貝伐珠單抗靶向療法聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌患者T淋巴細(xì)胞亞群及血清腫瘤標(biāo)志物的影響

【摘要】 目的：探究貝伐珠單抗靶向療法聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者臨床效果的影響。方法：選取2020年5月—2022年12月于高州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治的CRC患者108例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各54例。對(duì)照組采用常規(guī)化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗靶向治療，兩組治療時(shí)間為6周。對(duì)比兩組的臨床療效、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+）、血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）]、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果：與對(duì)照組（51.85%）相比，觀察組治療總有效率（68.52%）較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，血清CEA、CA19-9水平均低于對(duì)照組，F(xiàn)ACT-C評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比（16.67% vs. 20.37%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗靶向療法聯(lián)合化療在CRC患者中可提高療效，利于改善免疫功能，提升生活質(zhì)量，且較為安全，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌 貝伐珠單抗靶向治療 化療 T淋巴細(xì)胞亞群 血清腫瘤標(biāo)志物 不良反應(yīng)

Effect of Bevacizumab Targeted Therapy Combined with Chemotherapy on T Lymphocyte Subsets and Serum Tumor Markers in Patients with Colorectal Cancer/LIN Yangxing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-031

[Abstract] Objective： To explore the effect of Bevacizumab targeted therapy combined with chemotherapy on the clinical efficacy of patients with colorectal cancer （CRC）. Method： A total of 108 patients with CRC diagnosed and treated in the Department of Medical Oncology of Gaozhou People's Hospital from May 2020 to December 2022 were selected and randomly divided into two groups， with 54 patients in each group. The control group was treated with conventional chemotherapy， and the observation group was given Bevacizumab targeted therapy on the basis of the control group. The treatment time of the two groups was 6 weeks. The clinical efficacy， T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+）， serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）]，quality of life and adverse reactions between the two groups were compared. Result： Compared with the control group （51.85%）， the total effective rate of the observation group （68.52%） was higher， the difference was statistically significant （Plt;0.05）; after treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the observation group were higher than those in the control group， while the levels of serum CEA and CA19-9 were lower than those in the control group， the FACT-C score was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （16.67% vs. 20.37%） （Pgt;0.05）. Conclusion： Bevacizumab targeted therapy combined with chemotherapy for CRC patients can improve the efficacy， improve immune function， improve quality of life， and is safe and worthy of promotion.

[Key words] Colorectal cancer Bevacizumab targeted therapy Chemotherapy T lymphocyte subsets Serum tumor markers Adverse reactions

First-author's address： Gaozhou People's Hospital， Guangdong Province， Gaozhou 525200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.007

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是發(fā)生在大腸黏膜上皮的惡性腫瘤，抽煙、酗酒等因素均會(huì)導(dǎo)致其風(fēng)險(xiǎn)增加，我國(guó)的CRC發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。目前，臨床治療CRC主要以早發(fā)現(xiàn)、早治療為原則，但由于該病早期癥狀不明顯，腹痛、腹脹等癥狀易與其他疾病混淆，導(dǎo)致早期診斷率低，當(dāng)患者機(jī)體呈現(xiàn)明顯變化時(shí)已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)間，只能依賴(lài)化療來(lái)維持生命。雖然化療可提高患者的生存率，但部分患者會(huì)因其毒副作用較大而無(wú)法忍受，大多數(shù)患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，整體療效不佳[2-3]。目前，靶向藥物和化療聯(lián)合應(yīng)用已成為抗癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。貝伐珠單抗屬于分子靶向治療藥物，是對(duì)CRC晚期患者具有良好療效的單克隆抗體，可通過(guò)阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）作用于其受體，并對(duì)機(jī)體腫瘤氧氣及營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)進(jìn)行阻礙，從而有效抑制腫瘤血管的生成[4]?；诖耍狙芯窟M(jìn)行分組比較，探究CRC患者采用貝伐珠單抗靶向療法與化療聯(lián)合的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月—2022年12月于高州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治的CRC患者108例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各54例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[5]《外科學(xué)》中CRC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②對(duì)本研究使用藥物奧沙利鉑注射液、卡培他濱片或貝伐珠單抗注射液無(wú)禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管及感染性疾病等；②伴有其他惡性腫瘤；③精神認(rèn)知不正常，無(wú)法進(jìn)行有效的溝通交流。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批?；颊呋蚣覍僦橥?。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)化療，第1天，靜脈滴注奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)廠家：深圳海王藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格：20 mL∶40 mg）130 mg/m2，時(shí)間3 h；第1～14天，口服卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格：0.15 g）850 mg/m2，餐后溫水送服，2次/d，持續(xù)治療6周。在此基礎(chǔ)上，觀察組采用貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL）靜脈滴注治療，初次劑量為7.5 mg/（kg·d），時(shí)間為90 min，第2次輸注時(shí)間可縮短至60 min，之后可保持在30 min，持續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：依據(jù)RECIST1.1實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[6]于治療結(jié)束后評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解：腫瘤完全消失≥1個(gè)月；部分緩解：病灶直徑縮小gt;30%且≥1個(gè)月；穩(wěn)定：病灶直徑縮小處于部分緩解與進(jìn)展之間，且無(wú)新病變組織出現(xiàn)；進(jìn)展：病灶直徑至少增加20%，或有新病變組織出現(xiàn)?？傆行?完全緩解+部分緩解。（2）T淋巴細(xì)胞亞群：于治療前后收集患者空腹靜脈血5 mL進(jìn)行離心處理，半徑7 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間5 min。使用全自動(dòng)分析儀[上海瀚通科技發(fā)展有限公司，注冊(cè)號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2403021號(hào)]，采用直接免疫熒光標(biāo)記全血溶血法測(cè)定CD3+、CD4+水平。（3）血清腫瘤標(biāo)志物：使用全自動(dòng)分析儀[上海瀚通科技發(fā)展有限公司，注冊(cè)號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2403021號(hào)]，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清中癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）水平。（4）生活質(zhì)量：采用癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)（FACT-C）對(duì)兩組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，分為軀體狀況、社會(huì)/家庭狀況等5個(gè)方面，36個(gè)條目，總分0～144分。評(píng)分與患者生活質(zhì)量呈正相關(guān)[7]。（5）不良反應(yīng)：蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變及高血壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組男32例，女22例；年齡45～78歲，平均（60.46±6.76）歲；病程6～25個(gè)月，平均（15.54±4.63）個(gè)月；腫瘤類(lèi)型：結(jié)腸癌26例、直腸癌28例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移18例、肺轉(zhuǎn)移17例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例；分化程度：高分化9例、中分化17例、低分化28例。觀察組男29例，女25例；年齡46～76歲，平均（61.74±6.57）歲；病程8～24個(gè)月，平均（16.25±3.68）個(gè)月；腫瘤類(lèi)型：結(jié)腸癌25例、直腸癌29例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移22例、肺轉(zhuǎn)移15例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例；分化程度：高分化7例、中分化20例、低分化27例。比較兩組一般資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效

