替羅非班治療缺血性腦血管病的研究進展

【摘要】 急性缺血性腦血管病嚴重危害人類的健康，抗血小板治療是急性缺血性腦血管病極其重要的治療方法，替羅非班是新型抗血小板藥物之一。本文對目前國內外替羅非班治療缺血性腦血管病的研究進行總結，為缺血性腦血管病抗血小板治療提供新思路。

【關鍵詞】 替羅非班 缺血性腦血管病 綜述

Research Progress of Tirofiban in the Treatment of Ischemic Cerebrovascular Diseases/LI Wenbin， LIU Zheng， LI Zhigang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： -188

[Abstract] Acute ischemic cerebrovascular disease is seriously harmful to human health. Antiplatelet therapy is a very important treatment for acute ischemic cerebrovascular disease. Tirofiban is one of the new antiplatelet drugs. This article summarizes the current research on Tirofiban in the treatment of ischemic cerebrovascular disease at home and abroad， in order to provide a new idea for antiplatelet therapy of ischemic cerebrovascular disease.

[Key words] Tirofiban Ischemic cerebrovascular disease Review

First-author's address： The First Clinical Medical School， Gannan Medical University， Ganzhou 314000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.043

腦卒中是全球第二大致死原因，也是第三大致殘原因。腦卒中大致可分為缺血性腦卒中、出血性腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血三類。從全球來看，缺血性卒中占所有卒中的68%，而出血性卒中占32%[1]。缺血性腦血管病包括短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中，而抗血小板治療則是缺血性腦血管病的基礎治療，傳統(tǒng)藥物有阿司匹林和氯吡格雷等，并且其安全性及有效性已得到大量的研究證實[2-4]，而新型抗血小板藥物如替羅非班，雖然目前已廣泛應用于缺血性卒中的臨床治療，但由于循證醫(yī)學證據(jù)還不充分，其用法、用量、安全性和有效性還處于探索階段。本文就替羅非班的藥理作用、不良反應、使用現(xiàn)狀和臨床應用進行綜述。

1 替羅非班的藥理作用及不良反應

替羅非班是一種高選擇性、快速起作用的非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（Gp Ⅱb/Ⅲa）血小板受體拮抗劑，半衰期短。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑阻斷了血小板與纖維蛋白原相互作用的能力[5]。作為抗血小板聚集藥物，替羅非班的使用可能會增加顱內出血風險[6]，但也有相關文獻表明替羅非班輸注可降低急性冠狀動脈綜合征患者血小板的活化而不增加出血風險[7]。因此，有關替羅非班是否增加出血風險的相關證據(jù)是不足的，需要更多的多中心隨機對照研究來證實。另外，還有相關研究發(fā)現(xiàn)替羅非班可導致不常見的血小板減少癥等[8-9]。

2 替羅非班的使用現(xiàn)狀

替羅非班已被批準用于治療急性冠脈綜合征，并已有研究證明其有效性和安全性[10-12]，且得到了文獻[13]《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》推薦，但在急性缺血性腦卒中方面的應用還處于探索階段，在臨床實際的應用中，經驗仍相對不足，對于給藥方式、劑量和療程仍缺乏統(tǒng)一的標準，目前根據(jù)文獻[14]《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》的推薦，替羅非班的推薦給藥途徑為靜脈給藥或血管內治療術中動脈內給藥。靜脈給藥速度為0.40 μg/（kg·min），30 min，再連續(xù)靜脈輸注0.10 μg/（kg·min），24～72 h，根據(jù)肌酐清除率進行調整。血管內治療術中給藥速度為小劑量（0.25～0.50 mg）替羅非班，以1 mL/min速度輸注，再靜脈滴注0.20～0.25 mg/h維持12～24 h。但上述給藥途徑、劑量及療程仍需要進行更多的臨床研究來進行探索。

3 替羅非班在短暫性腦缺血發(fā)作患者治療中的應用

微血栓造成顱內小血管栓塞是短暫性腦缺血發(fā)作的原因之一[15]。Van Dellen等[16]的一項研究納入33例反復發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和頸內動脈狹窄超過70%的頸內動脈內膜切除術的患者，結果顯示，替羅非班可顯著減少短暫性腦缺血發(fā)作患者的微栓子形成及降低進展為急性缺血性腦卒中的風險。

