益氣固攝濃縮丸與奧美沙坦酯治療慢性腎小球腎炎的效果評(píng)價(jià)

【摘要】 目的：明確益氣固攝濃縮丸治療慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）的效果與安全性。方法：篩選270例九江市中醫(yī)醫(yī)院2018年8月—2022年1月收治的CGN患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=135）及治療組（n=135）。對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上施予益氣固攝濃縮丸，兩組治療均持續(xù)3個(gè)月。檢測(cè)并比較兩組治療前后尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、α1微球蛋白（α1-MG）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、白介素-4（IL-4）、IL-10、γ干擾素（IFN-γ）、IFN-γ/IL-4、IFN-γ/IL-10，評(píng)估兩組臨床療效、中醫(yī)癥候積分，詳實(shí)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組總有效率（85.93%）高于對(duì)照組（71.85%）（Plt;0.05）；治療后，治療組尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h 尿蛋白定量、BUN、Scr、ALB、TG、TC、α1-MG、RBP均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）；與對(duì)照組比較，治療后治療組IL-4、IL-10水平均更高，IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-10水平均更低（Plt;0.05）；治療組治療后中醫(yī)癥候積分、不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論：益氣固攝濃縮丸通過調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、調(diào)脂、降尿蛋白等途徑提高CGN臨床療效，改善疾病預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎小球腎炎 益氣固攝濃縮丸 奧美沙坦酯

Effect Evaluation of Yiqi Gushe Nongsuo Pills Combined with Olmesartan Medoxomil in the Treatment of Chronic Glomerulonephritis/FU Yi， MA Wei， LI Xin， WEI Lin， WU Hongze， WU Zhaodong， CHEN Bangming， FU Yi， LI Jinhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-059

[Abstract] Objective： To determine the efficacy and safety of Yiqi Gushe Nongsuo Pills in the treatment of chronic glomerulonephritis （CGN）. Method： A total of 270 patients with CGN who were admitted to Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine from August 2018 to January 2022 were screened and divided into the control group （n=135） and the treatment group （n=135） according to random number table method. The control group was given basic treatment， and the treatment group was given Yiqi Gushe Nongsuo Pills on the basis of the control group. The urine red blood cell count， 24 h urine protein quantification， blood serum albumin （ALB）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， α1-microglobulin （α1-MG）， retinol binding protein （RBP）， interleukin-4 （IL-4）， IL-10， interferon-γ （IFN-γ）， IFN-γ/IL-4， and IFN-γ/IL-10 were detected and compared before and after treatment in the two groups. The clinical effect， TCM symptom scores were evaluated in the two groups， and the incidence of adverse reactions and recurrence rate were recorded in detail. Result： The total effective rate in the treatment group （85.93%） was higher than that in the control group （71.85%） （Plt;0.05）. After treatment， the urine red blood cell count， 24 h urine protein quantification， BUN， Scr， ALB， TG， TC， α1-MG and RBP in the treatment group were better than those in the control group （Plt;0.05）. Compared with the control group， after treatment， the levels of IL-4 and IL-10 in the treatment group were higher， and the levels of IFN-γ， IFN-γ/IL-4 and IFN-γ/IL-10 in the treatment group were lower （Plt;0.05）. The score of TCM symptoms after treatment and the incidence of adverse reactions in the treatment group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. Conclusion： Yiqi Gushe Nongsuo Pills can improve the clinical efficacy of CGN and improve the prognosis of the disease by regulating immunity， inhibiting inflammation， regulating lipid and lowering urinary protein.

