毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征合并生長(zhǎng)激素缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【摘要】 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征（TRPS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，其臨床特征主要為毛發(fā)稀疏、梨狀鼻、部分指（趾）骨錐形骨骺及短指畸形等。本文報(bào)道了1例因矮小、特殊面容于2021-01-07在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科確診為TRPS合并生長(zhǎng)激素缺乏癥的患兒，回顧性分析了患兒的臨床資料及診斷過(guò)程，基因檢測(cè)顯示其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）雜合移碼突變?yōu)樾掳l(fā)變異，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）指南判讀為致病變異，確診為TRPS合并生長(zhǎng)激素缺乏癥，并給予重組人生長(zhǎng)激素治療，隨訪1年2個(gè)月發(fā)現(xiàn)，重組人生長(zhǎng)激素治療可以改善TRPS合并生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒的身高，且未引起患兒顱內(nèi)壓增高、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征；生長(zhǎng)激素缺乏癥；重組人生長(zhǎng)激素；身材矮??；基因檢測(cè)；病例報(bào)告

【中圖分類號(hào)】 R 681.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0414

【引用本文】 陳波，劉青. 毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征合并生長(zhǎng)激素缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（21）：2686-2689，2694. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0414. ［www.chinagp.net］

CHEN B，LIU Q. Tricho-rhino-phalangeal syndrome with growth hormone deficiency：a case report and literature review［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2686-2689，2694.

Tricho-rhino-phalangeal Syndrome with Growth Hormone Deficiency：a Case Report and Literature Review CHEN Bo LIU Qing

1.Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University，Shihezi 832000，China

2.Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832000，China

Corresponding author：CHEN Bo，Associate chief physician；E-mail：58432141@qq.com

【Abstract】 Tricho-rhino-phalangeal syndrome（TRPS）is a rare autosomal dominant genetic disease，which is characterized by sparse hair，pear-shaped nose，partial cone-shaped epiphyses of the phalanges of the hand（foot） and brachydactyly. We reported a patient with short stature and special facial features who was admitted to Department of Pediatrics，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University on January 7，2021，and diagnosed with TRPS and growth hormone deficiency finally，and performed a literature review. The clinical data，genetic test results and diagnostic process of the pediatric case were analyzed. The gene detection showed that the heterozygous frameshift mutation of TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）was a new mutation，and defined as a pathogenic variant according to the American College of Medical Genetics and Genomics. The patient was treated with recombinant human growth hormone after the diagnosis，and was found with increased height without treatment-related side effects such as increased intracranial pressure and hypothyroidism during a 14-month follow-up.

【Key words】 Tricho-rhino-phalangeal syndrome；Growth hormone deficiency；Recombinant human growth hormone；Short stature；Genetic testing；Case report

毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，1966年由瑞士?jī)嚎品派淇漆t(yī)師GIEDION［1］首次描述，其主要特征為頭發(fā)稀疏、生長(zhǎng)緩慢（額顳葉區(qū)域明顯），側(cè)面眉毛稀疏，梨狀鼻，人中長(zhǎng)而平，上唇薄且邊緣呈朱紅色，耳朵突出及部分中節(jié)指（趾）關(guān)節(jié)彎曲、粗大等［2-3］；最典型的放射學(xué)表現(xiàn)為錐形骨骺（CSE）［2］，主要位于中指骨（通常情況下在2歲之前是檢測(cè)不到的，但在某些情況下，在生命的第一年可以檢測(cè)到輕度干骺端凸起），骨齡總是落后于實(shí)際年齡，直到青春期加速。TRPS合并生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）使用重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療在國(guó)外罕見(jiàn)報(bào)道［4-5］，療效評(píng)價(jià)不一。本文回顧性分析1例確診為TRPS 合并GHD患兒的臨床資料及診斷過(guò)程，并觀察rhGH治療TRPS合并GHD患兒的療效及安全性，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)TRPS的認(rèn)識(shí)。本研究已通過(guò)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（KJ2021-134-01）。

