恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及對(duì)血糖變異性、胰島素抵抗的影響

【摘要】 目的：探討恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病患者中的療效及對(duì)血糖變異性、胰島素抵抗的影響。方法：選取2018年1月—2022年1月佳木斯市傳染病院診治的100例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=50）及對(duì)照組（n=50）。對(duì)照組行二甲雙胍治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用恩格列凈。對(duì)比兩組的血糖指標(biāo)、血糖變異性指標(biāo)、胰島功能指標(biāo)及心臟功能指標(biāo)。結(jié)果：治療前，兩組患者的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 h PINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的FINS、2 h PINS及HOMA-β均上升，觀察組均高于對(duì)照組；HOMA-IR均下降，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前，兩組的E峰、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室（LV）質(zhì)量指數(shù)相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均降低，但觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果顯著，可降低血糖水平、提高血糖控制度，改善胰島功能、降低胰島素抵抗，保護(hù)患者心臟功能。

【關(guān)鍵詞】 恩格列凈 2型糖尿病 血糖變異性 胰島素抵抗

Efficacy of Empagliflozin Combined with Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Glycemic Variability and Insulin Resistance/XU Lidan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Empagliflozin combined with Metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and the effects on glycemic variability and insulin resistance. Method： A total of 100 patients with type 2 diabetes mellitus treated in Jiamusi Infectious Disease Hospital from January 2018 to January 2022 were selected as the study objects and divided into observation group （n=50） and control group （n=50） using the random number table method. The control group was treated with Metformin， while the observation group was treated with Empagliflozin on basis of the control group. Blood glucose index， glycemic variability index， islet function index and heart function index were compared between the two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG） and glycosylated haemoglobin （HbA1c） levels between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， three indicators decreased in both groups， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of standard deviation of blood glucose （SDBG）， postprandial glucose fluctuation （PPGE）， largest amplitude of glycemic excursions （LAGE） between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， three indicators decreased in both groups， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of fasting insulin （FINS）， 2 h postprandial insulin （2 h PINS）， homeostasis model assessment-insulin resistance index （HOMA-IR） and homeostasis model assessment-pancreatic β-cell function index （HOMA-β） were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of FINS， 2 h PINS and HOMA-β increased in both groups， and those of the observation group were higher than those of the control group; HOMA-IR decreased， that of the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in E peak， left ventricular ejection fraction （LVEF） and left ventricular （LV） mass index between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， all of three indexes decreased in both groups， but those of observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The treatment of type 2 diabetes mellitus with Empagliflozin combined with Metformin is effective， which can reduce blood glucose level， improve blood glucose control， improve pancreatic function， reduce insulin resistance and protect cardiac function of patients.

[Key words] Empagliflozin Type 2 diabetes mellitus Glycemic variability Insulin resistance

First-author's address： Jiamusi Infectious Disease Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.004

作為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)疾病—2型糖尿病，主要因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞功能缺陷、胰島素抵抗導(dǎo)致，胰島β細(xì)胞功能缺陷促使機(jī)體血糖升高，從而加劇胰島素抵抗。2型糖尿病的發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素有關(guān)，患者表現(xiàn)出體重降低、多飲、多尿，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。臨床對(duì)于2型糖尿病常采用藥物治療，二甲雙胍作為治療2型糖尿病一線藥物，其可提升胰島素受體數(shù)目，使其與受體結(jié)合，改善胰島素抵抗情況，減少并發(fā)癥發(fā)生率。但臨床實(shí)踐表明，二甲雙胍治療糖尿病還具有提升空間。恩格列凈是一種新型的降糖藥物，可阻止腎臟近端小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT2）重復(fù)吸收葡萄糖，利于葡萄糖排出，進(jìn)而降低血糖[2]。本研究將采用平行對(duì)照法，探討恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用對(duì)于2型糖尿病的效果，并著重探討其對(duì)血糖變異性及胰島素抵抗的影響，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2022年1月佳木斯市傳染病院診治的100例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=50）及對(duì)照組（n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[3]《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中對(duì)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究開(kāi)始前3個(gè)月未使用過(guò)可能影響代謝的藥物；（3）患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心腦血管疾??；（2）肝、腎功能異常；（3）感染性疾??；（4）發(fā)生酮中毒、代謝紊亂；（5）認(rèn)知障礙；（6）藥物禁忌?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組接受二甲雙胍治療。鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：遼寧盛京康華邦藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21021011，規(guī)格：0.25 g）口服，初始服用劑量0.5 g/次，1次/d，隨餐服用。后每周增加0.5 g，逐漸加至2 g/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用恩格列凈。恩格列凈片（生產(chǎn)廠家：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171073，規(guī)格：10 mg）口服，10 mg/次，1次/d。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血糖指標(biāo) 于治療前及治療3個(gè)月后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用血糖儀測(cè)定兩組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.3.2 血糖變異性指標(biāo) 于治療前及治療3個(gè)月后，對(duì)患者進(jìn)行2次血糖檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算兩組血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE，3餐后血糖分別減去3餐前血糖絕對(duì)值的平均值）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE，血糖最大值與最小值之差）。

1.3.3 胰島功能指標(biāo) 于治療前及治療3個(gè)月后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用免疫層析法檢測(cè)兩組空腹胰島素（FINS）及餐后2 h胰島素（2 h PINS）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5。胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FBG-3.5）。

