ACAT-1 rs1044925 單核苷酸多態(tài)性與急性冠脈綜合征及阿托伐他汀治療后血脂反應的關系研究

【摘要】 背景 既往研究顯示ACAT-1 rs1044925單核苷酸多態(tài)性（SNP）與冠心病及缺血性腦卒中的發(fā)病風險相關，并且與血脂水平有關。目的 本研究旨在探討ACAT-1 rs1044925 SNP與急性冠脈綜合征（ACS）的關系，以及rs1044925 SNP與ACS患者阿托伐他汀治療后調脂效果的關系。方法 選擇2016年1月—2018年1月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院老年心血管內科確診為ACS并接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者111例作為ACS組（男67例，女44例）；患者均接受阿托伐他汀治療，20 mg/晚；同時服用氯吡格雷75 mg，1次/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d），阿司匹林100 mg，1次/d；并在經PCI后常規(guī)使用阿托伐他汀，20 mg/晚。對照組為同期體檢健康人群，共338例（男170例，女168例）。通過聚合酶鏈反應和限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）對ACAT-1 rs1044925 SNP進行基因分型，檢測ACS組和對照組的基線血脂水平，隨訪檢測ACS組患者阿托伐他汀治療1年后血脂參數。結果 ACS組和對照組受檢者的血清總膽固醇（TC）間差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），而三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白AI（ApoAI）、載脂蛋白B（ApoB）水平間差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。ACS組和對照組的ACAT-1 rs1044925 SNP基因型及等位基因頻率的分布間差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。對照組ACAT-1 rs1044925 SNP的各基因型間TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoAI及ApoB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。阿托伐他汀治療后，ACS患者血清 TC、LDL-C、ApoAI、ApoB及脂蛋白α〔Lp（α）〕水平與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義 （Plt;0.05）。ACS組各基因型患者間的基線及1年后的TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoAI、ApoB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；ACS組不同基因型患者間的基線Lp（α）水平差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），而治療1年后，各基因型患者間的Lp（α）水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。AA基因型患者治療后的TC、LDL-C、ApoAI、ApoB、Lp（α）水平與基線水平比較，以及AC/CC基因型患者治療后的TC、LDL-C、ApoB水平與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），不同基因型患者間阿托伐他汀治療后TC、LDL-C、ApoB水平降低程度和ApoAI升高程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），不同基因型患者間阿托伐他汀治療后Lp（α）水平降低程度比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結論 ACAT-1 rs1044925 SNP與ACS沒有明顯關聯(lián)，ACS患者接受阿托伐他汀治療后，rs1044925 SNP AA基因型患者較AC/CC基因型患者Lp（α）降低更明顯。

【關鍵詞】 急性冠狀動脈綜合征；膽固醇?；D移酶1；ACAT-1 rs1044925；單核苷酸多態(tài)性；阿托伐他汀；血脂

【中圖分類號】 R 542.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0069

【引用本文】 王舟，鄧金龍，吳東峰. ACAT-1 rs1044925 單核苷酸多態(tài)性與急性冠脈綜合征及阿托伐他汀治療后血脂反應的關系研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（21）：2620-2625. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0069.［www.chinagp.net］

WANG Z，DENG J L，WU D F. Association between ACAT-1 rs1044925 SNP and acute coronary syndrome and change of serum lipid level in response to atorvastatin treatment［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2620-2625.

Association between ACAT-1 rs1044925 SNP and Acute Coronary Syndrome and Change of Serum Lipid Level in Response to Atorvastatin Treatment WANG Zhou，DENG Jinlong，WU Dongfeng

Department of Geriatric Cardiovascular Medicine，Geriatric Diagnosis and Treatment Center，People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530021，China

Corresponding author：WU Dongfeng，Associate chief physician；E-mail：wulove26@sina.com