1 病例資料

患兒，女，3歲9個(gè)月，因發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩2年于2021-01-07就診于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科?；純合档诙ァ⒌诙a(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生時(shí)無(wú)窒息史。出生體質(zhì)量3.2 kg，身長(zhǎng)50 cm，新生兒期健康狀況可，出生后母乳喂養(yǎng)，無(wú)體弱多病，2個(gè)月抬頭，4個(gè)月翻身，6個(gè)月獨(dú)坐，10個(gè)月會(huì)說(shuō)話，13個(gè)月會(huì)走，智能發(fā)育無(wú)落后。母親身高170 cm，父親身高185 cm。父母、祖父母及外祖父母外貌、智力均正常。父母非近親婚配，無(wú)家族遺傳病史，患兒有一姐姐，目前10歲，身高145 cm，青春期女孩，發(fā)育及智力正常。

體格檢查：身高95 cm（P₃），體質(zhì)量16.0 kg（P50），頭圍49.5 cm，指尖距94.1 cm，上部量51.8 cm，下部量45.2 cm，BMI 17.73 kg/m²；意識(shí)清晰，精神反應(yīng)可，能正確對(duì)答；背部可見(jiàn)一牛奶咖啡斑，其余部位未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，頭發(fā)顏色偏黃、稀疏分布，前額飽滿，眉毛色淡，睫毛細(xì)短，梨狀鼻，無(wú)頸蹼，咽無(wú)充血，胸廓呈雞胸，雙側(cè)肋外翻；心率約105次/min，律齊，心音有力，未聞及病理性雜音，呼吸規(guī)律，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹軟，肝脾未觸及腫大，無(wú)壓痛及反跳痛，腸鳴音可。四肢脊柱無(wú)畸形，雙側(cè)手指短粗，雙側(cè)4、5中節(jié)指間關(guān)節(jié)略彎曲，不伴疼痛，無(wú)關(guān)節(jié)過(guò)伸；雙乳B1期，外陰呈幼女型，未見(jiàn)陰毛及腋毛生長(zhǎng)。

實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂、血糖未見(jiàn)異常；甲狀腺功能3項(xiàng)〔促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）〕未見(jiàn)異常；促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、17羥孕酮未見(jiàn)異常；染色體核型分析：46XX；微量元素6項(xiàng)（鋅、鐵、鈣、鎂、銅、鉛）未見(jiàn)異常；25-羥基維生素D 89.63 μg/L。精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素（GH）峰值3.87 μg/L（gt;10 μg/L為正常），胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）104 mg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）3.62 mg/L。心臟彩超提示：房間隔卵圓孔未閉0.34 cm。肝膽胰脾雙腎未見(jiàn)異常，腎上腺B超未見(jiàn)異常。左手腕骨X線片示：骨齡2歲，CSE伴指骨彌漫性縮短（圖1）。脊柱正側(cè)位片示：脊柱生理曲度可，無(wú)明顯側(cè)彎。顱腦+垂體磁共振成像（MRI）無(wú)異常。

基因檢測(cè)：根據(jù)患兒身材矮小、特殊面容，除GHD外，需考慮遺傳代謝疾病的可能，取得患兒父母的知情同意后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，送杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行全外顯子測(cè)序及Sanger測(cè)序驗(yàn)證。結(jié)合患兒臨床資料，對(duì)患兒的AARS，ANO5，CAPN3等共20 000個(gè)遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10 bp內(nèi)含子進(jìn)行了高通量檢測(cè)和分析，并著重關(guān)注和分析了遺傳代謝疾病、矮小癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)相關(guān)的基因。結(jié)果顯示，本次檢測(cè)檢出1個(gè)致病變異，TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42），雜合移碼突變；該移碼突變會(huì)導(dǎo)致第909位氨基酸由半胱氨酸替換為亮氨酸并改變閱讀框，在下游第41位密碼子處產(chǎn)生終止密碼子，使編碼蛋白序列提前終止，產(chǎn)生截短蛋白或被降解，可能會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生較大影響；ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄該變異位點(diǎn)為致病變異［6］；該位點(diǎn)在正常東亞人群中的頻率未見(jiàn)報(bào)道；經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，患兒父母均未檢出該變異，即患兒的該變異為新發(fā)變異；根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）指南［7］判讀為致病性變異，確診為TRPS?；純篢RPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）發(fā)生雜合移碼突變；其父母該位點(diǎn)均為正常基因?；純杭案改窽RPS1基因突變序列見(jiàn)圖2。

