阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療老年急性腦梗死患者的臨床效果及對(duì)血清Fibulin-5、NO、S100B表達(dá)的影響

【摘要】 目的：探討阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療老年急性腦梗死（ACI）患者的臨床效果。方法：將福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院2020年8月—2022年8月接診的99例老年ACI患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（n=52）和對(duì)照組（n=47）。所有患者均予以常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組予以尤瑞克林治療，聯(lián)合組予以阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療。對(duì)比兩組治療效果，血清扣針蛋白5（Fibulin-5）、一氧化氮（NO）、S100B蛋白、可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）水平，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，以及安全性。結(jié)果：聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組（90.38% vs. 74.47%）（Plt;0.05）；治療2周后，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B、sFasL、sFas及Bcl-2水平均有所改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）；治療2周后，聯(lián)合組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，而NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（Plt;0.05）；聯(lián)合組和對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.69% vs. 25.53%）（Plt;0.05）。結(jié)論：老年ACI患者選擇阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療效果確切，可能與改善血清Fibulin-5、NO、S100B水平及細(xì)胞凋亡因子水平有關(guān)，可提高生活質(zhì)量和日常生活能力，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 阿替普酶 尤瑞克林 急性腦梗死 安全性

Clinical Effect of Alteplase Combined with Urinary Kallidinogenase on Elderly Patients with Acute Cerebral Infarction and Its Influence on the Expression of Serum Fibulin-5， NO and S100B/DENG Yanping， LIN Feng， LAI Liwen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-044

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase in the treatment of elderly patients with acute cerebral infarction （ACI）. Method： A total of 90 elderly ACI patients admitted to the First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University from August 2020 to August 2022 were divided into a combination group （n=52） and a control group （n=47） according to random number table method. All patients were treated with conventional symptomatic treatment， the control group was treated with Urinary Kallidinogenase， and the combination group was treated with Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase. Therapeutic effect， the levels of serum Fibulin-5 （Fibulin-5）， nitric oxide （NO）， S100B protein， soluble apoptosis-related factor ligand （sFasL）， soluble apoptosis-related factor （sFas）， B cell lymphoma-2 （Bcl-2） and mini mental status examination （MMSE） scores and national institute of health stroke scale （NIHSS） scores and safety were compared between the two groups. Result： The total effective rate of combination group was higher than that of control group （90.38% vs. 74.47%） （Plt;0.05）. After 2 weeks of treatment， serum Fibulin-5， NO， S100B， sFasL， sFas and Bcl-2 levels in both groups were improved， and those in the combination group were better than those in the control group （Plt;0.05）. After 2 weeks of treatment， MMSE score in combination group was higher than that in control group， NIHSS score in combination group was lower than that in control group （Plt;0.05）. There was significant difference in the total incidence of adverse reactions between the combination group group and the control group （7.69% vs. 25.53%） （Plt;0.05）. Conclusion： Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase has a definite therapeutic effect in elderly ACI patients， which may be related to improving the levels of serum Fibulin-5， NO， S100B and apoptosis factors， and can improve the quality of life and daily living ability， with high safety.

[Key words] Alteplase Urinary Kallidinogenase Acute cerebral infarction Safety

First-author's address： The First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University， Sanming 365000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.010

急性腦梗死（ACI）大多是因血栓形成導(dǎo)致管腔狹窄、血管堵塞及局灶性急性腦血供不足引起的，臨床癥狀一般表現(xiàn)為眩暈、頭痛、嘔吐及惡心等，使患者生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)受到巨大影響[1-2]。Yuan等[3]研究顯示，年齡是老年ACI無(wú)法干預(yù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且該病隨著年齡的增加其發(fā)病率也隨之增加。溶栓是治療老年ACI的重要方案，該方案不僅可及時(shí)疏通患者血管，恢復(fù)血液灌注，還能改善血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)功能[4]。但有關(guān)研究證實(shí)，溶栓治療對(duì)老年ACI而言，也可能會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，如再灌注損傷、血管再閉塞等[5]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。阿替普酶為一種新型溶栓藥物，可緩解腦血管損傷[6]。尤瑞克林是治療ACI的最新藥物，是一種組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產(chǎn)生激肽[7]?；诖?，筆者選取99例老年ACI患者根據(jù)不同治療方案進(jìn)行分析比較，目的在于探討阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療對(duì)患者的臨床效果及血清指標(biāo)的影響，作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院2020年8月—2022年8月接診的99例老年ACI患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡65～80歲；②發(fā)病時(shí)間≤4.5 h且未出現(xiàn)腦出血；③近期未進(jìn)行顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；④CT顯示腦部無(wú)大面積梗死；⑤無(wú)惡性腫瘤疾??；⑥對(duì)本次使用藥物無(wú)過(guò)敏。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在活動(dòng)性內(nèi)出血或急性出血傾向；②伴有凝血功能障礙；③合并全身嚴(yán)重感染性疾病或存在嚴(yán)重認(rèn)知、意識(shí)障礙；④存在其他腦血管疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有研究對(duì)象分為聯(lián)合組（n=52）和對(duì)照組（n=47）。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意且患者和/或家屬知情并簽署同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者均予以常規(guī)對(duì)癥治療，按照患者自身情況進(jìn)行低流量吸氧、維持酸堿平衡、水電解質(zhì)、降低顱內(nèi)壓、降糖及降壓等。