[Key words] CGN Yiqi Gushe Nongsuo Pills Olmesartan Medoxomil

First-author's address： Jiangxi Provincial Clinical Research Center of Kindey Disease in Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.013

慢性腎小球腎炎（CGN）是慢性腎臟病最常見的原發(fā)疾病，其起病較為隱匿，臨床特征主要為尿蛋白，伴或不伴水腫、貧血、高血壓等，繼而出現(xiàn)腎功能下降，最終進(jìn)入終末期腎衰竭[1]。CGN發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與免疫介導(dǎo)因素關(guān)系密切[2]。CGN主要以血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、激素、免疫抑制劑等控制尿蛋白，雖對(duì)部分病理類型有效，但存有免疫降低、感染、肝臟損傷、胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)[3]，極大限制了其臨床應(yīng)用。

益氣固攝濃縮丸是九江市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，有益氣固攝、升清降濁之效，可顯著降低尿蛋白、提高CGN臨床療效[4-5]。本院腎病科前期非隨機(jī)小樣本研究顯示益氣固攝濃縮丸與奧美沙坦酯治療CGN，可提高效果，同時(shí)減少復(fù)發(fā)，但其具體作用機(jī)制不明確。因此，本研究擬采用隨機(jī)、平行、對(duì)照原則，全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣固攝濃縮丸治療CGN的效果與安全性并分析其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年8月—2022年1月本院收治的CGN患者270例。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿檢持續(xù)異常（蛋白尿、鏡下血尿多見），伴或不伴浮腫、高血壓、貧血、低蛋白血癥等，病史gt;3個(gè)月，尿蛋白定量1～3 g/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合CGN氣陰兩虛濕濁證；主癥為乏力少氣、手足心熱、腰膝酸軟；次癥為困重脘痞，舌苔白膩，邊有齒痕，脈虛細(xì)滑。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CGN西醫(yī)診斷[6]；中醫(yī)診斷符合氣陰兩虛濕濁證[7]；②年齡18～65歲；③0.5 glt;24 h尿蛋白定量lt;3.0 g。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他繼發(fā)或遺傳性腎炎；②合并其他嚴(yán)重疾病；③最近1年使用了影響評(píng)估療效的藥物，如激素、免疫抑制劑等。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組（n=135）和對(duì)照組（n=135），研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)JJSZYYY2018011）?；颊咧橥?，自愿參與。

1.2 方法

（1）對(duì)照組：給予基礎(chǔ)治療。①飲食療法、降壓、調(diào)脂、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿失衡；②24 h 尿蛋白定量gt;1.5 g口服甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg）1 mg/kg，起始劑量60 mg/d，晨起頓服，1個(gè)月后減量，每月減20%，連續(xù)用藥3個(gè)月；③給予口服奧美沙坦酯（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批號(hào)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140054，規(guī)格：20 mg）20 mg，每日1次，連續(xù)3個(gè)月。（2）治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣固攝濃縮丸（院內(nèi)制劑號(hào)：20180501）。益氣固攝濃縮丸為院內(nèi)制劑，方藥組成：黃芪、山藥各80 g，黨參、茯苓、白術(shù)、芡實(shí)、薏苡仁、川芎、枸杞子、陳皮各60 g，熟地48 g，炙甘草30 g。中藥濃煎后壓縮制成丸劑，300丸（300 mg）一瓶。20丸/次，3次/d，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）每月復(fù)查1次，治療后6個(gè)月評(píng)估療效。臨床控制：尿蛋白持續(xù)6個(gè)月轉(zhuǎn)陰，腎功能好轉(zhuǎn)或正常；顯效：24 h 尿蛋白定量減少≥40%，尿檢紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥40%，腎功能恢復(fù)或基本正常；有效：24 h尿蛋白定量減少lt;40%，腎功能持續(xù)改善；無效：24 h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)無減少或增加，腎功能無明顯改善或加重[8]?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腎功能、血生化、血脂和尿液檢測(cè)：首次服藥前及末次服藥后，囑患者清晨空腹，采集靜脈血，使用酶法檢測(cè)尿素氮、血清肌酐、血清白蛋白、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC），免疫測(cè)定法測(cè)定24 h尿蛋白定量、顯微鏡測(cè)定尿紅細(xì)胞。（3）尿特異性指標(biāo)：首次服藥前及末次服藥后，囑患者次日留晨尿，免疫測(cè)定法檢測(cè)α1微球蛋白（α1-microglobulin，α1-MG）、視黃醇結(jié)合蛋白（retinol binding protein，RBP）。（4）炎癥因子：首次服藥前及末次服藥后，囑患者次日清晨空腹，采集靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），計(jì)算IFN-γ/IL-4、IFN-γ/IL-10。上述所有檢測(cè)均由九江市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科按照規(guī)程操作進(jìn)行檢測(cè)。（5）中醫(yī)癥候：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將患者癥狀分為主癥（乏力少氣、手足心熱、腰膝酸軟）、次癥（困重、脘痞），并根據(jù)嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分別記0、2、4、6分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，兩組間對(duì)比采用字²檢驗(yàn)；滿足正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

