基于氣血理論探討心肌纖維化與氣虛血瘀水停證的關系

摘要 心肌纖維化是慢性心力衰竭的主要病理機制，由非收縮性細胞外基質(zhì)蛋白過量沉積所致。益氣活血利水類中藥復方具有抗心肌纖維化作用，益氣活血利水法作為臨床治療心力衰竭常用方法，主治氣虛血瘀水停證。提示慢性心力衰竭心肌纖維化與氣虛血瘀水?？赡艽嬖诼?lián)系。基于氣血理論分析氣虛血瘀水停的病機，結(jié)合益氣活血利水法治療慢性心力衰竭的作用機制，探討氣虛血瘀水停與慢性心力衰竭心肌纖維化的相關性。認為氣虛是心肌纖維化的始動因素，瘀水互結(jié)是心肌纖維化的發(fā)病基礎。方隨法出，法隨證立，以益氣活血利水法組方用藥拮抗心肌纖維化是治療慢性心力衰竭可行思路。

關鍵詞 慢性心力衰竭；心肌纖維化；氣虛血瘀水停；氣血理論

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.033

心肌纖維化是指心肌組織中非收縮性細胞外基質(zhì)蛋白過量積聚、濃度升高或成分改變，導致心肌間質(zhì)擴張，進而引起心臟收縮和舒張功能障礙［1］。心肌纖維化引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂、組織異質(zhì)性增高，是慢性心力衰竭、心房顫動、心肌梗死、心肌病等心血管疾病的病理基礎，主要效應細胞是活化的心肌成纖維細胞，此外單核-巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞可能分泌關鍵的成纖維介質(zhì)促進纖維化反應。成纖維介質(zhì)包括炎性細胞因子、活性氧、內(nèi)皮素、血管緊張素和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等。相關研究表明，通過藥物干預腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）或TGF-β/Smads信號通路可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化［2］。

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期，病人患病率隨著年齡遞增，在我國人口老齡化的背景下已成為公共衛(wèi)生問題［3］。慢性心力衰竭病理機制復雜，細胞方面與能量代謝異常、氧化應激、肌節(jié)蛋白基因變異、興奮收縮偶聯(lián)障礙等機制有關；組織方面的主要病理表現(xiàn)為心肌纖維化，導致心室重構(gòu)，心臟結(jié)構(gòu)重塑，心功能進一步惡化［4］。臨床研究顯示，一些益氣活血利水類中藥復方［5-7］可拮抗慢性心力衰竭的心肌纖維化病理進程。藥理學研究證實，黃芪甲苷、丹參多酚酸、川芎嗪等益氣活血中藥的有效成分可抑制心肌纖維化［8-9］。既說明中醫(yī)藥通過拮抗心肌纖維化治療慢性心力衰竭是可行的，也提示氣虛血瘀水停病機可能與心肌纖維化的病理機制存在著某些聯(lián)系。

1 氣虛血瘀水停病機探析

1.1 氣血理論

氣血理論作為中醫(yī)理論的基石之一，其傳承從《內(nèi)經(jīng)》到《金匱要略》，再到《血證論》《醫(yī)林改錯》等中醫(yī)經(jīng)典?，F(xiàn)代文獻探討氣血理論起始于20世紀80年代［10-11］，當時正處于改革開放初期，又一次西學東漸，東西方醫(yī)學交叉融合。許多中醫(yī)領域和西學前輩們開始著手研究心血管病的防治，氣血理論以其理論與臨床指導作用逐漸引起臨床醫(yī)生的廣泛關注。

廖家楨教授自1980年以來基于氣血理論設計較多研究探索西醫(yī)“病”與中醫(yī)“證”的相關性，從病證結(jié)合角度賦予傳統(tǒng)中醫(yī)病機現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)涵，驗證了氣血理論對臨床的指導作用［12］。廖家楨以氣血理論為基礎，結(jié)合慢性心力衰竭的臨床表現(xiàn)，提出慢性心力衰竭病程演變?yōu)闅馓摻y(tǒng)血無力而致血瘀內(nèi)生，瘀血日久影響氣化功能，加之心氣溫煦能力下降，水運不健而致水邪為患，創(chuàng)立了益氣活血利水方治療慢性心力衰竭。目前已通過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）驗證了其臨床治療慢性心力衰竭的安全性和有效性［13］。益氣活血利水方組方：黃芪30 g，黨參15 g，丹參15 g，桃仁10 g，紅花10 g，桑白皮10 g，葶藶子15 g，豬苓15 g，澤蘭15 g，組方規(guī)律不離益氣、活血、利水三法，重用益氣藥黃芪意在改善氣化功能，因氣在氣血關系中起主導作用。