診斷及治療：結(jié)合患兒身高處于同年齡、同性別P3百分位，生長(zhǎng)速率lt;5 cm/年，骨齡落后實(shí)際年齡1.5歲，精氨酸聯(lián)合左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)GH峰值3.87 μg/Llt;5 μg/L，根據(jù)2008年矮身材兒童診治指南［8］，此患兒確診為GHD。經(jīng)家長(zhǎng)同意給予患兒rhGH 0.100 U·kg^-1·d^-1皮下注射治療，開(kāi)始治療時(shí)年齡為3歲9個(gè)月，身高95 cm，身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDS）為-2 SD；治療同時(shí)配合飲食、運(yùn)動(dòng)、睡眠指導(dǎo)及干預(yù)，每3個(gè)月定期復(fù)診一次，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、胰島素、C肽、甲狀腺功能3項(xiàng)、IGF-1、IGFBP-3，監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率及有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果顯示，rhGH治療1年2個(gè)月后，身高為107 cm，HtSDS為-1 SD，身高增長(zhǎng)12 cm，年身高增長(zhǎng)10.3 cm；隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，IGF-1、IGFBP-3水平也逐漸升高；治療過(guò)程中未出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、糖代謝異常、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，見(jiàn)表1、圖3。

2 討論

2.1 TRPS發(fā)病機(jī)制 TRPS1是一種體內(nèi)外序列特異性轉(zhuǎn)錄抑制因子，介導(dǎo)多種組織的細(xì)胞分化，TRPS1基因定位于染色體8q23.3，全長(zhǎng)260 505 bp，包含7個(gè)外顯子，編碼1個(gè)由9個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域組成的轉(zhuǎn)錄因子［9］。其中唯一1個(gè)GATA鋅指結(jié)構(gòu)和2個(gè)C末端鋅指紋蛋白樣鋅指結(jié)構(gòu)，是TRPS1行使轉(zhuǎn)錄功能的關(guān)鍵，對(duì)TRPS1蛋白功能有重要作用。鋅指結(jié)構(gòu)中包含的核定位序列的丟失，使TRPS1蛋白無(wú)法發(fā)揮其作為轉(zhuǎn)錄因子的功能，從而導(dǎo)致了TRPS的發(fā)生［10］。在患者的受累器官中發(fā)現(xiàn)TRPS1基因高度表達(dá)，包括軟骨、發(fā)育中的關(guān)節(jié)、毛囊和鼻腔區(qū)域［11］，有學(xué)者研究認(rèn)為這可能與TRPS1在胚胎發(fā)育時(shí)期的高度表達(dá)及調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育進(jìn)程和組織細(xì)胞分化有關(guān)［12］。

2.2 TRPS基因分型 根據(jù)患兒病情嚴(yán)重程度及檢測(cè)的基因型，TRPS共分為三種類型：TRPSⅠ型、TRPSⅡ型和TRPSⅢ型。TRPSⅠ型（MIM 190350）以顱面和骨骼異常為特征，可伴有身材矮小，通常因TRPS1基因無(wú)義突變導(dǎo)致，MOMENI等［13］研究表明由特定鋅指蛋白（TRPS1）的單倍不足引起此病發(fā)生。TRPSⅡ型（MIM 150230）又稱Langer-Giedon綜合征，由8q24處包含EXT1（外生性骨軟骨瘤基因）和TRPS1基因的微缺失引起，該綜合征結(jié)合了兩種常染色體顯性遺傳疾病的臨床特征，即TRPSⅠ型和Ⅰ型遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤（MIM 133700）［14］，TRPSⅡ型的特征是除顱面和骨骼的異常外還常伴多發(fā)性、外生性骨軟骨瘤及智力發(fā)育遲緩。TRPSⅢ型（MIM 190351）被認(rèn)為是Ⅰ型病情更重中的亞型，是由于TRPS1基因無(wú)義突變可以減少功能性TRPS1基因拷貝的數(shù)量（即單倍體不足），從而導(dǎo)致TRPSⅠ表型。相比之下，GATA型基因序列中的錯(cuò)義突變對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的TRPSⅢ型，通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常，以顯著的身材矮小和短指（趾）為特點(diǎn)［15］。