治療組男81例，女54例；年齡19～65歲[38.6（19.1，54.1）]歲；病程10個(gè)月～15年[5.5（1.3，9.7）]年；對(duì)照組男78例，女57例，年齡18～65歲[37.7（18.3，54.1）]歲；病程11個(gè)月～16年[5.7（1.4，10.0）]年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 病例脫落情況

本研究納入270例患者，試驗(yàn)完成時(shí)，治療組病例數(shù)為135例，病例脫落0例，對(duì)照組例數(shù)為135例，病例脫落0例，患者依從性好。

2.3 兩組臨床療效比較

治療組總有效率達(dá)85.93%，對(duì)照組總有效率達(dá)71.85%，治療組總有效率更高（字²=8.028，P=0.005），見表1。

2.4 兩組尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h 尿蛋白定量、腎功能比較

治療前，兩組指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，治療組尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h 尿蛋白定量、BUN、Scr水平均較對(duì)照組低（Plt;0.05）。見表2。

2.5 兩組ALB、TG、TC比較

治療前，兩組ALB、TG、TC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，治療組ALB、TG、TC均較對(duì)照組更優(yōu)（Plt;0.05）。見表3。

2.6 兩組尿α1-MG、RBP水平比較

治療前兩組尿α1-MG、RBP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，治療組尿α1-MG、RBP水平均較對(duì)照組更低（Plt;0.05）。見表4。

2.7 兩組IL-4、IL-10、IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-10比較

治療前兩組IL-4、IL-10、IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-10比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，與對(duì)照組相比，治療組IL-4、IL-10水平均更高，IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-10均更低（Plt;0.05）。見表5。

2.8 兩組中醫(yī)癥候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，治療組中醫(yī)癥候積分較對(duì)照組更低（Plt;0.05）。見表6。

2.9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療組胃腸道反應(yīng)5例，肝臟損傷8例，感染12例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.52%。對(duì)照組胃腸道反應(yīng)16例，肝臟損傷27例，感染31例，不良發(fā)生率為54.81%。兩組不良反應(yīng)均為輕癥，對(duì)癥處理后均不影響繼續(xù)服藥。相比對(duì)照組，治療組有著更低的不良反應(yīng)發(fā)生率（字²=38.293，P=0.000）。

3 討論

依據(jù)CGN臨床特征，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于“尿濁”“水腫”“腎風(fēng)”范疇。中醫(yī)認(rèn)為CGN之病機(jī)，多因機(jī)體脾腎虧虛，水濕、風(fēng)邪等淫邪趁虛入侵，病程呈現(xiàn)水濕證→濕濁證→血瘀證變化規(guī)律[9]。