1.3.4 心臟功能指標(biāo) 于治療前及治療3個(gè)月后，采用心臟超聲進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)二維和彩色多普勒成像，測(cè)定兩組E峰、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室（LV）質(zhì)量指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0對(duì)本次研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，以字²檢驗(yàn)；以（x±s）表示計(jì)量資料，使用t檢驗(yàn)。若Plt;0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組男27例，女23例；年齡52～78歲，平均（58.64±4.38）歲；病程1～6年，平均（3.27±1.20）年；體重指數(shù)（BMI）24～29 kg/m2，平均（26.54±1.29）kg/m2。對(duì)照組男26例，女24例；年齡51～78歲，平均（58.98±4.41）歲；病程1～6年，平均（3.21±1.18）年；BMI 23～30 kg/m2，平均（26.29±1.21）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組FBG、2 h PG及HbA1c水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組血糖變異性指標(biāo)比較

治療前，兩組的SDBG、PPGE、LAGE水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組胰島功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FINS、2 h PINS、HOMA-IR及HOMA-β水平相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組FINS、2 h PINS及HOMA-β均上升，觀察組均高于對(duì)照組；HOMA-IR均下降，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組心臟功能指標(biāo)比較

治療前，兩組的E峰、LVEF及LV質(zhì)量指數(shù)相較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均降低，但觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

糖尿病屬于內(nèi)分泌科常見(jiàn)疾病，常采用口服降糖藥物治療。二甲雙胍治療2型糖尿病療效顯著，可有效減少肝臟葡萄糖合成及腸道葡萄糖吸收，降低空腹及餐后血糖；同時(shí)可幫助糖尿病患者充分利用內(nèi)源性胰島素，從而顯著降低血糖水平。但臨床為了進(jìn)一步保證二甲雙胍的有效性，常采用聯(lián)合用藥方案[4-5]。恩格列凈是一種新型的降糖藥物，屬于高選擇性的SGLT2抑制劑，該藥物的降糖策略不同于其他降糖藥物，該藥物可完全獨(dú)立于胰島素，不依賴于葡萄糖的降糖機(jī)制[6-7]。其進(jìn)入機(jī)體后，發(fā)揮抑制近端小管中SGLT2介導(dǎo)的葡萄糖重吸收，加速尿葡萄糖排出，降低血葡萄糖水平，具有較高的選擇性與特異性。

血糖指標(biāo)是評(píng)價(jià)2型糖尿病治療效果的最為直觀的指標(biāo)。FBG、2 h PG及HbA1c是臨床常用的血糖指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，接受恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的患者治療后的三項(xiàng)血糖指標(biāo)水平均降低，且均低于單獨(dú)接受二甲雙胍治療的患者，提示恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用可降低2型糖尿病患者的血糖水平，效果顯著。

血糖變異性涵蓋了血糖的低水平及高水平的所有波動(dòng)，其指標(biāo)是糖尿病并發(fā)癥、致死率升高的危險(xiǎn)因素[10]。相關(guān)研究表明，血糖變異性所導(dǎo)致的體內(nèi)環(huán)境改變、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等可導(dǎo)致2型糖尿病患者預(yù)后不良，增加并發(fā)癥的發(fā)生率[11-12]。恩格列凈能夠延長(zhǎng)胰島素介導(dǎo)葡萄糖組織處理時(shí)間，使得胰島素敏感性提高，應(yīng)用二甲雙胍治療時(shí)，加強(qiáng)對(duì)胰島素的控制，減少患者血糖水平的波動(dòng)[13]。本研究結(jié)果顯示，接受恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的患者治療后的SDBG、PPGE、LAGE均下降，且均低于單獨(dú)接受二甲雙胍治療的患者，提示恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)血糖控制效果較好。

糖尿病發(fā)病原因主要為：機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗；胰島β細(xì)胞受損。HOMA-IR是指人體內(nèi)胰島素受體對(duì)胰島素敏感性降低[14-15]。在同等胰島素劑量的情況下，機(jī)體對(duì)于胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常水平。胰島素抵抗可使得機(jī)體血糖水平異常上升。恩格列凈不依賴胰島素降糖，可潛在保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，減輕胰島素抵抗[16-17]。本研究結(jié)果顯示，接受恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的患者治療后的FINS、2 h PINS及HOMA-β均上升，HOMA-IR下降，均優(yōu)于單獨(dú)接受二甲雙胍治療的患者，提示恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)2型糖尿病患者的胰島功能，降低胰島素抵抗。

臨床研究表明，血糖波動(dòng)與神經(jīng)病變密切相關(guān)。研究顯示，血糖水平控制不佳，極易發(fā)生低血糖事件，可嚴(yán)重?fù)p害腦細(xì)胞，增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18-20]。恩格列凈能夠抑制2型糖尿病患者的非依賴性糖化血紅蛋白降低，減輕低血糖、糖基化產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的損傷，并能夠誘導(dǎo)腎功能正常患者熱量負(fù)平衡體重降低，通過(guò)介導(dǎo)尿酸排泄，促使機(jī)體尿酸水平降低，進(jìn)而保護(hù)心臟[21-22]。本研究結(jié)果顯示，接受恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的患者治療后的E峰、LVEF及LV質(zhì)量指數(shù)均降低，但均高于單獨(dú)接受二甲雙胍治療的患者，提示恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者的心臟具有保護(hù)作用，可減輕心臟損傷。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果顯著，可降低患者的血糖水平、提高血糖控制度，改善胰島功能、降低胰島素抵抗，保護(hù)患者心臟功能。

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