences in treating the disease. We reported a phenotypically male case of CAH with huge space-occupying adrenal masses and reviewed relevant literature，aiming to provide evidence on the diagnosis and treatment of this disease for clinicians. The space-occupying adrenal masses in CAH often show tumor-like hyperplasia before diagnosis and treatment or effective hormone replacement therapy，but most of them will be significantly reduced or disappear after glucocorticoid replacement therapy. But a follow-up of several years showed that space-occupying adrenal masses in the CAH patient encountered by us had no significant changes and no significant impact on the patient's body，even without effective drug intervention.

【Key words】 Adrenocortical adenoma；Steroid 21-hydroxylase；Glucocorticoids；Gender identity；Case reports

先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）是因腎上腺皮質激素合成過程中所需的酶先天性缺乏，導致皮質醇過低，在下丘腦負反饋作用下刺激促腎上腺皮質激素釋放激素和促腎上腺皮質激素（ACTH）代償性過度分泌，導致腎上腺皮質增生的一組常染色體隱性遺傳病。21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）為CAH最常見的類型，占90%～95%，國內(nèi)外報道發(fā)病率1/10 000～1/20 000［1］。臨床上根據(jù)21-羥化酶的活性將21-OHD分為經(jīng)典型（包括失鹽型及單純男性化型）與非經(jīng)典型（輕型或遲發(fā)型）。單純男性化型的患兒體內(nèi)可僅表現(xiàn)為雄激素增高，女嬰出生時多伴有外生殖器不同程度男性化（陰蒂肥大，陰唇融合，酷似陰莖），故常漏診。有研究表明在所有腎上腺偶發(fā)瘤患者中，有5.9%通過生化指標或遺傳標準診斷為CAH［2］。此外，多數(shù)CAH合并腎上腺占位經(jīng)過細針活檢或者手術切除證明為無功能的腎上腺腺瘤或腎上腺髓樣脂肪瘤［3］，有惡性病變或惡性傾向的報道較少［4-5］。但對于CAH伴巨大腎上腺占位病變的病例在臨床上相對罕見，占位的良惡性難以區(qū)分，且目前國內(nèi)外指南對其治療無明確定論。查閱文獻發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)師對于此病有主張手術切除、有主張激素治療的，但少有單純男性化型伴腎上腺巨大占位的“社會性別男性”病例的診治及長期隨訪報道?，F(xiàn)將廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2012年收治的1例經(jīng)過基因測序和激素替代治療并隨訪至今的病例進行報道，同時復習相關文獻，總結國內(nèi)對此病的治療方法及預后。希望通過對此病的臨床特點、發(fā)病機制及診治進行探討以提高臨床醫(yī)師對該病的認識，減少誤診和漏診，避免不必要的腎上腺切除。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者社會性別男，41歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)右腎上腺占位4年余”于2012-04-26入院。患者自訴2008年10月于當?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)右腎上腺占位，無陣發(fā)性頭暈、頭痛，無心悸，無多汗、乏力等現(xiàn)象，未予重視，一直未系統(tǒng)診治。自發(fā)病以來患者精神、飲食可，大小便正常，體質量無明顯變化。否認高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤病史。已婚未育?；颊咦阍马槷a(chǎn)，父母非近親結婚。12歲時身高較同齡人高，15歲之后身高無明顯變化。父母健在，有4個兄弟，1個姐姐，均體健。家族中無類似腎上腺占位病史。

1.2 檢查結果 體格檢查：血壓103/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高145 cm，體質量47 kg，BMI 22.35 kg/m2，心肺腹查體未見異常。?？魄闆r：男性外貌，聲音低沉，喉結突出，全身皮膚、黏膜色素沉著，唇周可見胡須。雙側乳房對稱，譚納標準（Tanner Scale）Ⅱ～Ⅲ期。生殖器檢查陰毛濃密，呈倒三角分布，陰囊未融合，內(nèi)未觸及睪丸，陰莖長約5 cm，短小，尿道下裂，開口于陰莖根部。

實驗室檢查：染色體46XX。CYP21A2基因靶向二代測序發(fā)現(xiàn)患者CYP21A2基因2個雜合變異M1：c.518Tgt;A：p.I173N，M2：c.293-13Cgt;G?？紤]體檢外生殖器表現(xiàn)為女性男性化表現(xiàn)，建議患者行盆腔B超積極尋找子宮及附件，但患者不同意。2012-04-27—2012-05-02行中劑量地塞米松抑制試驗（給予地塞米松0.75 mg，1次/6 h），結果見表1。

腎上腺CT平掃+增強示右腎上腺一橢圓形稍高密度影（5.8 cm×4.2 cm×5.6 cm），邊緣清晰，內(nèi)見斑點狀鈣化灶及斑片狀低密度區(qū)，增強掃描見病灶有明顯強化（圖1A）。

