阿帕替尼聯合吉西他濱對晚期胰腺癌患者免疫功能和生活質量的影響

【摘要】 目的：探究在晚期胰腺癌（PC）患者中應用阿帕替尼與吉西他濱聯合治療，對患者免疫功能、生活質量等的影響。方法：隨機選取常熟市第一人民醫(yī)院腫瘤科2019年1月—2021年6月收治的112例晚期PC患者作為本次研究對象，用隨機數字表法將其分為兩組，每組56例。對照組予以吉西他濱治療，聯合組予以吉西他濱與阿帕替尼聯合治療。比較兩組近遠期療效、腫瘤標志物及免疫功能水平、生活質量、不良反應發(fā)生情況。結果：聯合組近期總緩解率明顯優(yōu)于對照組（Plt;0.05）。治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯上升（Plt;0.05），聯合組均明顯高于對照組（Plt;0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA19-9水平較治療前均明顯下降（Plt;0.05），聯合組均明顯低于對照組（Plt;0.05）。治療前，兩組癌癥患者生命質量測定量表（QLQ-C30）評分差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組QLQ-C30評分較治療前均明顯上升（Plt;0.05），聯合組明顯高于對照組（Plt;0.05）。兩組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。聯合組復發(fā)率明顯低于對照組（Plt;0.05）；兩組死亡率差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論：對晚期PC患者應用吉西他濱與阿帕替尼聯合治療，患者近遠期療效、免疫功能、生存質量有明顯提升，腫瘤標志物水平明顯下降，且用藥安全性較高，有較好臨床應用價值。

【關鍵詞】 晚期胰腺癌 吉西他濱 阿帕替尼 免疫功能 生活質量

Effects of Apatinib Combined with Gemcitabine on Immune Function and Quality of Life in Patients with Advanced Pancreatic Cancer/SHAO Lijian， XU Qi， LI Jing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 023-027

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Apatinib combined with Gemcitabine on immune function， quality of life and so on in patients with advanced pancreatic cancer （PC）. Method： A total of 112 patients with advanced PC who were admitted to the Department of Oncology of Changshu First People's Hospital from January 2019 to June 2021 were randomly selected for this study， and all of them were divided into two groups with 56 cases in each group by random number table method. The control group was treated with Gemcitabine， the combination group was treated with Gemcitabine plus Apatinib. The short-term and long-term therapeutic effects， the levels of tumor markers and immune function， quality of life and occurrence of adverse effects were compared between the two groups. Result： The short-term total remission rate of the combination group was significantly better than that of the control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of CD3+， CD4+/CD8+ between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of CD3+， CD4+/CD8+ in both groups increased significantly compared with before treatment （Plt;0.05）， and those in the combination group were significantly higher than those in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of CEA and CA19-9 in both groups decreased significantly compared with those before treatment （Plt;0.05）， and those in the combination group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， the quality of life measurement scale （QLQ-C30） scores of cancer patients were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， QLQ-C30 scores increased significantly in both groups compared with before treatment （Plt;0.05）， and that in the combination group was significantly higher than that in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in incidence of adverse drug reactions between the two groups （Pgt;0.05）. The recurrence rate was significantly lower in the combination group than that in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in mortality between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The application of Gemcitabine combined with Apatinib in the treatment of patients with advanced PC can significantly improve the short-term and long-term efficacy， immune function and quality of life of patients， the levels of tumor markers are significantly decreased， and the drug safety is high， which has good clinical application value.