1.2 辨證分析氣、血、水

中醫(yī)學認為氣既是物質(zhì)也是能量，決定人體形體盛衰與功能狀態(tài)，臟腑的功能皆來源于氣機［14］。心氣推動血脈運行，調(diào)節(jié)精神情志，聯(lián)系肢體經(jīng)絡。反之，若氣的運動即氣機發(fā)生異常，導致機體出現(xiàn)疾病。《醫(yī)權(quán)初編》記載：“百病生于氣，氣聚則生，氣壯則康，氣衰則弱，氣散則亡。”說明氣機影響人體的生理與病理。

血與氣常并稱，二者屬相互依存的關系，氣為陽，是動力來源，血為陰，是物質(zhì)基礎，中醫(yī)認為：“氣為血之帥，血為氣之母?！毖旱倪\行主要依賴心氣的推動，若心氣虛無以行血，則機體血流瘀滯，王清任在《醫(yī)林改錯》中提出：“無氣即虛，必不能達于血管，血管無氣必停留而瘀?！闭f明心血瘀阻致脈道不通利，加之氣虛及陽，陽虛無以化氣，水飲可因此停蓄于臟腑與四肢。

人體水液代謝在生理狀態(tài)下主要由肺、脾、腎、三焦、膀胱等臟器協(xié)調(diào)，心為陽臟，主要發(fā)揮溫煦作用。心臟功能受損可致“心水”，《圣濟總錄》記載：“虛勞驚悸者，心氣不足，心下有停水也”，指出“心水”病機在于“心氣不足”，氣虛無以溫煦、運化，則致心陽虧虛、心腎不交，氣喘、胸悶、水腫、尿少等逐漸顯現(xiàn)［15］。

1.3 氣虛血瘀水停的病機內(nèi)涵

慢性心力衰竭是一種預后極差的進行性發(fā)展疾病，主要由心氣虧虛所致，氣虛無以鼓動血脈，無法溫分肉、充皮膚，故見心悸、胸悶、自汗、氣短、皮膚濕冷等心氣虧虛癥狀。郭維琴教授認為，心氣虧虛是心力衰竭發(fā)病的始動因素，并貫穿心力衰竭的病程［16］。氣虛常與血瘀相伴，血瘀導致水液運化失司，《金匱要略》提出“血不利則為水”，《血證論》有“水病則累血”之說，可見水飲與血瘀互為因果，水飲加重血瘀，血瘀久而水飲生。水飲為有形之邪，表里內(nèi)外，無處不到，若飲停胸膈，表現(xiàn)為呼吸困難，咳逆氣促，喘息不得臥；若水飲凌心，表現(xiàn)為心悸，胸悶痞滿，渴不欲飲；若停于中焦，易出現(xiàn)納呆、腹脹；若停于四肢，則見四肢浮腫，畏冷乏力。臨床多數(shù)慢性心力衰竭病人可見以上諸癥，說明氣虛血瘀水停是慢性心力衰竭的病機。

2 益氣活血利水法治療慢性心力衰竭的作用機制

中醫(yī)學認為方隨法出，法隨證立，在臨床復雜多樣的癥狀群中抽象歸納證型，以此確定治法，遣方用藥。同一治法的基礎可衍生出多種復方以應對主證及其合并的各類兼證。益氣活血利水法作為中醫(yī)治療慢性心力衰竭的基本治法，理論上可由此衍生無數(shù)類方，諸多醫(yī)家［17-19］基于自身的臨床經(jīng)驗，從同一治法提出不同組方，因通用益氣活血利水法，故統(tǒng)稱為益氣活血利水類方，這些類方在慢性心力衰竭治療領域有較多發(fā)現(xiàn)。

2.1 恢復能量代謝

線粒體是細胞的能量工廠，慢性心力衰竭發(fā)展過程中，心肌細胞線粒體的數(shù)量、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能因細胞缺血缺氧發(fā)生退變，無氧糖酵解增加，三磷酸腺苷（ATP）生成減少。心臟的結(jié)構(gòu)與功能相互影響，功能異常導致結(jié)構(gòu)重塑，如心肌能量代謝異常導致心室重構(gòu)。陳梓欣［20］研究顯示，益氣活血利水類方通過調(diào)節(jié)腎上腺素受體（ADRA1A）與腺苷單磷酸依賴蛋白激酶（AMPK）信號通路改善慢性心力衰竭小鼠的線粒體功能，拮抗能量代謝重構(gòu)，減少心肌細胞凋亡，改善神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境。劉惠［21］研究顯示，益氣活血利水類方通過調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子（PGC）-1α及其下游的級聯(lián)信號通路，改善慢性心力衰竭小鼠的線粒體能量代謝，提高心室射血分數(shù)，并減少心肌肥厚和膠原纖維沉積。