內囊警示綜合征是一種特殊類型的短暫性腦缺血發(fā)作，是指24 h內≥3次刻板樣發(fā)生單側短暫性腦缺血發(fā)作癥狀的綜合征，癥狀同時影響面部、上肢、下肢，沒有皮層受累的癥狀或體征，可表現(xiàn)為單純運動性、單純感覺性或運動感覺同時受累[17]。Li等[18]對23例內囊警示綜合征患者進行回顧性分析。其中，替羅非班組采用替羅非班靜脈注射[0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min，隨后0.1～0.15 μg/（kg·min）]，非替羅非班組采取包括溶栓、口服抗血小板藥物和抗凝藥物等治療。經過治療后，替羅非班組有4例患者（26.7%）復發(fā)，而非替羅非班組有5例患者（62.5%）有復發(fā)。在替羅非班組中有11例（73.3%）患者24 h NIHSS評分為0，而在非替羅非班組僅有2例。替羅非班組全部患者的3個月mRS均≤2，而非替羅非班組有7例患者（87.5%）。兩組患者均未發(fā)生腦出血、系統(tǒng)性出血或血小板減少。

綜合上述的研究可以得知，短暫性腦缺血發(fā)作患者使用替羅非班可以降低其復發(fā)率及進展為急性缺血性腦卒中的風險，并改善神經功能預后。但上述研究納入的病例數(shù)相對過少，循證醫(yī)學證據(jù)不夠充足，因此需要后續(xù)更多的大樣本試驗進一步研究。

4 替羅非班在急性缺血性腦卒中患者治療中的應用

4.1 替羅非班的靜脈用藥

SaTIS研究納入260例NIHSS評分4～18分的急性缺血性腦卒中患者。所有患者在癥狀出現(xiàn)后3～22 h內靜脈注射替羅非班或安慰劑，持續(xù)注射48 h。研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班組和安慰劑組之間的腦出血轉化和腦實質出血率沒有差異[OR=1.18，95%CI（0.66，2.06）]。相比于安慰劑組，替羅非班組5個月后死亡率顯著降低[OR=4.05，95%CI（1.1，14.9）]。兩組的1周后和5個月后神經功能預后無差異[19]。

在Tao等[20]進行的一項納入255例患者的多中心非隨機研究中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療169例，替羅非班治療86例。結果顯示，替羅非班組的90 d mRS評分與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組的差異無統(tǒng)計學意義[校正OR=0.97，95%Cl（0.46，2.04），P=0.93]。在90 d死亡率方面，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組為10%，而替羅非班組為8%[校正OR=0.75，95%CI（0.08，7.40），P=0.81]。兩組顱內出血發(fā)生率亦無差異[校正OR=0.44，95%CI（0.13，1.48），P=0.18]。

Wang等[21]回顧性研究分析了125例輕微卒中患者（癥狀出現(xiàn)lt;6 h，NIHSS≤5分）的數(shù)據(jù)，其中口服抗血小板組64例，替羅非班組61例。結果顯示，兩組在顱內出血、全身出血和死亡發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。盡管兩組神經功能均有顯著改善，但與口服抗血小板藥物組相比，替羅非班組在24 h NIHSS評分（3 vs. 1，P=0.000）、7 d或出院時NIHSS評分（2 vs. 0，P=0.000）較低?？诜寡“逅幬锝M臨床惡化率高于替羅非班組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.126）。替羅非班組的功能預后（90 d mRS=0）優(yōu)于口服抗血小板藥物組[校正OR=3.32，95%CI（1.38，7.99），P=0.008]。

Qiu等[22]進行了一項隨機對照研究，該研究納入了98例輕、中度急性缺血性腦卒中患者并在48 h內隨機分為兩組：治療組給予替羅非班聯(lián)合肝素進行治療，對照組給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行治療。治療組在治療48 h后，給予與對照組相同的治療方案。經過治療，治療組的Barthel指數(shù)顯著降低（Plt;0.05），并且治療組的90 d改良Rankin量表評分（mRS≤2）顯著上升（Plt;0.05）。兩組藥物不良反應差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