2.3 TRPS診斷 本例患兒根據(jù)ACMG指南［7］確診為TRPS，因其沒(méi)有智力遲鈍、外生骨疣，二代測(cè)序未發(fā)現(xiàn)EXT1基因，不考慮TRPSⅡ型，考慮Ⅰ型和Ⅲ型。查閱文獻(xiàn)，Ⅰ型和Ⅲ型表現(xiàn)相似，主要以臨床癥狀區(qū)分，Ⅲ型臨床表現(xiàn)更重，通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常及明顯的手足短縮畸形［15］。本例患兒就診時(shí)身高95 cm，位于P₃百分位，無(wú)顯著性矮小及骨骼畸形，未見(jiàn)明顯的手足短縮，考慮TRPSⅠ型可能性大。此外，當(dāng)TRPS患者臨床特征不典型時(shí)，還可以借助分子基因檢測(cè)協(xié)助診斷。

本例患兒因生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、特殊面容就診，經(jīng)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）發(fā)生雜合移碼突變，導(dǎo)致第909位氨基酸由半胱氨酸替換為亮氨酸并改變閱讀框，在下游第41位密碼子處產(chǎn)生終止密碼子，導(dǎo)致翻譯提前終止。迄今為止，TRPS1基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多個(gè)突變，包括缺失、無(wú)義和錯(cuò)義突變等。檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，未發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)突變的報(bào)道，該位點(diǎn)突變?yōu)樾掳l(fā)變異。本例患兒父母也進(jìn)行了基因檢測(cè)，TRPS1基因位點(diǎn)無(wú)此變異，該患兒為雜合變異，建議對(duì)此類患兒家庭成員的基因進(jìn)行遺傳診斷檢測(cè)，并提供計(jì)劃生育咨詢有助于進(jìn)一步分析復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［16］。

2.4 TRPS治療 生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（GH-IGF-1）軸在兒童生長(zhǎng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用［17］，IGF-1主要受GH調(diào)節(jié)，隨GH分泌狀態(tài)發(fā)生變化，GHD患兒常表現(xiàn)為GH-IGF-1軸功能紊亂［18］。國(guó)外學(xué)者M(jìn)ERJANEH等［19］在一項(xiàng)GH-IGF-1軸正常的TRPSⅠ型患兒的研究中使用rhGH治療，身高在2年內(nèi)增加了1 SD，與同一時(shí)期未經(jīng)治療的兄弟姐妹相比，加快了生長(zhǎng)速度。提示盡管GH-IGF-1軸正常，GH仍可以治療TRPSⅠ型患兒，改善其身高。2020年李利等［20］報(bào)道了1例GH-IGF-1軸正常的TRPSⅠ型患兒，但是未使用rhGH治療。rhGH治療可能改善TRPS兒童生長(zhǎng)速度的機(jī)制尚未闡明。在模擬TRPS1突變的細(xì)胞培養(yǎng)模型中，通過(guò)用microRNA阻斷正常的TRPS1表達(dá)降低了源自鼠畸胎瘤（ATDC5）的軟骨形成細(xì)胞系的IGF-1表達(dá)［21］。因此，在rhGH治療中產(chǎn)生的全身高濃度IGF-1，可能補(bǔ)償具有TRPS1突變的個(gè)體的生長(zhǎng)板中的局部低濃度IGF-1。本報(bào)告中，該患兒起始治療前低水平的IGF-1濃度在rhGH治療期間也明顯升高。