2.2 改善循環(huán)功能

慢性心力衰竭病人心臟處于“疲憊”狀態(tài)，常用的強心、利尿、擴血管藥物僅對癥增強心臟收縮力或減輕容量負荷，難以從根本改善心臟循環(huán)功能。中醫(yī)辨證心力衰竭多為氣虛血瘀水停證，氣虛血瘀常表現(xiàn)為血流動力學指標異常。郭浩等［22］研究顯示，益氣活血利水類方可增加冠狀動脈血流量及靜脈竇血氧含量，使比格犬心力衰竭模型心肌得到充分的血供與氧供，增加心排血量，改善心臟循環(huán)功能。

2.3 調(diào)節(jié)水鹽代謝

慢性心力衰竭病人常有液體潴留癥狀，通常情況下利尿劑可起效，隨著心力衰竭病情進展演變，臨床中部分慢性心力衰竭病人存在利尿劑抵抗。鐘偉等［23］研究顯示，益氣活血利水類方可減少血清炎性因子，拮抗RAAS，降低醛固酮水平，減少腎臟對水鈉的重吸收。劉淑榮等［24］研究顯示，益氣活血利水類方可降低心力衰竭大鼠血漿精氨酸血管升壓素（arginine vasopressin，AVP）水平，減少血管升壓素V2受體（vasopressin V2 receptor，V2R）數(shù)量，抑制水通道蛋白2（aquaporin 2，AQP-2）表達與其mRNA的轉(zhuǎn)錄過程，作用于多靶點改善水鹽代謝，減少液體潴留。

2.4 減輕炎癥損傷

炎癥是以血管系統(tǒng)為基礎的防御反應，涉及較多炎性細胞因子的級聯(lián)激活，對心血管疾病的發(fā)展演變產(chǎn)生重要影響。炎性因子與抗炎因子的動態(tài)平衡決定了心肌細胞的功能狀態(tài)，過度的炎性細胞因子激活引起細胞凋亡。邢俊娥等［25］研究表明，益氣活血利水類方可降低心力衰竭大鼠血清炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6水平，并縮小細胞凋亡的陽性反應面積，從而發(fā)揮抗炎、心臟保護的作用。有研究顯示，益氣活血類方中重用的益氣藥黃芪，在抗炎方面效果顯著，可減輕各類炎癥損傷，通過抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化，降低炎性因子表達［26］。

2.5 逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)

“逆轉(zhuǎn)”一詞在醫(yī)學上用之較謹慎，相關研究證實，血管緊張素腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，相較于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑給心力衰竭病人帶來更多獲益［27］。說明通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是可行且有效的。細胞外基質(zhì)沉積引起的心肌纖維化是心室重構(gòu)的基本環(huán)節(jié)，從拮抗纖維化角度逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)有一定的可能。石斌豪等［28］研究顯示，益氣活血利水類方可抑制膠原纖維蛋白mRNA表達，從而修復細胞外基質(zhì)，并下調(diào)心肌纖維化相關蛋白TGF-β1、Smad3表達，提高抗纖維化蛋白Smad7水平，以拮抗心肌纖維化，改善心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心功能，延緩心室重構(gòu)。廖佳丹等［29］動物實驗證實，益氣活血利水類方通過抑制心肌組織血管緊張素1型受體（angiotensin 1 receptor，AT1）及心肌細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）表達，調(diào)節(jié)神經(jīng)體液逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，可見益氣活血利水類方具有多途徑、多靶點作用特點，在延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面有重要的研究價值。

3 氣虛血瘀水停與心肌纖維化的相關性

3.1 氣虛是心肌纖維化的始動因素

中醫(yī)學認為人體五臟六腑各司其職，心為君主之官，生理狀態(tài)下有心包代其受邪，若年老體虛、臟腑功能失調(diào)引起心氣虛損，加之外感六淫邪毒、飲食不當、藥物濫用等原因［30］，則心易受邪。慢性心力衰竭伴隨心肌纖維化，多見于老年人群，佐證了氣虛是心肌纖維化的始動因素，在此基礎上繼發(fā)的瘀血、水飲病理產(chǎn)物又進一步阻遏氣機，加重氣虛。心肌纖維化是受神經(jīng)內(nèi)分泌、自身免疫等因素刺激，多種細胞分子參與，導致心肌結(jié)構(gòu)和功能異常變化的病理過程［31］。細胞層面，一方面心肌細胞因凋亡數(shù)量逐漸減少，代之以瘢痕形成；另一方面，殘存的心肌細胞代償性生長，細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)變，心肌細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，導致心臟收縮功能降低，與中醫(yī)“心氣虛，無力鼓動氣血”的病機類似。