以上研究結果顯示，靜脈內使用替羅非班治療急性缺血性腦卒中并不會增加顱內出血發(fā)生率及死亡率，進一步驗證了使用替羅非班的安全性，但在改善神經功能預后方面尚不明確。

4.2 替羅非班的動脈用藥

Yang等[23]回顧性調查了503例急性缺血性卒中大血管閉塞并在發(fā)病24 h內接受了血管內治療的患者，并將患者分為三組：非替羅非班組（n=354）、動脈內替羅非班組（n=79）和靜脈替羅非班組（n=70）。研究發(fā)現(xiàn)，與非替羅非班組相比，靜脈替羅非班組的再通率顯著提高（Plt;0.001），3個月良好預后率提高（P=0.034），3個月不良預后率降低（Plt;0.001）。靜脈替羅非班組和非替羅非班組在癥狀性腦出血方面無顯著差異（P=1.000）。然而，動脈內替羅非班組與非替羅非班組相比，癥狀性腦出血明顯增加（Plt;0.001），住院死亡率增加（Plt;0.001），3個月死亡率增加（P=0.021）。動脈內替羅非班組與非替羅非班組再通率無顯著差異（P=1.000）。

Zhang等[24]的一項研究納入了632例機械取栓失敗的患者，其中替羅非班組（n=154）為將低劑量替羅非班注射到殘余動脈血栓中，而非替羅非班組（n=478）為不使用替羅非班進行治療。結果顯示，在替羅非班組中，癥狀性顱內出血發(fā)生率為13.6%（21/154），而非替羅非班組的癥狀性顱內出血的發(fā)生率為16.7%（80/478），兩組癥狀性顱內出血風險無明顯相關[OR=0.69，95%CI（0.36，1.31），P=0.361]。并且動脈內注射替羅非班沒有增加卒中90 d死亡率的風險[OR=0.66，95%CI（0.36，1.31），P=0.26]。接受替羅非班治療的大動脈粥樣硬化卒中患者的死亡風險降低（P=0.042 0）。

Yi等[25]將327例行大動脈閉塞并且行機械取栓術的患者隨機分為動脈內替羅非班組和非替羅非班組。結果顯示，與非替羅非班組相比，動脈內替羅非班組支架平均通過數(shù)更低，再閉塞率更低（P=0.038、0.022）。兩組間血栓摘除后出血、癥狀性出血、其他全局性出血并發(fā)癥、梗死出血性轉化差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.511、0.397、0.429、0.355）。

從上述的研究可以看出，血管內治療后使用動脈內替羅非班的有效性及安全性是不確定的，但大部分研究表明，血管治療后使用替羅非班進行抗血小板的有效性高于常規(guī)口服小板藥物，安全性則兩者相當。

4.3 替羅非班在進展性腦卒中的應用

一項前瞻性、雙盲、隨機對照研究納入急性進展性缺血性腦卒中患者337例，所有患者隨機分為三組：替羅非班+奧扎格雷組（n=113），替羅非班組（n=110），奧扎格雷組（n=114）。經過治療后，三組的血小板聚集水平和纖維蛋白原水平均較基線顯著降低（Plt;0.05）。替羅非班+奧扎格雷組治療后24 h和7 d的血小板聚集水平和纖維蛋白原水平顯著低于替羅非班組和奧扎格雷組（Plt;0.05）。各治療組NIHSS評分均顯著降低（Plt;0.05）。在啟動后24 h、1周和2周，替羅非班+奧扎格雷的NIHSS評分顯著低于替羅非班和奧扎格雷組（Plt;0.05）。三組的Barthel指數(shù)、mRS評分及顱內出血率無顯著性差異（Pgt;0.05）[26]。這說明，替羅非班與奧扎格雷聯(lián)合治療，以及替羅非班或奧扎格雷單藥治療均可改善患者的神經功能，減少血小板聚集和纖維蛋白原形成。因此，這些治療方法可用于進展性腦卒中患者的治療。