聯(lián)合組予以阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療：阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20110052，規(guī)格：50 mg/支），0.9 mg/kg，90 mg為最大劑量，前1 min快速靜脈推注總劑量10%的阿替普酶，剩余90%劑量靜脈泵注1 h，24小時(shí)復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血后再行長(zhǎng)期抗血小板治療。尤瑞克林（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065，規(guī)格：0.15PNA單位）每次0.15PNA單位，溶于100 mL氯化鈉注射液中，靜脈滴注60 min，每日1次，3周為1個(gè)療程。

對(duì)照組予以尤瑞克林治療：尤瑞克林治療方法同聯(lián)合組方案一致。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療1個(gè)療程后進(jìn)行治療效果評(píng)價(jià)，兩組老年ACI患者治療效果參考文獻(xiàn)[8]。痊愈：患者血清學(xué)指標(biāo)[扣針蛋白5（Fibulin-5）、一氧化氮（NO）、S100B蛋白）等]均恢復(fù)正常，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低95%以上；顯著進(jìn)步：血清學(xué)指標(biāo)（同上）改善顯著，NIHSS評(píng)分降低90%～95%；有效：血清學(xué)指標(biāo)（同上）均有所改善，NIHSS評(píng)分降低70%以上，但不足90%；無(wú)效：血清學(xué)指標(biāo)（同上）無(wú)明顯改善，NIHSS評(píng)分降低45%～70%；惡化：血清學(xué)指標(biāo)（同上）水平無(wú)變化，NIHSS評(píng)分降低lt;45%?？傆行?痊愈+顯著進(jìn)步+有效。（2）NO：選擇硝酸還原酶法進(jìn)行測(cè)定，于治療前和治療2周后清晨空腹測(cè)定。（3）血清細(xì)胞凋亡因子[可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）]及Fibulin-5、S100B蛋白，均選擇酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，于治療前和治療2周后清晨空腹測(cè)定。（4）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分：評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能情況，總分值30分，分值越高表示其功能越好[9]；NIHSS評(píng)分：評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況，總分值為42分，分值越高表示其功能缺損越嚴(yán)重。于治療前和治療2周后評(píng)價(jià)。（5）安全性：記錄兩組患者治療期間有無(wú)頭暈頭痛、牙齦出血、胃腸道反應(yīng)及低血壓不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較選用字²檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組老年ACI患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療效果比較

聯(lián)合組總有效率（90.38%）高于對(duì)照組（74.47%）（字²=4.397，P=0.036），見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平比較

治療前，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平均有所改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組血清細(xì)胞凋亡因子比較

治療前，兩組sFasL、sFas及Bcl-2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組sFasL、sFas及Bcl-2水平均有所改善，且聯(lián)合血清細(xì)胞凋亡因子均優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組MMSE評(píng)分和NIHSS評(píng)分比較

治療前，兩組MMSE評(píng)分和NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，聯(lián)合組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 兩組安全性比較

治療后，聯(lián)合組和對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為7.69%、25.53%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=5.798，P=0.016），見(jiàn)表6。