3.2 瘀水互結(jié)是心肌纖維化的發(fā)病基礎

血與水的關系［32］為臨床所重視，唐宗海在《血證論》中提出：“水與血相為倚伏；水病累血，血病累氣；水病而不離血，血病而不離乎水；血積既久，其水乃成”。何慶勇闡發(fā)《金匱要略》“血不利則為水”理論，認為“血利則水消”。說明血瘀是瘀水關系的主要矛盾，血瘀久而水飲生，水飲可加重血瘀［33］。心肌纖維化是由心肌細胞表型變化和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重構(gòu)共同引起，ECM是生物活性信號分子儲存庫，其合成與降解失衡是心肌纖維化發(fā)生的物質(zhì)基礎，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原組成的膠原網(wǎng)絡是主要成分，二者共同維持心肌的順應性及僵硬程度，為心臟提供骨架支撐［1］。心肌成纖維細胞分泌過量的ECM，并沉積于心肌組織內(nèi)，與中醫(yī)瘀水互結(jié)形成的病理產(chǎn)物類似。

3.3 氣虛血瘀水停與心肌纖維化密切相關

心肌纖維化是慢性心力衰竭與心室重構(gòu)的重要中間環(huán)節(jié)，可加速心室重構(gòu)，促進慢性心力衰竭病情進展。心臟因ECM沉積發(fā)生心肌纖維化，進而出現(xiàn)心室腔擴大，收縮力和順應性降低等心室重構(gòu)表現(xiàn)。凋亡是細胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的程序性死亡，正常的心肌細胞發(fā)生凋亡可能導致成纖維細胞生成ECM，沉積量進一步增多，加重心肌纖維化。吳培等［34］研究顯示，氣虛血瘀與細胞凋亡關系密切，氣虛血瘀證心力衰竭大鼠存在細胞凋亡，應用益氣活血方藥可抑制細胞凋亡。心肌間質(zhì)ECM沉積引起微血管內(nèi)皮受損和凝血級聯(lián)反應，導致局部高凝狀態(tài)，屬于中醫(yī)“血瘀”范疇。RAAS參與心室重構(gòu)，引起水鈉潴留，導致肢體水腫，屬于中醫(yī)“水停”范疇。總體來說，心肌細胞表型異常轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細胞，失去收縮功能，影響心肌微循環(huán)；成纖維細胞又分泌大量ECM導致過度沉積，阻礙興奮收縮偶聯(lián)的病理機制，與氣虛致血瘀、血瘀致水停、水停致氣虛的中醫(yī)病機演變相對應。

4 小 結(jié)

慢性心力衰竭是一類機制復雜且異質(zhì)性較大的臨床綜合征，面對其復雜多樣的癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)辨證思路抓主證可執(zhí)簡馭繁。總體來說，探討氣虛血瘀水停與心肌纖維化的相關性主要考慮以下3方面：1）中醫(yī)根據(jù)慢性心力衰竭病人癥狀，歸納病機為氣虛血瘀水停；西醫(yī)將心肌纖維化作為慢性心力衰竭病理進展的一個中心特征，提示氣虛血瘀水停與心肌纖維化可能存在一些聯(lián)系。2）基礎研究方面，目前已發(fā)現(xiàn)益氣活血利水類方在恢復能量代謝、改善循環(huán)功能、調(diào)節(jié)水鹽代謝、減輕炎癥損傷等方面發(fā)揮拮抗心肌纖維化的作用。中醫(yī)的“氣虛”“血瘀”“水?！钡炔C概念分別與細胞凋亡、能量代謝異常、微循環(huán)障礙、水鹽代謝異常病理狀態(tài)相似。3）結(jié)合臨床實踐，以益氣活血利水法為基礎的中藥復方廣泛應用于治療慢性心力衰竭，且驗之有效，說明益氣活血利水法干預心肌纖維化治療慢性心力衰竭是一個可行思路。

綜上所述，氣虛血瘀水停與心肌纖維化有一定相關性，以期為臨床應用益氣活血利水法治療慢性心力衰竭提供理論基礎，為中醫(yī)藥干預心肌纖維化的基礎研究提供一定啟發(fā)。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）

基金項目 國家自然科學基金面上項目（No.81973622）

通訊作者 范宗靜，E-mail：fanzongjing823@qq.com

引用信息 吳正波，吳旸，謝連娣，等.基于氣血理論探討心肌纖維化與氣虛血瘀水停證的關系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：3071-3074.