在Junghans等[27]進行的一項評估替羅非班在急性進展性腦卒中患者出血風險的研究中，替羅非班組（n=18）為進展性急性進展性缺血性腦卒中并接受靜脈替羅非班治療的患者，平均治療時間為46 h，而對照組（n=17）為臨床穩(wěn)定的急性缺血性腦卒中并進行肝素治療的患者。在癥狀出現(xiàn)后6～10 d進行CT檢查。結果顯示：對照組和替羅非班組的CT掃描均未發(fā)現(xiàn)大出血。兩組間無癥狀出血性梗死的差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.92，95%CI（0.4，2.5）]。對照組和替羅非班組中恢復（65% vs. 67%）、穩(wěn)定缺陷（29% vs. 28%）或輕微惡化（6% vs. 5%）的患者比例幾乎相同，且沒有患者死亡。此外，在替羅非班組中，癥狀性腦出血的發(fā)生率與年齡（P=0.343）和使用時間（P=0.682）無關。

以上研究顯示，替羅非班可使急性進展性缺血性腦卒中患者特別是小血管閉塞患者的神經功能損害得到控制，并且不會增加顱內出血的風險，但大動脈閉塞的患者的療效不明顯?？偟膩碚f，替羅非班在進展性卒中治療中的顯著作用尚需進一步的大型RCT試驗驗證。

4.4 替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療

目前認為，對于急性缺血性腦卒中患者而言，在溶栓時間窗內使用阿替普酶或尿激酶溶栓是有益的。

Liu等[28]進行了一項納入240例患者的隨機對照研究，所有患者均先采用0.9 mg/kg阿替普酶靜脈溶栓，然后予以替羅非班進行治療[先5 mg/kg，靜脈滴注，隨后靜脈滴注0.1 mg/（kg·min），持續(xù)24 h]。根據(jù)替羅非班的給藥時間點隨機分為四組：A組（溶栓后2 h內）、B組（溶栓后2～12 h內）、C組（溶栓后12～24 h內）、D組（對照組）。結果顯示，在7 d的NIHSS評分中時，A組療效優(yōu)于C組（P=0.006）和D組（P=0.001），但A組與B組療效無顯著性差異（P=0.268）。同樣，在14 d的NIHSS評分中，A組療效優(yōu)于C組（P=0.026）和D組（P=0.001），但A組與B組療效無顯著差異（P=0.394）。經mRS評分，A組、B組、C組預后均優(yōu)于D組（P=0.042、0.008、0.027），這與替羅非班給藥時間無關。四組患者不良事件發(fā)生率無顯著差異。

Liu等[29]一項納入17例尿激酶溶栓患者的隨機對照研究中，試驗組（n=10）患者在溶栓后使用替羅非班[0.4 mg/（kg·min）靜脈滴注30 min，隨后0.1 mg/（kg·min），持續(xù)47.5 h]，對照組（n=7）為僅尿激酶溶栓。經過治療，試驗組和對照組入院后24 h內神經功能惡化程度無明顯差異（10.00% vs. 57.14%）。然而，試驗組患者入院后72 h功能惡化程度（10.00% vs. 85.71%）和120 h的神經功能惡化程度（22.00% vs. 85.71%）較對照組顯著降低。在NIHSS評分方面，與對照組相比，試驗組在入院后第3天（P=0.035）和第5天（P=0.037）顯著降低。兩組預后有顯著差異（P=0.015），8例試驗組預后好，而對照組僅1例。并且試驗組3個月mRS評分顯著低于對照組（P=0.043）。

上述研究顯示，靜脈溶栓后24 h內使用替羅非班是有效且安全的，但靜脈溶栓后12 h內使用的效果會更好。

4.5 替羅非班聯(lián)合血管內治療的應用

Zhao等[30]進行了一項納入174例機械取栓患者的回顧性隊列研究，其中89例患者（51.1%）為替羅非班組，在術中接受替羅非班治療（經動脈內注射，劑量5 μg/kg），85例患者（48.9%）為對照組，術中未接受替羅非班治療。經過治療，在癥狀性腦出血（P=0.918）、2型腦實質出血（P=0.793）和24 h再閉塞發(fā)生率（P=0.060）方面，替羅非班組與對照組無差異。替羅非班與腦出血、早期神經功能惡化、7 d神經功能改善、3個月和9個月隨訪時的功能獨立或9個月隨訪時的死亡差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

