沙利度胺疊加DOF方案治療Ⅳ期胃癌患者的效果及對(duì)血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)的作用

【摘要】 目的：研究沙利度胺疊加DOF方案（多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）治療Ⅳ期胃癌患者的效果及對(duì)血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sVEGFR-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)的作用。方法：選擇丹東市第一醫(yī)院2018年3月—2020年3月收治的87例Ⅳ期胃癌患者。以入院?jiǎn)坞p號(hào)的差異將所有患者分為疊加組（43例）及對(duì)照組（44例）。對(duì)照組開(kāi)展DOF方案治療，疊加組則開(kāi)展沙利度胺疊加DOF方案治療。分析兩組臨床療效，治療前后血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)，不良反應(yīng)，生活質(zhì)量。結(jié)果：在臨床總有效率方面對(duì)比，疊加組高于對(duì)照組（Plt;0.05）；治療2個(gè)療程后，疊加組血清sVEGFR-1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更高（Plt;0.05），而TGF-β1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更低（Plt;0.05）；在不良反應(yīng)總發(fā)生率方面對(duì)比，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2個(gè)療程后，兩組生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74（GQOLI-74）評(píng)分相較于本組治療前均更高（Plt;0.05），且疊加組高于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論：沙利度胺疊加DOF方案應(yīng)用于Ⅳ期胃癌患者的療效顯著，且能改善血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)，不增加不良反應(yīng)，提升生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 Ⅳ期胃癌 沙利度胺 DOF方案 可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

Effect of Thalidomide Plus DOF Regimen in the Treatment of Patients with Stage Ⅳ Gastric Cancer and Its Influence on Expression of Serum sVEGFR-1 and TGF-β1/YANG Yanbing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-080

[Abstract] Objective： To study the effect of Thalidomide plus DOF regimen （Docetaxel + Oxaliplatin + Fluorouracil） in the treatment of patients with stage Ⅳ gastric cancer and the expression of serum soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 （sVEGFR-1） and transforming growth factor-β1 （TGF-β1）. Method： A total of 87 patients with stage Ⅳ gastric cancer admitted to Dandong First Hospital from March 2018 to March 2020 were selected. All patients were divided into a superposition group （43 cases） and a control group （44 cases） according to the difference of admission odd-even numbers. The control group was treated with DOF， and the superposition group was treated with Thalidomide plus DOF regimen. The clinical efficacy， expression of serum sVEGFR-1 and TGF-β1 before and after treatment， adverse reactions and quality of life were analyzed between the two groups. Result： The total clinical effective rate in the superposition group was higher than that of the control group （Plt;0.05）. After 2 courses of treatment， the expression level of serum sVEGFR-1 in the superposition group was higher than that in the control group （Plt;0.05）， while the expression level of TGF-β1 was lower than that in the control group （Plt;0.05）. In the overall incidence of adverse reactions， there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. After 2 courses of treatment， the score of GQOLI-74 in both groups were higher than those before treatment （Plt;0.05）， and that in the superposition group was higher than that in the control group （Plt;0.05）. Conclusion： Thalidomide plus DOF regimen has significant efficacy in patients with stage Ⅳ gastric cancer， and can improve the expression of serum sVEGFR-1 and TGF-β1， without increasing the adverse reactions， and improve the quality of life.

[Key words] Stage Ⅳ gastric cancer Thalidomide DOF regimen Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 Transforming growth factor-β1

First-author's address： Dandong First Hospital， Liaoning Province， Dandong 118000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.018