【Abstract】 Background Previous studies have shown that the rs1044925 single nucleotide polymorphism（SNP） of ACAT-1 gene is associated with the risk of coronary heart disease and ischemic stroke，and both are correlated to the level of blood lipid. Objective To observe the relationship between rs1044925 SNP of ACAT-1 gene and acute coronary syndrome（ACS），and the relationship between rs1044925 SNP and the change of serum lipids level in response to atorvastatin treatment in patients with ACS. Methods 111 patients diagnosed with ACS and treated with percutaneous coronary intervention（PCI） in the Department of Geriatric Cardiovascular，People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous from January 2016 to January 2018 were selected in ACS group（67 males and 44 females）. All patients were treated with atorvastatin 20 mg per night，Clopidogrel 75 mg，once a day（or tegranolol 90 mg，twice a day），and Aspirin 100 mg，once a day. Atorvastatin 20 mg/night was routinely used after PCI. The control group consisted of 338 healthy people in the same time period（170 males and 168 females）. ACAT-1 rs1044925 SNP was genotyped by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism"（PCR-RFLP）. The baseline blood lipid levels of ACS group and control group were detected. The blood lipid parameters of the ACS group were measured after treatment of atorvastatin for one year averagely. Results There was no statistical difference in serum TC between the ACS group and the control group（Pgt;0.05），but there were statistical differences in the levels of TG，HDL-C，LDL-C，ApoAI，and ApoB（Plt;0.05） between the two gruops. There was no statistical difference in the distribution of ACAT-1 rs1044925 SNP genotype and allele frequency between the ACS group and the control group（Pgt;0.05）. There was no statistical difference in the levels of TC，TG，HDL-C，LDL-C，ApoAI and ApoB among each genotype group of ACAT-1 rs1044925 SNP in the control group（Pgt;0.05）. After atorstatin treatment，the serum TC，LDL-C，ApoAI，ApoB and lipoprotein（Lp）（α） levels in ACS patients were statistically different from baseline levels（Plt;0.05）. There was no statistical difference in the levels of TC，TG，HDL-C，LDL-C，ApoAI，and ApoB at baseline among the genotypes from starting point and one year later in the ACS group（Pgt;0.05）. There was no statistical difference in the baseline of Lp（α） level among genotypes（Pgt;0.05） in ACS patients，but after 1 year of treatment，the Lp（α） level of each genotype was statistically different（Plt;0.05）. Comparing baseline levels with the levels of TC，LDL-C，ApoAI，ApoB，Lp（α） after treatment in patients with AA genotype and comparing baseline levels with the levels of TC，LDL-C，ApoB levels in patients with AC/CC genotype after treatment，the differences were statistically significant（Plt;0.05）. Comparing the decrease in the levels of TC，LDL-C，ApoB with the increase of level in ApoAI after atorvastatin treatment between different genotypes，there was no statistical difference（Pgt;0.05）. There was statistical difference among the decrease in the levels of Lp（α） after atorvastatin treatment among different genotypes（Plt;0.05）. Conclusion This study demonstrates that the ACAT-1 rs1044925 SNP is not significantly associated with ACS. However，ACS patients with rs1044925 SNP AA genotype have better decreasing effect in Lp（α） level than patients with"AC/CC genotype after atorvastatin treatment.

【Key words】 Acute coronary syndrome；Cholesterol acyltransferase 1；ACAT-1 rs1044925；Single nucleotide polymorphism；Atorvastatin；Blood lipid

急性冠脈綜合征（ACS）是指冠狀動脈內不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)新鮮血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征，涵蓋了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（UA），ACS的發(fā)病率在我國依然呈逐年增加的態(tài)勢［1］。而體內血清膽固醇水平為ACS的主要可控危險因素之一［2］。體內膽固醇以游離膽固醇或膽固醇酯的形式存在于組織和血漿脂蛋白中。卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）對血漿中膽固醇的酯化作用在脂蛋白〔尤其是高密度脂蛋白（HDL）〕的血管內成熟中起著重要作用。而膽固醇?；D移酶（ACAT）可將細胞內的膽固醇酯化，并參與含載脂蛋白B（ApoB）脂蛋白的肝分泌［3-4］。已發(fā)現(xiàn)ACAT存在兩種異構體，即ACAT-1和ACAT-2，這兩種異構體具有不同的細胞內定位、哺乳動物物種的膜拓撲結構及代謝功能［5-7］。