本例患兒根據(jù)2008年矮身材兒童診治指南［8］確診為GHD，因此本患兒明確診斷為TRPSⅠ型合并GHD。盡管身材矮小是TRPS患者的常見(jiàn)特征，但關(guān)于rhGH治療TRPS合并GHD患者的報(bào)告卻很少，截至2022年4月，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本例患兒rhGH治療劑量為0.100 U·kg^-1·d^-1皮下注射治療，治療14個(gè)月，身高增長(zhǎng)12 cm，年身高增長(zhǎng)10.3 cm，與2020年以色列報(bào)道［4］的1例TRPSⅠ型合并嚴(yán)重GHD患兒，使用rhGH治療后第一年身高增長(zhǎng)9 cm治療效果相仿。而2012年韓國(guó)報(bào)道［5］的2例TRPSⅠ型合并GHD患兒使用rhGH治療結(jié)果顯示，1例女性患兒身高增長(zhǎng)不明顯，另1例男性患兒身高無(wú)增長(zhǎng)，分析該女性患兒療效不佳的原因可能跟低GH劑量（每周0.2 mg/kg）、遺傳身高偏矮（157±5）cm以及患兒依從性較差有關(guān)；而男童治療欠佳可能跟起始治療年齡較大（14歲），骨骺接近閉合有關(guān)。因此，在TRPSⅠ型合并GHD患兒的治療中，建議使用足量rhGH，并在青春期之前開(kāi)始治療，同時(shí)加強(qiáng)治療的依從性，以獲得良好的治療效果。本報(bào)道中患兒身高增長(zhǎng)明顯，治療效果良好可能與以下因素有關(guān)：患兒確診年齡為3歲9個(gè)月，遺傳身高為（171±5）cm，確診后即開(kāi)始使用rhGH治療，治療過(guò)程中依從性好，基本無(wú)漏針現(xiàn)象，能配合飲食、睡眠，進(jìn)行足量的縱向運(yùn)動(dòng)等。

綜上所述，本文報(bào)道1例確診為TRPS合并GHD的患兒，經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)顯示其TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）雜合移碼突變?yōu)樾掳l(fā)變異，給予rhGH治療1年2個(gè)月后，身高為107 cm，HtSDS為-1 SD，身高增長(zhǎng)12 cm，年身高增長(zhǎng)10.3 cm。觀察結(jié)果支持評(píng)估TRPS和身材矮小患兒的GH-IGF-1軸，并證明rhGH在短時(shí)間內(nèi)可改善TRPSⅠ型合并GHD患兒的身高，且未引起患兒顱內(nèi)壓增高、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，但對(duì)最終成年身高的影響，仍然需要對(duì)該患兒進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，直至成年。

本文診療提示：本例患兒心臟彩超提示房間隔卵圓孔未閉，寬約0.34 cm，TRPS通常會(huì)合并其他系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，如內(nèi)分泌紊亂、腎臟改變、膀胱輸尿管反流和心臟發(fā)育異常等，國(guó)內(nèi)也有報(bào)道1例房間隔缺損的TRPS男嬰［22］，并且伴隨多系統(tǒng)疾病。因此，需加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，密切隨訪，以免臨床誤診和漏診。目前TRPS尚無(wú)有效治療方法，臨床多以對(duì)癥處理為主，當(dāng)身材矮小且生長(zhǎng)速度低下，可考慮使用rhGH治療；當(dāng)幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形需骨科隨訪，必要時(shí)手術(shù)治療；當(dāng)發(fā)現(xiàn)多發(fā)性、外生性骨軟骨瘤時(shí)，可行手術(shù)切除等。

作者貢獻(xiàn)：陳波負(fù)責(zé)提出研究思路、設(shè)計(jì)研究方案、寫(xiě)作指導(dǎo)、論文審校、負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；劉青負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫(xiě)、論文修改。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]GIEDION A. Tricho-rhino-phalangeal syndrome［J］. Helv Paediatr Acta，1966，21（5）：475-485.

[2]FUJISAWA T，F(xiàn)UKAO T，SHIMOMURA Y，et al. A novel TRPS1 mutation in a family with tricho-rhino-phalangeal syndrome type 1［J］. J Dermatol，2014，41（6）：514-517. DOI：10.1111/1346-8138.12511.

[3]WORRET W I. Tricho-rhino-phalangeales syndrom［J］. Akt Dermatol，2010，36（3）：91-93. DOI：10.1055/s-0029-1215005.

[4]LEVY-SHRAGA Y，MODAN-MOSES D，WIENTROUB S，et al. The effect of growth hormone treatment in a child with tricho-rhino-phalangeal syndrome：a case report and review of the literature［J］. Eur J Med Genet，2020，63（4）：103830. DOI：10.1016/j.ejmg.2019.103830.

[5]SOHN Y B，KI C S，PARK S W，et al. Clinical，biochemical，and genetic analysis of two Korean patients with trichorhinophalangeal syndrome type I and growth hormone deficiency［J］. Ann Clin Lab Sci，2012，42（3）：307-312.