益氣固攝濃縮丸化裁于《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》中名方八珍湯。研究顯示，八珍湯可通過調(diào)節(jié)IgA腎病免疫機(jī)制從而發(fā)揮降尿蛋白作用[10]。方以黃芪升陽益氣利水，既鼓舞胃津上升，又統(tǒng)攝下元?dú)饣?，山藥健脾固腎，黃芪偏補(bǔ)脾陽，山藥善補(bǔ)脾陰，兩藥搭配，共奏健脾益腎，固精止漏之功而為君藥[11-12]；黃芪可調(diào)節(jié)腎素、保護(hù)足細(xì)胞、抑制腎內(nèi)炎癥反應(yīng)等，從而降低尿蛋白[13]；山藥可雙相調(diào)節(jié)免疫，提高免疫力，降血脂、抑制過氧化等[14]。黨參健脾益氣，助黃芪而補(bǔ)益脾氣；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，有助黃芪健脾燥濕之功；茯苓利水滲濕、健脾和胃，既有助黃芪利水之功，又有助山藥健脾之效；芡實(shí)既健脾利濕，又益腎固精，與山藥相伍，共奏益腎固精之效；薏苡仁利水滲濕、健脾止瀉，可助黃芪健脾利水；川芎性善走竄，上行頭目、下達(dá)血海，有助黃芪補(bǔ)氣升陽之功；陳皮理氣、健脾、燥濕，助黃芪健脾燥濕，共為臣藥。黨參可調(diào)控巨噬細(xì)胞參與的炎癥，增強(qiáng)抑炎活性，有抑制氧自由基、保護(hù)腎臟功能等[15]；白術(shù)可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，提高Th2細(xì)胞含量，具有抑炎抗菌活性[16]；茯苓具有提高免疫、利尿消腫、抑炎護(hù)腎的作用[17]；芡實(shí)具有強(qiáng)抗氧化、減少尿蛋白作用[18]；薏苡仁可提高免疫、降壓、調(diào)節(jié)糖脂代謝等[19]。枸杞子滋補(bǔ)肝腎，熟地黃益精填髓，共為佐藥。枸杞子具有調(diào)節(jié)免疫、抑炎、降脂、抑制過氧化等[20]；熟地黃通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞因子表達(dá)，從而提高免疫[21]。甘草調(diào)和諸藥，而為使藥。全方共奏補(bǔ)氣升清、固攝降濁之功。

奧美沙坦酯作為新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積、有效降壓、減少尿蛋白，發(fā)揮保護(hù)腎功能作用[22]。同時(shí)研究表明，奧美沙坦酯具有抑制炎癥和氧化應(yīng)激作用，可有效延緩腎臟損傷[23-24]。

本研究顯示，相較于對(duì)照組，治療組顯著降低24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、Scr，提示益氣固攝濃縮丸可有效提高CGN臨床療效，延緩疾病進(jìn)展。ALB可維持膠體滲透壓的平衡，其水平低于一定程度，可出現(xiàn)水腫[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后治療組ALB高于對(duì)照組，提示益氣固攝濃縮丸可改善體液代謝。高脂血癥是CGN的特征之一[26]，研究顯示，治療組TG及TC均顯著降低，提示益氣固攝濃縮丸可改善脂質(zhì)代謝。α1-MG是腎小管損傷標(biāo)志物，提示早期的腎臟損害[27]，RBP是腎小球?yàn)V過功能受損的標(biāo)志物[28]，本研究顯示，治療組α1-MG及RBP含量均較對(duì)照組低，提示益氣固攝濃縮丸可有效保護(hù)腎臟，改善疾病預(yù)后。安全性評(píng)價(jià)顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示聯(lián)用益氣固攝濃縮丸可降低其他藥物不良反應(yīng)。

CD4+ T細(xì)胞根據(jù)生物學(xué)功能不同，分為Th1和Th2細(xì)胞[29]。Th1和Th2細(xì)胞分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，Th1/Th2比值增高反映CGN免疫功能紊亂，病情活動(dòng)。IFN-γ主要由Th1細(xì)胞分泌，IL-4、IL-10主要由Th2細(xì)胞分泌。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，治療組和對(duì)照組的IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-10比值均較治療前降低，治療組比值相比對(duì)照組均更低，提示益氣固攝濃縮丸可調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，調(diào)節(jié)CGN患者相關(guān)免疫。

綜上，益氣固攝濃縮丸聯(lián)合奧美沙坦酯不僅能降低CGN蛋白尿，調(diào)節(jié)血脂，改善中醫(yī)癥候，并具有修復(fù)Th1/Th2失衡，改善相關(guān)免疫因子作用，從而發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多途徑的延緩腎功能惡性進(jìn)展作用，臨床療效確切，機(jī)制清晰，具有非常光明的前景。

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