ACAT-1在各種組織和細胞中廣泛表達，包括腎上腺、腎臟［8］和巨噬細胞［9］，并負責巨噬細胞中泡沫細胞的形成，而ACAT-2僅在腸和肝臟中表達，并負責腸黏膜細胞中膽固醇的吸收過程［5］。ACAT已知在細胞生物學和重要脂質相關疾病如動脈粥樣硬化［10］的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在之前的幾項研究中，ACAT-1 rs1044925單核苷酸多態(tài)性（SNP）與血脂水平及冠心病、缺血性腦卒中的發(fā)病風險有關［11］。本課題組先前的研究顯示血脂代謝相關通路上的基因多態(tài)性與他汀治療效果相關［12］，因此本研究旨在探討ACAT-1 rs1044925 SNP與ACS發(fā)病風險的關系，以及與ACS阿托伐他汀治療后血脂反應的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月—2018年1月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院老年心血管內科確診為ACS并接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者111例作為ACS組［12］，其中男67例，女44例；其中STEMI患者 33例（29.7%），NSTEMI患者 32例（28.8%），UA患者46例（41.5%）。病例納入標準：（1）符合ACS的診斷標準；（2）冠狀動脈造影三支主要的冠狀動脈，以及gt;2 mm的主要分支血管狹窄程度大于50%；（3）接受PCI的患者。病例排除標準：患有先天性心臟病、心肌病、瓣膜病、自身免疫性疾病和1型糖尿病者及未完成1年隨訪的患者被排除研究之外。選取同時段在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院體檢的無心臟疾病的志愿者338例作為對照組，其中男170例，女168例。該研究獲得廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組受試者的病史資料，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病的患病情況，同時收集兩組受試者的體檢資料，包括性別、年齡、血壓、BMI。

1.2.2 治療方法 ACS組患者入院后均服用阿托伐他汀片（立普妥，輝瑞制藥廠）20 mg，1次/晚；氯吡格雷75 mg，1次/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d）；阿司匹林100 mg，1次/d；急診PCI患者負荷劑量阿司匹林（300 mg）及氯吡格雷（300～600 mg）或替格瑞洛（180 mg）；并在PCI后常規(guī)使用阿托伐他汀，20 mg/晚［12］，以及繼續(xù)行兩種抗血小板藥物治療。

1.2.3 血脂檢測 兩組受試者均抽取空腹靜脈血，送往廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床檢驗中心測定血脂。采用 Beckman公司的全自動生化分析儀檢測血脂各指標?？偰懝檀迹═C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用酶終點測定法，載脂蛋白AI（ApoAI）、ApoB采用免疫透射比濁法測定［12-13］。ACS組患者的基線和阿托伐他汀治療后的脂蛋白α〔Lp（α）〕水平采用免疫透射比濁法測定。

1.2.4 基因分型分析 采用苯酚-氯仿法從外周血白細胞中提取基因組脫氧核糖核酸（DNA）。按照之前研究的方法［11］，通過聚合酶鏈反應和限制性片段長度多態(tài)性 （PCR-RFLP）對ACAT-1 rs 1044925 SNP進行基因分型。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。標準擬合優(yōu)度檢驗用于檢驗Hardy-Weinberg平衡。χ2檢驗用于評估兩組間基因型分布和率的差異。t檢驗用于兩組計量資料差異的比較。ACS組治療前后血脂的變化采用配對t檢驗。通過協(xié)方差分析檢驗不同基因型之間阿托伐他汀治療后血脂間的差異。Lp（α）不服從正態(tài)分布，統(tǒng)計分析時進行對數轉換再進行統(tǒng)計分析。比較不同基因型患者治療前后Lp（α）變化的差異時，先將Lp（α）對數轉換后再采用方差分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ACS組和對照組一般資料比較 兩組受試者的性別構成、年齡、BMI、糖尿病、高血壓的患病率間差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 ACS組和對照組血脂水平比較 兩組患者的血清TC水平間差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），而TG、HDL-C、LDL-C、ApoAI、ApoB水平間差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 ACS組和對照組基因型和等位基因頻率分布比較 ACS組和對照組的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡檢驗（ACS組PHWE=0.814，對照組PHWE=0.105）。ACS組和對照組的ACAT-1 rs1044925 SNP基因型及等位基因頻率的分布間差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4 對照組受試者ACAT-1 rs1044925 SNP基因型與血脂水平的關系 對照組ACAT-1 rs1044925 SNP的各基因型間TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoAI及ApoB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 ACS組阿托伐他汀治療后血脂反應 阿托他汀治療后，患者血清 TC、LDL-C、ApoAI、ApoB及l(fā)nLp（α） 水平與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義 （Plt;0.05），而TG、HDL-C與基線水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表5。

