腦絡(luò)通顆粒治療氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效及對炎性因子CRP、TNF-α、IL-1β的影響

摘要 目的：觀察腦絡(luò)通顆粒治療氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效及對炎性因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的影響。方法：將60例氣虛血瘀型急性腦梗死病人隨機分為觀察組和對照組，各30例，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服腦絡(luò)通顆粒，兩組觀察時間均為2周。比較兩組治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、總有效率、臨床中醫(yī)證候積分和血清CRP、TNF-α、IL-1β水平。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后NIHSS評分、中醫(yī)證候積分、血清CRP、TNF-α、IL-1β降低，且觀察組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分、血清CRP、IL-1β低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：腦絡(luò)通顆粒可減輕急性期腦梗死炎癥反應(yīng)，改善氣虛血瘀型急性腦梗死病人神經(jīng)功能缺損癥狀，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；氣虛血瘀型；腦絡(luò)通顆粒；中醫(yī)證候；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.030

腦血管病分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中以缺血性腦卒中多見，2019年發(fā)病率為145/10萬，患病率為1 700/10萬，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，已嚴(yán)重危害我國居民的人身健康，具有高致殘率、高致死率的特點［1］。腦組織缺血缺氧后炎癥反應(yīng)過度激活［2］是影響缺血性腦卒中預(yù)后的重要因素［3］。團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)通顆?？山档桶V呆型血管性認(rèn)知功能障礙模型大鼠腦組織白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平，具有拮抗炎癥反應(yīng)的作用［4］。本研究觀察腦絡(luò)通顆粒治療氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效及對炎性因子C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、TNF-α、IL-1β的影響，探討腦絡(luò)通顆粒治療急性腦梗死可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月—2022年5月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科住院病人60例，將病人隨機分為觀察組和對照組，各30例。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)［倫理號：2019AH-26（C2）］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)磁共振成像確診。符合國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》［6］中氣虛血瘀型中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為半身不遂、言語不利、肢軟無力、面色萎黃或暗淡無華，舌體胖大、舌質(zhì)淡紅或有瘀斑，苔薄白或淡紫；次癥為咳痰無力或手足浮腫、痰中有瘀血，脈細(xì)澀無力或沉；符合主癥，伴有或不伴有次癥。年齡18～75歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＜20分；急性首次起??；發(fā)病時間＜3 d；病人或具有法定效率的監(jiān)護(hù)人家屬知情同意接受本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

NIHSS評分≥20分［7］；近期有顱內(nèi)出血或有出血傾向病史；伴有顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)動脈瘤、嚴(yán)重的肝腎功能損害；治療過程中病情加重需更改治療方案；近期接受顱內(nèi)開放性手術(shù)；時間窗內(nèi)靜脈溶栓及機械取栓病人；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器原發(fā)性疾病及對本研究藥物過敏的病人。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

在治療過程中對研究藥物過敏；同時接受其他中醫(yī)治療方案；漏服藥物超過2次；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或研究者認(rèn)為不能繼續(xù)參與研究。

1.5 治療方法

對照組參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］給予藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練：抗凝（利伐沙班10 mg，每日1次，廣東東陽光藥業(yè)生產(chǎn)，批號：2203071）、抗血小板聚集（阿司匹林100 mg，每日1次，德國拜爾生產(chǎn)，批號：HJ20160685）、穩(wěn)定斑塊（阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20051407）、降壓、降糖調(diào)脂等，所有病人病情穩(wěn)定后進(jìn)行康復(fù)治療，包括良肢位擺放、作業(yè)療法、運動療法。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用腦絡(luò)通顆粒（由黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、葛根、熟大黃、石菖蒲等組成），由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供，每日1劑，分早晚2次開水沖服。住院時間少于2周病人，出院后繼續(xù)服用藥物至2周，確保所有病人研究時間相同。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照NIHSS評定［8］，治愈：NIHSS評分下降91%～100%；顯效：NIHSS評分下降46%～90%；有效：NIHSS評分下降18%～45%；無效：NIHSS評分下降≤17%或病情加重?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候積分

氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，體態(tài)聲音：神疲乏力或少氣懶言（2分）、語聲低怯或咳聲無力（3分）、倦怠嗜臥（4分）；汗：自汗（4分）；二便：大便溏或初硬后溏（2分）、小便自遺（3分）、二便自遺（4分）；舌質(zhì)舌體：舌質(zhì)淡（2分）、舌淡胖（4分）、舌淡胖邊有齒痕或舌淡舌體萎縮（6分）。血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛：痛處不移（4分）、痛如針刺（6分）；爪甲：色暗（3分）、青紫（5分）；面：臉下青黑（2分）、口唇紫暗（4分）、口唇紫暗且面色晦暗（6分）；舌質(zhì)：舌下脈絡(luò)瘀張青紫（3分）、舌紫暗（4分）、有瘀點（5分）、有瘀斑（6分）、青紫（7分）；脈象：沉弦細(xì)（1分）、沉弦遲（2分）、澀或結(jié)代（3分）；附加分：高黏滯血癥（5分）。≥7分為該證候診斷成立；8～14分為輕度；15～22分為中度；23～30分為重度。