[6]ClinVar. TRPS1_ex6 c.2725dupT（p.Cys909Leufs*42）［EB/OL］. （2021-02-02）［2022-04-24］. https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/419064.

[7]RICHARDS S，AZIZ N，BALE S，et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants：a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology［J］. Genet Med，2015，17（5）：405-424. DOI：10.1038/gim.2015.30.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 矮身材兒童診治指南［J］. 中華兒科雜志，2008，46（6）：428-430. DOI：10.3321/j.issn：0578-1310.2008.06.007.

[9]黃姍，吳薇，張文迪，等. 伴染色體核型異常的毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 中國(guó)循證兒科雜志，2012，7（3）：221-225. DOI：10.3969/j.issn.1673-5501.2012.03.013.

[10]戴珊，李春婷，陳學(xué)榮，等. Ⅰ型毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征：骨骼測(cè)量、毛發(fā)超微結(jié)構(gòu)及基因突變研究［J］. 臨床皮膚科雜志，2014，43（9）：527-530. DOI：10.16761/j.cnki.1000-4963.2014.09.006.

[11]CHEN L H，NING C C，CHAO S C. Mutations in TRPS1 gene in trichorhinophalangeal syndrome type Ⅰ in Asian patients［J］. Br J Dermatol，2010，163（2）：416-419. DOI：10.1111/j.1365-2133.2010.09802.x.

[12]劉玥. 毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征蛋白-1在小鼠植入前胚的表達(dá)和作用［D］. 福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2017.

[13]MOMENI P，GL?CKNER G，SCHMIDT O，et al. Mutations in a new gene，encoding a zinc-finger protein，cause tricho-rhino-phalangeal syndrome type Ⅰ［J］. Nat Genet，2000，24（1）：71-74. DOI：10.1038/71717.

[14]HAZAN F，KORKMAZ H A，YARARBAS K，et al. Trichorhinophalangeal syndrome typeⅡ presenting with short stature in a child［J］. Arch Argent Pediatr，2016，114（6）：e403-407. DOI：10.5546/aap.2016.eng.e403.

[15]ITOH M，KITTAKA Y，NIIDA Y，et al. A novel frameshift mutation in the TRPS1 gene caused tricho-rhino-phalangeal syndrome type I and III in a Japanese family［J］. Clin Pediatr Endocrinol，2016，25（3）：115-118. DOI：10.1297/cpe.25.115.

[16]王莉莉，崔雅瓊，汝曉睿，等. 毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征病例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志，2021，19（2）：168-171. DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2021.02.019.

[17]王喜平，劉珍珍，陸揚(yáng)，等. 生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸與兒童矮小癥關(guān)系研究［J］. 臨床軍醫(yī)雜志，2019，47（8）：859-860，862. DOI：10.16680/j.1671-3826.2019.08.36.

[18]陳衛(wèi)富，周愛(ài)萍，顧紅丹，等. 血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3及骨齡在矮小癥兒童診斷中的價(jià)值［J］. 中國(guó)婦幼保健，2018，33（9）：2047-2050. DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2018.09.42.

[19]MERJANEH L，PARKS J S，MUIR A B，et al. A novel TRPS1 gene mutation causing trichorhinophalangeal syndrome with growth hormone responsive short stature：a case report and review of the literature［J］. Int J Pediatr Endocrinol，2014，2014（1）：16. DOI：10.1186/1687-9856-2014-16.

[20]李利，毛國(guó)順，趙曉峰，等. 新無(wú)義突變的毛發(fā)鼻指（趾）骨綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 臨床兒科雜志，2020，38（4）：306-309. DOI：10.3969/j.issn.1000-3606.2020.04.015.

[21]ZHANG Y，XIE R L，GORDON J，et al. Control of mesenchymal lineage progression by microRNAs targeting skeletal gene regulators Trps1 and Runx2［J］. J Biol Chem，2012，287（26）：21926-21935. DOI：10.1074/jbc.M112.340398.

[22]郭媛媛，王連，王興，等. 染色體微缺失微重復(fù)的CNV-seq分析技術(shù)對(duì)2例毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征檢測(cè)的臨床意義［J］. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2021，29（2）：179-181. DOI：10.13404/j.cnki.cjbhh.20210625.024.

（收稿日期：2022-05-03；修回日期：2022-06-27）

（本文編輯：康艷輝）