2.6 ACAT-1 rs1044925 SNP與阿托伐他汀治療后血脂的關系 ACS組各基因型患者間的基線及治療1年后的TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoAI、ApoB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；ACS不同基因型患者間的基線Lp（α）水平差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），而治療1年后，各基因型間的Lp（α）水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。AA基因型和AC/CC基因型患者治療后的TC、LDL-C、ApoB水平與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），不同基因型間阿托伐他汀治療后TC、LDL-C、ApoB水平減低程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表6。

AA基因型患者治療1年后ApoAI水平與基線水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），而AC/CC基因型患者治療前后ApoAI水平間差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），不同基因型患者阿托伐他汀治療后ApoAI水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05，表6）。

AA基因型患者治療1年后Lp（α）水平與基線水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），而AC/CC基因型患者治療前后Lp（α）水平間差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），不同基因型間阿托伐他汀治療后Lp（α）水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表6。

3 討論

ACS是一種嚴重危害人類健康的疾病，血脂異常是一個重要的可控的危險因素，血漿脂質水平升高促使大量脂質尤其是LDL-C進入動脈壁，并在局部沉積，引起局部巨噬細胞和平滑肌細胞聚集，吞噬脂質后形成泡沫化細胞，同時，細胞間質合成增多，血管內膜增厚，動脈粥樣硬化病變發(fā)生，動脈粥樣硬化斑塊破裂導致ACS發(fā)生［14］。而升高的TC、TG、LDL-C和ApoB，降低的HDL-C和ApoAI水平被認為是動脈粥樣硬化重要的可調控的危險因素［11-12］，在本研究中，ACS組和對照組在年齡、性別構成、BMI及糖尿病、高血壓的患病率方面無顯著差異。而ACS組的TG、LDL-C、ApoB水平均顯著高于對照組，HDL-C和ApoAI水平低于對照組，充分說明了TG、LDL-C和ApoB與ACS發(fā)病風險相關，而HDL-C和ApoAI對ACS的發(fā)病起保護作用。

ACAT能將細胞內的游離膽固醇催化合成為膽固醇酯而儲存在細胞中，在維持細胞內膽固醇代謝平衡中起非常重要的作用［3-4］。作為ACAT兩種異構體中的一種，ACAT-1在各種組織和細胞中廣泛表達，并負責巨噬細胞中泡沫細胞的形成而參與動脈粥樣硬化形成過程。在既往的幾項基因多態(tài)性研究中，WANG等［15］發(fā)現(xiàn)ACAT-1 rs11545566和rs10913733與冠心病的發(fā)病風險相關，rs11545566和冠心病的嚴重性相關，但是，他們沒有發(fā)現(xiàn)rs1044925與冠心病及其嚴重程度相關。而WU等［11］發(fā)現(xiàn)ACAT-1 rs1044925 SNP AC/CC基因型與升高的HDL-C水平有關，提示rs1044925 SNP與有利的血脂指標有關，并且在病例對照研究中確實發(fā)現(xiàn)其與降低的冠心病、缺血性腦卒中發(fā)病風險有關。但是目前筆者沒有檢索到rs1044925 SNP與ACS的關系研究的文獻，因此，本研究分析了rs1044925 SNP與ACS發(fā)病風險的相關性。但是rs1044925 SNP的基因型及等位基因分布頻率在ACS患者和對照組之間沒有明顯差異，未發(fā)現(xiàn)rs1044925 SNP與ACS發(fā)病風險存在顯著相關性，本研究沒有得出先前在冠心病研究中rs1044925 SNP能降低冠心病發(fā)病風險的陽性結果［11］。ACS作為冠心病的一種類型，其主要的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化易損斑塊的破裂及血栓形成等相關［1］，而ACAT-1基因主要參與動脈粥樣硬化的形成機制［14］，因此ACAT-1基因可能在慢性穩(wěn)定性冠心病的發(fā)病機制中發(fā)揮更重要作用，這可能是本研究未得出rs1044925 SNP能降低ACS發(fā)病風險陽性結果的主要原因。另外，可能由于本研究ACS患者例數相對較少，需要更大樣本量的病例對照研究更進一步探討rs1044925 SNP與ACS的關系。