[Key words] Advanced pancreatic cancer Gemcitabine Apatinib Immune function Quality of life

First-author's address： Changshu First People's Hospital， Jiangsu Province， Changshu 215500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.006

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是較為常見的惡性腫瘤之一，臨床惡性程度較高，其致死率可居惡性腫瘤前列，且預后極差，5年內生存率極低，對患者生命安全有較大威脅[1]。由于PC患者早期無明顯臨床特征，當出現持續(xù)性腹痛就醫(yī)檢查時，大多數已處于中晚期，導致預后極差[2]。晚期PC患者大多已錯過手術治療最佳時期，臨床多以放化療藥物進行治療[3]。吉西他濱是臨床PC一線治療藥物，能通過抑制DNA合成及修復，抑制腫瘤細胞增殖，但單藥療效不理想[4]。阿帕替尼屬于分子靶向治療藥物，能通過阻止新生血管生成，抑制腫瘤細胞增殖、轉移[5]。因此，本研究對常熟市第一人民醫(yī)院晚期PC患者應用吉西他濱與阿帕替尼聯合治療，探究其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院腫瘤科2019年1月—2021年6月收治的112例晚期PC患者作為本次研究對象。納入標準：符合文獻[6]《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》中PC相關診斷標準，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；相關資料準確完整；認知、意識正常；有手術禁忌證等，需用進行藥物治療。排除標準：存在其他惡性腫瘤；參與研究前1個月內進行過相關治療；對本研究所用藥物過敏或不耐受等；依從性差，不能配合研究。用隨機數字表法將其分為兩組，每組56例。本院醫(yī)學倫理委員會同意開展本項研究。患者及其家屬均知情同意本研究，并自愿參與。

1.2 方法

1.2.1 對照組 予以吉西他濱治療。取注射用鹽酸吉西他濱（生產廠家：湖北一半天制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20143001，規(guī)格：1 g）1 000 mg/m2溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注30 min以上，以21 d為一個治療周期，每周1次，用藥3周停1周。連續(xù)用藥至患者病情進展或無法耐受。

1.2.2 聯合組 予以吉西他濱與阿帕替尼聯合治療。吉西他濱用法用量同對照組，同時予以甲磺酸阿帕替尼片（生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g）500 mg口服，1次/d，以21 d為一個治療周期，用藥3周停1周?；颊哌B續(xù)用藥至患者病情進展或無法耐受。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）近期療效：在治療2個周期后，對患者進行近期療效評價。評價標準：①完全緩解（CR）：經治療，病變組織完全消失，并維持至少1個月未見復發(fā)或新病灶出現；②部分緩解（PR）：患者病變組織縮小在50%以上，并維持至少1個月未見復發(fā)或新病灶出現；③疾病穩(wěn)定（SD）：患者病變組織縮小≤50%或增大≤25%，并維持至少1個月未見復發(fā)或新病灶出現；④疾病發(fā)展（PD）：患者病變組織增大在25%以上，或出現新病灶[7]。總緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。（2）腫瘤標志物：采集患者空腹靜脈血5 mL，靜置后，在3 000 r/min的轉速下離心10 min，取上層血清，用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）表達水平。于治療前及治療2個周期后分別進行一次測定。（3）免疫功能：采集患者空腹靜脈血，用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群水平。于治療前及治療2個周期后分別進行一次測定。（4）生活質量：用癌癥患者生命質量測定量表（QLQ-C30）評估，量表總得分為100分，得分越高，生活質量越好[8]。于治療前及治療2個周期后分別進行一次測定。（5）不良反應：記錄兩組患者在用藥期間出現的包括骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹瘙癢、消化道出血、蛋白尿、高血壓等在內的不良反應的發(fā)生情況。（6）遠期療效：對患者為期1年的隨訪，每3個月定期進行一次線上隨訪，記錄患者復發(fā)和死亡發(fā)生情況。復發(fā)判定標準：進行血常規(guī)、生化檢查、血清腫瘤標志物檢查、超聲、CT檢查等綜合檢查，患者出現新的病灶組織或病灶組織較治療前增加，并且進行穿刺活檢確認存在病變組織。

1.4 統(tǒng)計學處理

研究所得數據均用SPSS 20.0分析，患者性別、分期、近遠期療效等計數資料以率（%）表示，行字²檢驗；患者年齡、體重指數（BMI）、免疫功能、QLQ-C30評分等計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較