1.6.3 炎性因子CRP、TNF-α、IL-1β

采集空腹靜脈血5 mL，采用免疫吸附法檢測血清CRP、TNF-α、IL-1β水平。

1.6.4 不良反應(yīng)觀察兩組肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)等變化。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組治療前后差值采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較觀察期間，建立隨訪小組，加強隨訪，無脫落病例。觀察組，男21例，女9例；年齡（52.35±4.33）歲；發(fā)病至就診時間（10.36±1.36）h；對照組，男25例，女5例；年齡（51.79±4.91）歲；發(fā)病至就診時間（10.12±1.25）h。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較

兩組治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后NIHSS評分均較治療前均降低（P＜0.05），且觀察組NIHSS評分降低程度大于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（100.0%與80.0%，P＜0.05）。詳見表2。

2.4 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前下降，且觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.5 兩組血清CRP、TNF-α、IL-1β水平比較

兩組治療前血清CRP、TNF-α、IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、TNF-α、IL-1β水平較治療前降低，且觀察組血清CRP、IL-1β水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較在治療期間，兩組均未發(fā)生肝腎功能損害和明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化處理后，我國腦梗死發(fā)病率為676.7/10萬［9］。腦梗死是由腦血流突然中斷，阻塞血管供血區(qū)域腦組織缺血缺氧壞死的一類疾病，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高致死率等特點［10］。目前，靜脈溶栓和機械取栓可使缺血腦組織恢復(fù)灌注，減少腦細(xì)胞缺血缺氧性死亡［11］。溶栓和機械取栓“時間窗”有限，約16.67%的城市病人在時間窗內(nèi)接受治療，多數(shù)病人進(jìn)入非急診手術(shù)治療期［12］。

腦組織發(fā)生梗死后，氧化應(yīng)激激活、細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等參與腦細(xì)胞死亡過程，其中炎癥反應(yīng)是研究熱點［13］。急性缺血缺氧條件下，腦細(xì)胞炎癥反應(yīng)過度激活，炎性因子釋放，加重血管內(nèi)皮功能障礙，與缺血缺氧形成惡性循環(huán)［14］。CRP和IL-1β為炎癥鏈中的始動因子，缺血缺氧過度激活炎癥反應(yīng)，血清CRP和 IL-1β水平異常高表達(dá)［15-16］；TNF-α是促炎性因子，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變細(xì)胞通透性，同時引起損傷的多核白細(xì)胞在炎癥區(qū)域聚集和激活，使炎性因子、溶酶體酶大量釋放損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血栓形成［17］。TNF-α刺激系膜細(xì)胞增殖和表達(dá)黏附因子，加重血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)［18］；TNF-α、IL-1β介導(dǎo)的血清炎性小體形成，促使動脈粥樣硬化形成斑塊［2］。TNF-α、IL-1β過度上調(diào)引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）水平降低，加重神經(jīng)元損傷［19］。因此，在臨床診療過程中，需考慮多機制、多靶點聯(lián)合減輕腦梗死后腦組織炎癥反應(yīng)水平。

現(xiàn)代研究認(rèn)為血瘀的形成與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［20］。本病屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，血瘀既是病理產(chǎn)物，也是致病原因，陰陽失調(diào)、氣血上逆是本病的病機［21］。中醫(yī)經(jīng)典治法“氣血同治”療效確切［22］。其中，益氣活血治法源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，活血以暢通氣血、經(jīng)絡(luò)治標(biāo)，益氣以攝血行于脈內(nèi)，體現(xiàn)協(xié)同關(guān)系［23］。

腦絡(luò)通顆粒是中藥復(fù)方制劑，由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、 熟大黃、葛根、地龍、石菖蒲等組成，具有益氣活血、通絡(luò)開竅之功，為我院腦病中心根據(jù)臨床診治方案總結(jié)而來。方中重用黃芪大補元氣，氣旺血行，祛瘀不傷正，助諸藥之力，為君藥，配以當(dāng)歸活血，具有祛瘀而不傷血之妙，為臣藥；赤芍、川芎、熟大黃、葛根助當(dāng)歸活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)，石菖蒲醒神為佐使藥。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，方中黃芪主要成分是黃芪甲苷，黃芪甲苷具有抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，可顯著改善大鼠模型神經(jīng)功能缺損癥狀，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，減小腦梗死體積［24］。當(dāng)歸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和凋亡通路改善缺血性腦卒中大鼠的腦損傷［25］；川芎-赤芍通過多靶點、多途徑對血管新生發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［26］。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)通顆粒可降低癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙模型大鼠腦組織IL-1β、TNF-α水平，抑制神經(jīng)元凋亡［4］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組中醫(yī)證候積分，血清CRP、IL-1β水平較對照組下降，說明腦絡(luò)通顆粒通過益氣活血方法降低氣虛血瘀型急性腦梗死證候積分，改善臨床癥狀。

綜上所述，腦絡(luò)通顆?？赊卓鼓X組織炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀。課題組將進(jìn)一步通過動物實驗驗證腦絡(luò)通顆粒治療急性腦梗死的作用機制，豐富益氣活血、通絡(luò)開竅中醫(yī)治法的科學(xué)內(nèi)涵。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）

基金項目 國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥循證能力建設(shè)項目（No.2019XZZX-NB001）

通訊作者 楊文明，E-mail：yangwm8810@126.com

引用信息 李亞軍，李良勇，吳云虎，等.腦絡(luò)通顆粒治療氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效及對炎性因子CRP、TNF-α、IL-1β的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：3058-3061.