Zhang等[31]將120例接受急診血管內血栓切除術的急性腦梗死患者隨機分為兩組：治療組（n=60）行支架植入聯(lián)合替羅非班顱內血管注射，對照組（n=60）行支架植入。治療組術后血流灌注（TICI）分級2b/3患者比例高于對照組（P=0.036）。術后7 d，治療組NIHSS評分低于對照組（P=0.048）。與對照組相比，治療組90天預后更好（P=0.024），且兩組均無腦梗死復發(fā)及血管重建。對照組術后腦出血7例（11.7%），其中1例有癥狀性腦出血。治療組有8例（13.3%）發(fā)生血栓切除后腦出血，其中2例出現(xiàn)癥狀性腦出血。兩組術后出血、癥狀性腦出血、死亡率及支架內血栓形成的差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.452、0.367、0.223、0.179）。對照組出現(xiàn)5例再閉塞，而治療組僅僅出現(xiàn)1例，對照組血管再閉塞率顯著高于治療組（P=0.019）。

Cheng等[32]進行了一項納入112例連續(xù)接受血管內缺血性腦卒中干預治療的患者的研究，其中81例在機械取栓后接受靜脈內注射替羅非班治療24 h。在81例接受替羅非班治療的患者中，有52例（64.2%）在機械取栓前接受靜脈滴注rt-PA治療。結果顯示，2例（2.5%）無致命腦出血，3個月內死亡4例。81例中有75例（92.6%）在機械取栓后成功實現(xiàn)了TICI評分≥2b。在3個月時，81例中55例（67.9%）預后良好（mRS≤2）。

Lee等[33]回顧性分析了60例急診支架植入術的急性缺血性腦卒中的患者，并在使用替羅非班進行靜脈橋接治療[支架植入術期間滴注1.250 mg，隨后持續(xù)滴注0.1 μg/（kg·min）]。并對135例僅接受血栓切除術的急性缺血性腦卒中患者進行了傾向得分分析。結果顯示，在接受替羅非班治療的急性支架組中，6例住院期間死亡（10%），2例再梗死（3%），12例腦出血（20%），5例癥狀性腦出血（8%），有37例（62%）患者在90 d后達到了中度預后（mRS評分0～3）。在不使用替羅非班的血栓切除組中，住院期間的死亡率、腦出血率和第90天的轉歸與接受替羅非班治療的急性支架組沒有差異。

以上研究表明，血管內治療聯(lián)合替羅非班不會增加顱內出血風險，進一步驗證了替羅非班用藥的安全性，并且替羅非班可以降低血管再閉塞的風險。然而，也有研究顯示，血管內取栓聯(lián)合動脈內替羅非班治療會增加顱內出血風險。Wu等[6]進行了一項前瞻性研究，納入了218例接受血管內取栓術的急性缺血性腦卒中患者，其中94例接受了動脈內替羅非班治療，124例未接受。結果顯示，與未接受替羅非班治療的患者相比，接受替羅非班治療的患者有明顯更高的癥狀性腦出血發(fā)生率（P=0.027）和致命腦出血發(fā)生率（P=0.014）。接受替羅非班治療的患者出現(xiàn)癥狀性腦出血的概率增加了2.9倍95%CI（1.1，7.5），致命性腦出血的概率增加了5.9倍95%CI（1.2，28.4）。

5 展望

替羅非班作為一種非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板受體拮抗劑，能可逆地與血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體相結合，從而起到抑制血小板聚集的作用，具有快速起作用、半衰期短等特點。并且，替羅非班在治療急性冠脈綜合征方面已經得到廣泛的應用，但在治療急性缺血性腦卒中方面，替羅非班的臨床實際中的使用經驗仍相對不足，對于給藥方式、劑量和療程仍缺乏治療標準。大多數(shù)研究都表明，替羅非班可以改善患者的神經功能，并且不會增加顱內出血的風險。但也有研究顯示，相較于傳統(tǒng)抗血小板藥物如阿司匹林等，替羅非班對神經功能的改善并無明顯差異，且還會增加出血的風險。大多數(shù)研究都是回顧性研究、非隨機對照和單中心的，無法提供充分的循證證據(jù)，因此，需要更多的多中心隨機對照試驗對替羅非班的有效性和安全性進行評估。

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