聯合組近期總緩解率明顯優(yōu)于對照組（字²=4.568，P=0.033），見表2。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯上升（Plt;0.05），聯合組均明顯高于對照組（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組CEA、CA19-9水平差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA19-9水平均較治療前明顯下降（Plt;0.05），聯合組均明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組生活質量比較

治療前，兩組QLQ-C30評分差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組QLQ-C30評分較治療前均明顯上升（Plt;0.05），聯合組明顯高于對照組（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應比較

兩組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（字²=2.625，P=0.105），見表6。

2.7 兩組遠期療效比較

聯合組復發(fā)率明顯低于對照組（Plt;0.05）；兩組死亡率差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表7。

3 討論

PC是臨床預后極差的惡性腫瘤之一，具有較強侵襲性，患者5年內生存率，多在10%以下，吸煙、肥胖糖尿病等都可增加胰腺癌的發(fā)生風險[9]。早期PC患者通過手術切除可有效抑制病情進展，但能進行手術治療的也僅有15%左右，其他只能通過藥物緩解，且大多患者確診時多處于晚期，腫瘤組織較大，出現遠處轉移等，臨床不宜手術，只能通過藥物治療[10-11]。吉西他濱是PC一線化療藥物，屬于嘧啶類脫氧胞苷類似物，能作用于細胞分裂S期，參與DNA合成，阻止細胞從G1進入S期，抑制DNA合成及DNA修復，從而阻止細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。腫瘤分子靶向藥物治療是臨床繼手術、放化療之后的新型治療方法，且在臨床多種腫瘤疾病中取得較好療效[13]。阿帕替尼屬于我國自主研發(fā)的抗血管生成分子靶向藥物，能抑制血管內皮生長因子（VEGF）與其受體結合通路的形成，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞生長、增殖，發(fā)揮抗腫瘤效果[14]。阿帕替尼臨床在胃癌中應用較多，且療效較好[15]，在PC中研究不多。因此，本研究對其在PC中的應用價值進行分析。

本研究對晚期PC患者應用吉西他濱與阿帕替尼聯合治療，結果顯示聯合組近遠期療效明顯優(yōu)于對照組，提示，吉西他濱聯合阿帕替尼能明顯提升患者近遠期療效。吉西他濱通過抑制DNA合成及修復，阻止腫瘤細胞增殖。新生血管形成在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用，可為腫瘤細胞生長供給持續(xù)營養(yǎng)和氧氣，還可促進腫瘤細胞進入血液循環(huán)，促進腫瘤轉移[16]。阿帕替尼屬于VEGF抑制劑，可通過抑制血管形成，抑制新生血管的形成，阻止腫瘤細胞生長。二者聯合應用，可有效增強抗腫瘤作用，明顯提升療效。有研究顯示，PC的發(fā)生與免疫功能紊亂密切相關，多數腫瘤患者存在免疫低下現象[17-18]。腫瘤標志物是監(jiān)測腫瘤生長、進展的一類細胞因子[19]，CEA是光譜腫瘤標志物，CA19-9是PC特異性標志物；監(jiān)測二者水平，可輔助判斷患者療效。本研究顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平、QLQ-C30評分均上升，聯合組均明顯高于對照組；兩組CEA、CA19-9水平均下降，聯合組均明顯低于對照組，提示，吉西他濱聯合阿帕替尼可改善患者免疫功能及腫瘤標志物水平，提升其生存質量。吉西他濱與阿帕替尼通過抑制腫瘤細胞生長、增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，提升臨床療效，從而改善患者免疫功能，下調腫瘤標志物水平，有效緩解病情，控制病情發(fā)展，從而提高患者生存期生命質量。本研究還顯示，兩組藥物不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，提示，阿帕替尼在增加療效的同時，不會明顯增加不良反應，用藥安全性較高，具有較好臨床療效。

綜上所述，晚期PC患者應用吉西他濱與阿帕替尼聯合治療，患者近遠期療效、免疫功能、生存質量有明顯提升，腫瘤標志物水平明顯下降，且用藥安全性較高，有較好臨床應用價值。

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