1.3 診斷、治療、隨訪及轉歸 診斷：結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查與基因檢測，考慮為CAH（單純男性化型21-OHD），右側腎上腺“瘤樣”增生可能性大。

治療結果、隨訪及轉歸：給予醋酸氫化可的松60 mg/d，根據(jù)病情調整劑量。2012-12-26復查腎上腺CT平掃+增強示右側腎上腺占位性變（5.6 cm×4.0 cm×4.1 cm），體積較未治療前縮小約33%（圖1B）。2012-12-26盆腔CT示盆腔內(nèi)可見子宮及附件結構，子宮大小、形態(tài)及密度未見異常，左側附件見一大小1.8 cm×1.4 cm囊性腫塊，增強時囊壁強化。2013年5月自覺雙側乳房增大、脹痛，自行將醋酸氫化可的松減量至40 mg/d后自覺乳房無繼續(xù)增大，且脹痛減輕?；颊邚筒榻Y果表明原右側腎上腺占位可能為皮質過度增生，且患者強烈要求保留其男性社會性別，遵從患者意愿，醋酸氫化可的松減量為40 mg/d。2015年1月患者自行將醋酸氫化可的松減量至20 mg/d，2015-08-19復查腎上腺CT示右側腎上腺占位性病變與前比較未見明顯變化（圖1C），建議予醋酸氫化可的松15 mg/d，但其自行減量至10 mg/d。2018-04-20復查腎上腺CT示右側腎上腺占位性病變與前比較仍無明顯變化（圖1D）。2021-04-01雙側腎上腺核磁共振成像（MRI）平掃+增強示右側腎上腺去見一稍短T1長T2信號灶，信號欠均勻，擴散加權成像（DWI）呈高信號，其內(nèi)見斑片狀短T1長T2脂肪信號灶，壓脂序列呈低信號，增強掃描明顯不均勻強化區(qū)，其內(nèi)脂肪成分未見強化，周圍見斑片狀延遲強化區(qū)，大小5.0 cm×3.9 cm×4.9 cm；左側腎上腺較同側膈肌厚，最厚處約0.9 cm；雙側腎上腺與周圍結構分界清楚；雙側腎上腺水平腹膜后淋巴結未見腫大。提示右側腎上腺占位較2018年4月縮小約4%，較未治療前縮小約30%（圖2）。陰囊、睪丸、陰阜超聲提示會陰部探及可顯示腹腔內(nèi)未見正常睪丸及附睪組織回聲。隨訪期間實驗室檢查指標變化見表2。

2 討論

CAH合并腎上腺占位在臨床上較少見，但近年來國內(nèi)報道逐漸增多。截至2020年，國內(nèi)文獻總共報道了73例CAH合并腎上腺占位，其中21-OHD合并腎上腺占位最多見（46例，63.0%），其次為17α-羥化酶缺乏癥（20例，27.4%）與11β-羥化酶缺乏癥（7例，9.6%）［6-10］。有36例CAH經(jīng)手術或者針吸穿刺取得病理結果，其中腎上腺腺瘤20例（2例腺瘤合并出血，1例病理提示腎上腺皮質腫瘤，部分細胞異型［4］），腎上腺增生6例，髓樣脂肪瘤9例，皮質癌僅1例［5］，其余均無惡性占位報道。國外文獻提示CAH患者發(fā)生腎上腺腫瘤的概率增加，大部分為髓樣脂肪瘤［11-14］，其次為無功能腎上腺腺瘤或者增生［15-16］。一項評估CAH患者腎上腺腫瘤和髓樣脂肪瘤的患病率和特征的系統(tǒng)綜述指出CAH中腎上腺腫瘤的患病率為29.3%，特別是髓樣脂肪瘤的發(fā)病率較高（7.4%）［15］。本研究系統(tǒng)檢索了PubMed包含所有與腎上腺腫瘤和CAH相關的文章，截至2022-11-20僅有10例CAH患者合并腎上腺皮質癌［17-21］。

CAH合并腎上腺占位的發(fā)病機制目前研究尚少，1986年FALKE等［20］發(fā)現(xiàn)在未治療的成年CAH患者中，由于過量的ACTH刺激所致的慢性腎上腺皮質增生導致腎上腺皮質腫瘤可能不是一種罕見的情況。隨后JARESCH等［13］發(fā)現(xiàn)CAH患者中82%的CYP21純合子突變和45%的CYP21雜合子基因突變均存在無癥狀的大結節(jié)性腎上腺皮質增生或腎上腺皮質腺瘤，其機制可能與長期高ACTH刺激腎上腺皮質增生有關。