胃癌屬于消化科臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，因其發(fā)病早期存在極強(qiáng)的隱匿性，因此絕大多數(shù)患者首次確診便已處于晚期，喪失了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)[1]。DOF方案是目前多個(gè)指南推薦的治療晚期胃癌的有效方案，而沙利度胺是近年來(lái)人工合成的新型谷氨酸衍生物之一，可發(fā)揮一定的抗腫瘤血管生成及改善機(jī)體免疫功能等作用，近年來(lái)已受到廣泛關(guān)注[2]。此外，血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sVEGFR-1）屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制性受體之一，可通過(guò)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制血管生長(zhǎng)，可能在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色[3]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）在腫瘤血管形成及基質(zhì)纖維化過(guò)程中的關(guān)鍵性作用得到研究報(bào)道證實(shí)[4]。鑒于此，本文通過(guò)研究沙利度胺疊加DOF方案對(duì)Ⅳ期胃癌患者的療效及對(duì)血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)的作用，以期為Ⅳ期胃癌患者提供一種安全有效的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇丹東市第一醫(yī)院2018年3月—2020年3月收治的87例Ⅳ期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理檢查確診為Ⅳ期胃癌；（2）均為成年人；（3）均為原發(fā)性胃癌；（4）入組前無(wú)相關(guān)抗腫瘤治療史；（5）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、肺等臟器功能異常；（2）無(wú)法正常凝血；（3）神志異常；（4）存在藥物過(guò)敏。以入院?jiǎn)坞p號(hào)的差異將所有患者分作疊加組（43例）及對(duì)照組（44例）。入組人員均已簽知情同意書(shū)，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組開(kāi)展DOF方案治療，即多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123404，規(guī)格：1 mL︰20 mg）+注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20094158，規(guī)格：50 mg）+氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）。多西他賽注射液60 mg/m2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶注射液300 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h，每周1次。以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。疊加組則開(kāi)展沙利度胺片（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格：50 mg）疊加DOF方案治療，DOF方案同對(duì)照組，沙利度胺給藥方式為口服，劑量以200 mg/d為宜，以21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分析兩組臨床療效，治療前1 d和治療2個(gè)療程后的血清sVEGFR-1、TGF-β1、生活質(zhì)量，不良反應(yīng)。（1）療效的判定主要是在治療2個(gè)療程后參照世界衛(wèi)生組織（WHO）所制訂的實(shí)體瘤療效統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①完全緩解（CR），腫瘤完全消失；②部分緩解（PR），腫瘤大小縮小gt;50%；③穩(wěn)定（SD），腫瘤體積縮小≤50%，或腫瘤增大≤25%；④進(jìn)展（PD），腫瘤體積增大gt;25%或出現(xiàn)新的病灶[5]?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)水平的檢測(cè)借助酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)完成，操作以試劑盒說(shuō)明書(shū)為指導(dǎo)，分別于治療前1 d及治療2個(gè)療程后，抽取兩組患者晨起進(jìn)食前靜脈血3 mL，離心獲取血清保存至低溫冰箱中備用。離心條件設(shè)置如下：半徑8 cm，速率以3 500 r/min為宜，時(shí)長(zhǎng)選擇10 min，有關(guān)試劑盒選用美國(guó)GTX公司產(chǎn)品。（3）生活質(zhì)量的評(píng)估借助生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74（GQOLI-74）實(shí)現(xiàn)，評(píng)分高預(yù)示生活質(zhì)量佳[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

疊加組男25例，女18例；年齡45～75歲，平均（60.42±7.65）歲；體重指數(shù)18～22 kg/m2，平均（19.51±0.72）kg/m2；接受文化教育年限6～16年，平均（9.41±1.26）年；疾病分化程度：低分化18例，中分化14例，高分化11例。對(duì)照組男26例，女18例；年齡42～74歲，平均（60.56±7.71）歲；體重指數(shù)18～23 kg/m2，平均（19.62±0.75）kg/m2；接受文化教育年限6～16年，平均（9.48±1.29）年；疾病分化程度：低分化20例，中分化13例，高分化11例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

在臨床總有效率方面對(duì)比，疊加組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=4.719，P=0.030），見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)比較

兩組治療前1 d的血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2個(gè)療程后，疊加組血清sVEGFR-1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更高，而TGF-β1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

在不良反應(yīng)總發(fā)生率方面比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=1.783，P=0.182），見(jiàn)表3。