關于rs1044925 SNP與血脂水平關系的研究，本研究團隊既往研究發(fā)現(xiàn)在男性高膽固醇血癥患者中ACAT-1 rs1044925 SNP C等位基因與A等位基因比較有更高的血清TC、HDL-C 和ApoAI水平［16］，在冠心病的正常對照組中ACAT-1 rs1044925 SNP C等位基因與A等位基因比較有更高的血清TC、HDL-C 和ApoAI水平［11］，在廣西白褲瑤女性人群中，rs1044925 C等位基因與非C等位基因相比有著更低的TC、LDL-C 和ApoB水平［17］，提示ACAT-1 rs1044925 SNP C等位基因可能會降低動脈粥樣硬化的發(fā)病風險。本研究未發(fā)現(xiàn)ACAT-1 rs1044925 SNP C等位基因與對照組受試者的血脂水平及ACS患者的基線和1年后的血脂水平有關，且不同基因型患者阿托伐他汀治療后TC、LDL-C和ApoB水平降低程度及ApoAI水平升高程度沒有明顯差異。但是本研究發(fā)現(xiàn)ACAT-1 rs1044925 SNP 與他汀治療后的Lp（α）水平有關，但ACAT-1 rs1044925 SNP與他汀治療前的基線Lp（α）水平沒有統(tǒng)計學差異。進一步分析發(fā)現(xiàn)不同基因型患者Lp（α）水平降低程度間存在明顯差異，AA基因型個體他汀治療后Lp（α）水平降低明顯，而AC/CC基因型個體他汀治療后Lp（α）水平降低不明顯，這提示ACAT-1 rs1044925 SNP 的基因型與阿托伐他汀降低Lp（α）的效果有關，AA基因型的個體擁有更好的降低Lp（α）水平效果。關于他汀類降脂藥物對血脂水平的影響，大量研究顯示他汀可降低血清TC、TG、LDL-C和ApoB水平，而升高血清ApoAI 和HDL-C水平［18］。本研究也發(fā)現(xiàn)他汀治療后血清TC、LDL-C、ApoB水平降低，而血清ApoAI水平上升。目前Lp（α）水平作為一個新的動脈粥樣硬化的危險因素越來越被重視，已知確切的能降低Lp（α）水平的藥物為PCSK9抑制劑［19］，而他汀類藥物對血清Lp（α）水平的影響仍然存在爭議，有臨床研究顯示，他汀類藥物治療后Lp（α）較治療前明顯升高［20］，最近的薈萃分析顯示他汀類藥物對Lp（α）水平沒有明顯作用，并且不同他汀、不同他汀劑量之間也無明顯差異［21］。而關于具體的阿托伐他汀對Lp（α）影響的研究，有薈萃分析顯示阿托伐他汀可顯著降低Lp（α）水平［22］。本研究也顯示，阿托伐他汀治療后，Lp（α）水平較治療前明顯下降，而Lp（α）水平是一個遺傳度較高的血脂指標，其水平受許多基因多態(tài)性的影響［23］，但是阿托伐他汀治療后Lp（α）水平的這種降低作用與基因多態(tài)性之間的關系尚未有相關報道。本研究探討了基因多態(tài)性與阿托伐他汀治療后Lp（α）降低的關系，分析顯示，AA基因型的患者阿托伐他汀治療后Lp（α）水平明顯減低，而AC/CC基因型的患者阿托伐他汀治療后Lp（α）水平沒有明顯的統(tǒng)計學變化，進一步的統(tǒng)計分析顯示不同基因型患者，阿托伐他汀治療后Lp（α）水平有明顯差異，說明AA基因型的患者接受阿托伐他汀治療能擁有更好的Lp（α）降低效果。目前，未見有文獻報道rs1044925 SNP與他汀降低Lp（α）水平的效果的關系，并且這種關系的具體機制尚不明確，有待進一步的基礎研究去闡述其可能的機制。

本研究表明，ACAT-1 rs1044925 SNP與ACS發(fā)病風險未有明顯關聯(lián)，ACS患者接受阿托伐他汀治療后，rs1044925 SNP AA基因型較AC/CC基因型患者Lp（α）降低效果更明顯。

作者貢獻：王舟進行數據收集，標本采集，基因分型，數據統(tǒng)計，論文撰寫及修改；鄧金龍負責研究設計及研究方案實施管理，進行了結果分析與解釋；吳東峰進行文章構思與設計，研究實施管理，負責文章的質控，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-01-14；修回日期：2022-05-17）

（本文編輯：王如美）