重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效及骨保護(hù)的影響

【摘要】 目的：觀察重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效、骨保護(hù)的影響，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療提供更多、更積極手段。方法：選取2019年9月—2020年9月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院門(mén)診及住院就診、確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組為安慰劑（淀粉）+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松≤10 mg/d；觀察組為重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體注射液+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松≤10 mg/d，對(duì)比療效、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、骨密度、骨鈣素等成果。結(jié)果：治療3個(gè)月后，觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組（Plt;0.05），紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子均低于對(duì)照組（Plt;0.05），觀察組骨密度T值、骨鈣素均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。觀察組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組，觀察組VAS評(píng)分及DAS28均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：在甲氨蝶呤及穩(wěn)定劑量潑尼松≤10 mg/d基礎(chǔ)上，采用重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有良好的臨床療效，還有助于改善骨保護(hù)、骨密度指標(biāo)，同時(shí)不良反應(yīng)較少。

【關(guān)鍵詞】 重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 骨保護(hù)

Effect of Recombinant Humanized Anti-human-IL-6R Monoclonal Antibody on Clinical Efficacy and Bone Protection of Rheumatoid Arthritis/GE Hongliang， LIU Yuwen， HU Jiankang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： -137

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy and bone protection effects of Recombinant Humanized Anti-human-IL-6R Monoclonal Antibody on rheumatoid arthritis and and to provide more active and effective methods for the treatment of rheumatoid arthritis. Method： A total of 120 outpatients and inpatients diagnosed with rheumatoid arthritis in Pingxiang People's Hospital from September 2019 to September 2020 were selected and divided into the control group and the observation group according to random number table method. The control group was treated with placebo （starch） + Methotrexate + stable dose of Prednisone ≤10 mg/d; the observation group was treated with Recombinant Humanized Anti-human-IL-6R Monoclonal Antibody + Methotrexate + stable dose of Prednisone ≤10 mg/d， the efficacy， joint swelling， joint tenderness， bone mineral density， osteocalcin， etc were compared. Result： After three months of treatment， the overall efficacy rate of the observation group was higher than that of the control group （Plt;0.05）， the erythrocyte sedimentation rate and rheumatoid factor in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. Bone mineral density T value and osteocalcin in the observation group were better than those in the control group （Plt;0.05）. The number of joint swelling and joint tenderness in the observation group was less than that of the control group， and the VAS scores and DAS 28 in the observation group were both lower than those of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： Based on Methotrexate and a stable dose of Prednisone ≤10 mg/d， the use of Recombinant Humanized Anti-human-IL-6R Monoclonal Antibody has good effect in the treatment of rheumatoid arthritis patients， but also helps to improve the bone protection index and bone mineral density index， with relatively few adverse reactions.

[Key words] Recombinant Humanized Anti-human-IL-6R Monoclonal Antibody Rheumatoid arthritis Bone protection

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.032

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療措施有很多，在治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者反饋，特別是對(duì)于易復(fù)發(fā)問(wèn)題的解決。在實(shí)施免疫制劑治療及激素治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，增加了患者的疾病壓力和負(fù)面情緒，最終影響到臨床治療成效。該疾病的特點(diǎn)在于周期性較長(zhǎng)，患者常年受到疾病的干擾，如果不及時(shí)控制緩解病癥，則會(huì)帶來(lái)較大的心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)造成關(guān)節(jié)畸形[1]。重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體注射液（托珠單抗）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一項(xiàng)在國(guó)內(nèi)外廣泛開(kāi)展的藥物治療措施，療效明顯，且副作用小，越來(lái)越被廣大的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生及患者接受，安全可靠，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]。鑒于此，選取確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組進(jìn)行治療，本研究旨在觀察重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體注射液+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松≤10 mg/d對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效、骨保護(hù)影響，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療提供更多、更積極手段，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年9月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院門(mén)診及住院就診、確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲且≤70歲；腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)≥6個(gè)（基于66個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)≥6個(gè)（基于68個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)），如果同一關(guān)節(jié)既有腫脹又有壓痛，則此關(guān)節(jié)同時(shí)納入腫脹關(guān)節(jié)和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（人工關(guān)節(jié)除外）；高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值≥4 mg/L或紅細(xì)胞沉降率（ESR）當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)值≥28 mm/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往病史或現(xiàn)病史中有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外的炎性關(guān)節(jié)疾病，伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的繼發(fā)干燥綜合征除外；或其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病；或未經(jīng)控制的疾病狀態(tài)，例如：哮喘、銀屑病或炎性腸病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各60例，本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知曉研究過(guò)程并簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組：注射用甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033063，規(guī)格：5 mg），1次/d，5 mg/次；+穩(wěn)定劑量醋酸潑尼松龍注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020824，規(guī)格：5 mL︰125 mg）≤10 mg/d，1次/d+安慰劑（淀粉）每次治療劑量均為8 mg/kg，每4周一次靜脈輸注。