2.5 兩組GQOLI-74評(píng)分比較

兩組治療前1 d的GQOLI-74評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2個(gè)療程后，兩組GQOLI-74評(píng)分相較于本組治療前1 d評(píng)分均更高，且疊加組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

迄今為止，關(guān)于胃癌的具體發(fā)病機(jī)制并未徹底明確，目前普遍認(rèn)為可能和環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)及幽門(mén)螺桿菌感染等因素有關(guān)，極大程度上威脅患者身心健康[7-9]。其中Ⅳ期胃癌患者無(wú)法從手術(shù)中獲益，化療是其首要的治療方案，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的抑制，進(jìn)而改善生存質(zhì)量[10-11]。然而，由于胃癌的發(fā)生、發(fā)展受多種信號(hào)通路的共同影響，因此單一化療可能無(wú)法獲得較為理想的效果[12-13]。本文通過(guò)研究沙利度胺疊加DOF方案治療Ⅳ期胃癌患者的效果及對(duì)血清sVEGFR-1、TGF-β1表達(dá)的作用并予以分析，旨在為Ⅳ期胃癌患者的臨床治療提供參考依據(jù)。

本文結(jié)果展示：在臨床總有效率方面對(duì)比，疊加組高于對(duì)照組。這與張曉棟等[14]的研究報(bào)道相吻合，提示了沙利度胺疊加DOF方案應(yīng)用于Ⅳ期胃癌患者的療效較佳。分析原因，沙利度胺屬于谷氨酸衍生物，其本身具備明顯的止吐及鎮(zhèn)靜等作用，隨著有關(guān)研究的逐漸深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)該藥具有抑制腫瘤組織血管增生及改善機(jī)體免疫細(xì)胞能力的作用，聯(lián)合DOF方案可提高藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，進(jìn)而達(dá)到提升臨床療效的目的[15-16]。治療后疊加組血清sVEGFR-1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更高，而TGF-β1表達(dá)水平相較于對(duì)照組更低。其中sVEGFR-1主要作用是通過(guò)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相結(jié)合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管生長(zhǎng)的抑制。TGF-β1是腫瘤細(xì)胞分化繁殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性因子之一。由此推測(cè)，疊加組治療方案可能是通過(guò)上調(diào)sVEGFR-1表達(dá)及下調(diào)TGF-β1表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)Ⅳ期胃癌的治療。但其具體作用機(jī)制有待今后更深入研究證實(shí)，亦是臨床研究的重要方向。另外，在不良反應(yīng)總發(fā)生率方面對(duì)比，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）?？紤]原因，沙利度胺所引起的不良反應(yīng)患者均容易耐受，且在停藥后會(huì)消失，對(duì)人體無(wú)明顯傷害，僅少量增加不良反應(yīng)，但總體用藥安全性仍較高[17-18]。本研究結(jié)果還顯示了治療后兩組GQOLI-74評(píng)分相較于本組治療前均更高，且疊加組高于對(duì)照組。證實(shí)了疊加組治療方案可有效改善Ⅳ期胃癌患者生活質(zhì)量。分析原因，沙利度胺對(duì)環(huán)氧化物酶-2的生成具有一定的抑制作用，從而可有效降低病灶內(nèi)微血管密度，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤增生作用，聯(lián)合DOF方案可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，最終提高抗腫瘤作用，促進(jìn)患者改善預(yù)后[19-20]。值得注意的是本研究納入對(duì)象年齡跨度較大，且研究樣本量偏少，從而可能使得研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此，為了獲取更為準(zhǔn)確、可靠的數(shù)據(jù)，在今后研究中應(yīng)增加樣本量，開(kāi)展多中心對(duì)照試驗(yàn)。

綜上所述，沙利度胺疊加DOF方案可顯著提高Ⅳ期胃癌患者臨床療效，其可能通過(guò)上調(diào)血清sVEGFR-1表達(dá)及下調(diào)TGF-β1表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，且不增加不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。

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