觀察組治療總有效率為68.52%，高于對(duì)照組的51.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.161，P=0.041），見(jiàn)表1。

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群

治療前，兩組CD3+、CD4+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組CEA、CA19-9比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CEA、CA19-9水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 生活質(zhì)量

治療前，兩組FACT-C評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組FACT-C評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（9/54），其中蛋白尿4例、胃腸道反應(yīng)2例、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變2例、高血壓1例；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.37%（11/54），其中蛋白尿5例、胃腸道反應(yīng)4例、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變1例、高血壓1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.246，P=0.620）。且不良反應(yīng)主要為輕中度，患者可耐受。

3 討論

引起CRC發(fā)生與發(fā)展的因素較多，其中高脂肪、低纖維素飲食是主要因素，遺傳、年齡等也與該病的發(fā)生密切相關(guān)[8]。目前，對(duì)于CRC患者，臨床主要采用化療。奧沙利鉑是以DNA為作用靶點(diǎn)的第3代鉑類(lèi)藥物，在進(jìn)入機(jī)體后，會(huì)與腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行交叉結(jié)合，阻礙腫瘤細(xì)胞的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，從而抑制其生長(zhǎng)與增殖，且相較于第1、2代藥物，其耐藥性較低，療效更好[9]?？ㄅ嗨麨I是一種新型的、具有較強(qiáng)抗癌活性的氟嘧啶甲氨酸酯類(lèi)藥物，其主要成分為5-氟尿嘧啶（5-FU），口服后能迅速被腸黏膜吸收，從而發(fā)揮抗腫瘤的效果[10]。然而，常規(guī)化療因存在毒副作用大、患者耐受性差等問(wèn)題，療效不佳，臨床上有較多患者在化療后病情仍無(wú)法得到控制。

CEA及CA19-9是臨床最為常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，其水平可較好地反映癌癥患者病情。CEA是一種在惡性腫瘤中異常表達(dá)的糖蛋白抗原。CA19-9是糖類(lèi)腫瘤相關(guān)抗原，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血小板聚集的作用，在機(jī)體內(nèi)含量較少，對(duì)于診斷CRC起輔助作用[11-12]。腫瘤發(fā)生的根本原因是機(jī)體免疫功能過(guò)量表達(dá)，其中T淋巴細(xì)胞亞群在細(xì)胞免疫中起主導(dǎo)作用，通過(guò)對(duì)患者T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)，可了解機(jī)體的免疫狀態(tài)。CD3+數(shù)量可反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，CD4+可幫助機(jī)體完成抗腫瘤免疫[13-14]。本研究中，治療后，與對(duì)照組相比，觀察組治療總有效率較高，CD3+、CD4+水平均較高，血清CEA、CA19-9水平均較低，生活質(zhì)量較高，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示貝伐珠單抗靶向療法結(jié)合化療對(duì)CRC患者療效顯著，可改善T淋巴細(xì)胞亞群免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生活質(zhì)量，且較為安全。梁盟等[15]研究與本研究結(jié)果基本一致。分析其主要原因?yàn)椋贺惙ブ閱慰箍筛鶕?jù)腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，干擾腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的破壞，并抑制其生長(zhǎng)。貝伐珠單抗屬于靶向治療藥物，其以VEGF受體為靶向，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合內(nèi)源性VEGF受體，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，從而阻礙新血管生成，有效緩解結(jié)直腸癌癥狀，防止病情惡化[16-18]。同時(shí)，貝伐珠單抗可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤血管的形成，并使腫瘤組織缺氧及供血不足，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖[19-20]。此外，貝伐珠單抗還可降低血管通透性，加快藥物在組織中的滲透，從而提高腫瘤局部的藥物濃度，進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

綜上所述，對(duì)于CRC患者采用貝伐珠單抗靶向療法與化療聯(lián)合可獲得顯著效果，能夠有效改善T淋巴細(xì)胞亞群免疫功能，控制病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，且較為安全，值得臨床推廣。

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