觀察組：重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體注射液（生產(chǎn)廠家：麗珠醫(yī)藥集團(tuán)，批件號(hào)：2018L03177，規(guī)格：80 mg/4 mL）每次治療劑量均為8 mg/kg，每4周1次靜脈輸注。甲氨蝶呤和穩(wěn)定劑量潑尼松醋酸潑尼松龍注射液用法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）ESR、類風(fēng)濕因子（RF），采集患者治療前后3個(gè)月的指標(biāo)差異，使用全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析儀。（2）骨保護(hù)標(biāo)志物測(cè)定：治療前及治療3個(gè)月后測(cè)量骨鈣素（OC）、骨密度T值；即對(duì)患者的全髖骨頸腰椎部位進(jìn)行骨密度測(cè)定，所用儀器為X射線骨密度儀XYH-1000B（生產(chǎn)廠家：淮安辛宇弘醫(yī)療科技有限公司，注冊(cè)證編號(hào)：蘇械注準(zhǔn)20212061451）。（3）臨床療效：治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)，顯效指關(guān)節(jié)疼痛問(wèn)題得到改善，患側(cè)肢體功能已恢復(fù)至正常水平；有效指關(guān)節(jié)受累有改善；無(wú)效：與上述不符?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總數(shù)×100%。（4）癥狀改善。觀察兩組治療前及治療后3個(gè)月關(guān)節(jié)腫脹情況、關(guān)節(jié)壓痛情況。收集28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28），該指標(biāo)大于5.1分的時(shí)候，說(shuō)明疾病活動(dòng)度較重，gt;3.2分且≤5.1分則為中度，2.6～3.2分則為疾病得到了基本緩解，當(dāng)?shù)陀?.6分的時(shí)候則表明疾病緩解。收集視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分進(jìn)行疼痛評(píng)估：分值為0～10分，0分為無(wú)痛，10分為疼痛難忍。（5）安全性分析：記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、頭暈、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組女33例，男27例，年齡35～65歲，平均（55.12±7.33）歲，病程2～13年，平均（6.03±1.47）年；對(duì)照組中男26例，女34例，年齡37～64歲，平均（56.01±8.34）歲，病程2～14年，平均（6.47±1.57）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組ESR、RF指標(biāo)比較

治療前兩組ESR、RF指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療3個(gè)月后，觀察組ESR、RF指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組總有效率比較

觀察組總有效率96.67%，高于對(duì)照組的83.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=5.154，Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組癥狀改善比較

治療前兩組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療3個(gè)月后，觀察組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組，VAS評(píng)分、DAS28均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組OC和骨密度指標(biāo)比較

治療前，兩組OC和骨密度T值指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療3個(gè)月后，觀察組OC和骨密度T值均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.505，Pgt;0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年上升，給患者的健康及正常生活造成了很大的影響，作為一項(xiàng)常見(jiàn)病，關(guān)注度越來(lái)越高，臨床醫(yī)師針對(duì)該疾病的治療措施也有了更全面的認(rèn)識(shí)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為自身免疫性疾病，也是常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性侵襲性疾病，發(fā)病機(jī)制多樣，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，這也導(dǎo)致患者的生活水平受到嚴(yán)重影響[3-4]。在治療上，采用甲氨蝶呤口服、肌肉或靜脈注射均有效，必要時(shí)可以聯(lián)合其他抗風(fēng)濕類藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，以便于提升療效[5]。但臨床上常見(jiàn)的藥不良反應(yīng)多，總體上以惡心、腹瀉較為多見(jiàn)，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制的情況[6]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)受累為特征，并且會(huì)有慢性侵蝕表現(xiàn)，作為全身性、自身免疫疾病影響著患者的正常生活[7]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)受到損傷，并且由此表現(xiàn)為全身骨質(zhì)疏松，骨骼肌肌力下降等，在疾病的進(jìn)展過(guò)程中容易引起椎體骨折，也會(huì)增加非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8]。臨床上的治療措施，較為常見(jiàn)的是免疫抑制治療方案，或者采用糖皮質(zhì)激素治療。值得一提的是，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥，作為繼發(fā)性疾病是影響到患者生命質(zhì)量的重要因素[9]。骨保護(hù)指標(biāo)的變化多數(shù)與患者的全身骨質(zhì)疏松問(wèn)題及關(guān)節(jié)畸形有關(guān)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)預(yù)防管理，延緩骨缺失[10-11]。

在治療過(guò)程中常用藥物則包括甲氨蝶呤，其作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的常見(jiàn)治療藥物，在疾病早期可緩解癥狀。同時(shí)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化起到降低效果[12-13]。此外，查閱眾多文獻(xiàn)，重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能夠顯著減低疾病活動(dòng)度，有助于促使關(guān)節(jié)活動(dòng)水平的改善，且耐受性良好[14-15]。本研究旨在通過(guò)與傳統(tǒng)治療方案下的對(duì)比，觀察重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體對(duì)臨床療效及骨保護(hù)的影響，探類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最佳治療方案。探討重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性、有效性及阻止繼發(fā)骨破壞的可能，從而為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供一種新的安全有效方法。

IL-6是一種重要的促炎因子，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液和關(guān)節(jié)滑液中高表達(dá)，在患者免疫系統(tǒng)活化及全身癥狀中發(fā)揮著重要作用，IL-6還會(huì)影響到軟骨被破壞。重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體可以與可溶性及膜性IL-6相結(jié)合，并阻礙信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，抑制IL-6活性[16-18]。重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體即為一種重要的生物制劑類型，與傳統(tǒng)的類風(fēng)濕治療藥物比較，抗人IL-6R單克隆抗體可以對(duì)相關(guān)的炎癥因子予以直接的影響[19-20]。重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體作為治療措施會(huì)緩解患者的臨床癥狀，對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞情況予以抑制，達(dá)到較好的治療目的。

綜上所述，在甲氨蝶呤及穩(wěn)定劑量潑尼松≤10 mg/d基礎(chǔ)上，采用重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體作為治療措施，可以成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療的主要手段，不僅提升了治療效果，還有助于改善患者的骨密度和骨鈣素指標(biāo)，同時(shí)不良反應(yīng)相對(duì)較少。

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