對于CAH合并腎上腺占位的診治沒有明確的指南，目前國內(nèi)外學者尚無統(tǒng)一的治療方案，本研究統(tǒng)計了國內(nèi)文獻報道的73例CAH合并腎上腺占位的病例及治療方案，發(fā)現(xiàn)建議手術或因誤診而手術的有36例（49.3%）。主張激素治療的有31例（42.5%），其中有隨訪占位轉歸的14例：縮小8例（57.1%）、消失2例（14.3%）、不變4例（28.6%）；提示在CAH中充分利用糖皮質激素替代治療來抑制ACTH過度分泌對于治療和預防腎上腺增生或轉化為腫瘤有重要作用。有少部分文獻未提及占位如何治療。BHATIA等［14］報道了1例CAH合并腎上腺占位予激素治療6個月后，占位仍增大0.5 cm，后行手術切除治療，病理提示為腺瘤。2016年腎上腺偶發(fā)瘤的管理：與歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡合作的歐洲內(nèi)分泌學會臨床實踐指南提出，對于無癥狀、無功能的單側腎上腺腫塊和影像學檢查明顯的良性特征的患者，通常不需進行手術［21］。對于影像學不能確定腎上腺腫塊是否為良性的患者在初次評估后不進行腎上腺腫瘤切除術，但是建議在6～12個月后復查腎上腺平掃CT或MRI觀察有無明顯增長。在此期間，如果病灶擴大超過20%（并且最大直徑至少增加5 mm），建議手術切除。如果病灶生長小于上述標準，建議6～12個月后再次進行影像學檢查。

本患者表現(xiàn)為女性男性化、染色體為46XX，基礎血清17α-羥基孕酮（17α-OHP）gt;100 μg/L，睪酮、ACTH升高，CT可見右側腎上腺巨大占位，中劑量地塞米松抑制實驗后17α-OHP、睪酮被明顯抑制，CYP21A2基因檢測到2個雜合變異M1：c.518Tgt;A：p.I173N，M2：c.293-13Cgt;G，臨床符合經(jīng)典型21-OHD診斷。因未及時得到診斷及治療，腎上腺CT表現(xiàn)為右側腎上腺巨大占位，實驗室檢查不能確定占位病變的良惡性，根據(jù)查閱文獻及結合患者具體病情，考慮占位為腎上腺“瘤樣”增生，故采取糖皮質激素替代治療并動態(tài)觀察。經(jīng)過7個月余的糖皮質激素（醋酸氫化可的松）替代治療后，腎上腺占位體積較前縮小33%，血ACTH及睪酮較前下降?！断忍煨阅I上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識》［22］指出CAH患者激素治療后主要監(jiān)測早晨空腹，未服氫化可的松前測定17α-OHP和雄激素水平，兩者測值需綜合判斷，均宜控制在稍高于按年齡或青春期相應參考范圍上限。但由于本病例的特殊性，患者睪酮被抑制后出現(xiàn)乳房增大、脹痛，遂自行減量，且患者以男性社會性別生活了40余年，有強烈的保留男性社會性別的意愿，后續(xù)治療中患者依從性欠佳?？紤]到用藥安全及遵從患者的意愿，故睪酮、17α-OHP未能抑制到參考范圍上限。但本研究已動態(tài)觀察右側腎上腺占位9年，激素減量后雖有增大趨勢，但其大小與治療前相比仍縮小約30%，也未見有惡變傾向。關于性腺方面的隨訪，患者首次住院期間即建議其完善性腺相關檢查，但未得到患者同意。2012-12-26患者盆腔CT示：盆腔內(nèi)可見子宮及附件結構。2021-03-29隨訪，完善性腺超聲未探及陰囊及附睪，提示目前無性腺惡變依據(jù)。現(xiàn)患者無不適主訴，完善腎上腺MRI平掃+增強提示“瘤樣”增生可能性大，且大小較未治療前相比縮小約30%。建議患者繼續(xù)以低劑量醋酸氫化可的松10 mg/d替代治療，后續(xù)本課題組將繼續(xù)跟蹤隨訪。

綜上，在未經(jīng)診治或激素有效替代治療的CAH患者中，腎上腺常呈“瘤樣”增生，故此類患者?？砂榘l(fā)腎上腺增生或良性腎上腺腫瘤，如腺瘤或髓樣脂肪瘤。因此大部分患者經(jīng)糖皮質激素替代治療后腎上腺占位可明顯縮小或消失，少數(shù)無明顯變化的可能為無功能腺瘤。經(jīng)過多年隨訪，本研究得出CAH合并腎上腺占位即使沒有進行有效的藥物干預，占位無較大變化，對患者身體也無明顯影響。通過本病例報道及文獻復習，CAH合并腎上腺惡性腫瘤發(fā)生率極低，提示CAH合并腎上腺占位若無明顯惡性傾向常不需要手術處理，治療只需補充其缺乏的激素。

作者貢獻：饒玉鳳負責文章構思與設計，撰寫及修訂論文；饒玉鳳、蒙麗恒進行資料、文獻的收集與整理；周嘉、梁杏歡、黃振興參與論文的修訂；秦映芬負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-07-11；修回日期：2022-11-20）

（本文編輯：鄒琳）