3 討論

老年ACI是指腦部血液供應(yīng)障礙，血流量減少或中斷，從而引發(fā)局部腦組織缺氧和缺血，從而出現(xiàn)的一系列神經(jīng)功能缺損癥狀[10]。Lin等[11]研究顯示，近年來(lái)ACI隨著老齡化加重其發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅到了患者生活質(zhì)量及生命安全。流行病學(xué)研究顯示，老年ACI常見(jiàn)的病因是動(dòng)脈粥樣硬化，梗死的臨床表現(xiàn)主要由于血管阻塞血流供應(yīng)不暢所致[12]。在該過(guò)程中有多種蛋白表達(dá)異常，其可表現(xiàn)為兩種，一種為促進(jìn)損傷，另一種為異常后可保護(hù)相關(guān)的宿主，可通過(guò)藥物治療來(lái)調(diào)節(jié)相關(guān)指標(biāo)[13]。

血清Fibulin-5可以增加內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附性，從而促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)[14]。因此，血清中Fibulin-5的持續(xù)降解被視為老年ACI血腦屏障破壞的決定性因素。當(dāng)血清中Fibulin-5升高時(shí)，緊密連接蛋白的降解減弱，進(jìn)而促進(jìn)血腦屏障的功能修復(fù)或更趨完整[15]。S100B在人體正常情況下神經(jīng)細(xì)胞中含量較多，但若神經(jīng)細(xì)胞變性或壞死，大量S100B溢出細(xì)胞質(zhì)，促使其在微環(huán)境中含量升高，進(jìn)入血液循環(huán)[16-17]。有研究證實(shí)，S100B的高表達(dá)代表神經(jīng)細(xì)胞死亡，另外S100B是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的受體，可通過(guò)鈣離子調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附過(guò)程，加固機(jī)體血栓，從而加快腦梗死的過(guò)程[18]。NO含量在腦梗死的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中具有重要的臨床意義，其是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，在血管擴(kuò)張、抗血小板凝聚和抗炎作用中起關(guān)鍵作用。低NO水平與腦血管病變和血栓形成相關(guān)，可導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)NO含量可作為腦梗死預(yù)防和治療的重要策略，有助于改善患者的腦血供和預(yù)后。

臨床治療ACI的首選治療方案為靜脈溶栓治療，該治療方式對(duì)受損的腦神經(jīng)功能具有恢復(fù)作用，可加快溶解血栓中的纖維蛋白，疏通被阻塞的血管，從而加快恢復(fù)血液供應(yīng)。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，通過(guò)促進(jìn)纖溶系統(tǒng)的激活，降低血漿纖維蛋白原水平，從而使血栓溶解，它能選擇性地結(jié)合和激活纖維蛋白溶解酶原，并將其轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶解酶。阿替普酶能夠快速恢復(fù)腦血流灌注，減少梗死面積，改善患者腦功能，并提高存活率[19]。尤瑞克林具有溶解血栓的能力，其可與一些激素肽相互作用，如與血管收縮素、血小板活化因子等結(jié)合，調(diào)節(jié)血管舒縮和血小板聚集，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用。

本研究結(jié)果結(jié)果顯示，應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者總有效率（90.38%）高于單一尤瑞克林治療后老年ACI患者總有效率（74.47%）；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者血清Fibulin-5、NO、S100B水平和血清細(xì)胞凋亡因子sFasL、sFas及Bcl-2水平的改善效果均優(yōu)于單一尤瑞克林治療后的患者；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者M(jìn)MSE評(píng)分高于單一尤瑞克林治療后的患者，而NIHSS評(píng)分低于單一尤瑞克林治療后的患者；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.69%）低于單一尤瑞克林治療后的患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（25.53%），該結(jié)果與相關(guān)研究報(bào)道一致[20]。

以上結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明：（1）阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林可進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)；（2）兩者聯(lián)合治療可重塑腦缺血區(qū)域的血液循環(huán)功能，提高治療效果，改善其預(yù)后，提高其生存質(zhì)量；（3）阿替普酶和尤瑞克林聯(lián)合可加速阻塞部位再通，從而改善血清相關(guān)因子；（4）兩者聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)凋亡因子，減輕腦細(xì)胞刺激，減少腦細(xì)胞損傷，改善腦細(xì)胞能量代謝，抑制神經(jīng)元壞死及凋亡，同時(shí)還可緩解腦局部缺氧，促進(jìn)患者腦部恢復(fù)正常生理功能。

綜上所述，針對(duì)老年ACI患者選擇阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療，臨床效果確切，可能與改善血清Fibulin-5、NO、S100B水平和血清細(xì)胞凋亡因子sFasL、sFas、Bcl-2水平有關(guān)，且安全性高。

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