2型糖尿病病人NOS3基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的傾向性評(píng)分匹配分析

摘要 目的：分析2型糖尿?。═2DM）病人內(nèi)皮型一氧化氮合酶3（NOS3）基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的分析。方法：納入2019年12月—2021年12月于我院就診的302例T2DM病人為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并冠心病分為單純T2DM組（224例）和合并冠心病組（78例）。收集病人臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)資料，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)檢測(cè)NOS3 G894T、NOS 3T786C多態(tài)性，對(duì)年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、冠心病家族史、基礎(chǔ)疾病、降糖方案進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后采用Logistic回歸分析T2DM病人NOS3基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果：兩組經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后有56例配對(duì)成功，匹配后一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組載脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）、同型半胱氨酸（Hcy）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NOS3 G894T、NOS3 T786C多態(tài)性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，ApoAⅠ（OR＝620.821）、Hcy（OR＝1.823）、NOS3 G894T中TT型（OR＝5.157）、NOS3 T786C中CC型（OR＝5.342）是糖尿病合并冠心病的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論：T2DM病人NOS 3G894T、NOS3 T786C多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，臨床可針對(duì)性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步干預(yù)。

關(guān)鍵詞 冠心?。?型糖尿??；內(nèi)皮型一氧化氮合酶3；基因多態(tài)性；傾向性評(píng)分

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.020

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）病人死亡的主要原因，與內(nèi)皮功能密切相關(guān)［1-3］。一氧化氮（NO）可調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、血管張力、內(nèi)皮通透性及內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用，是內(nèi)皮抗動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素。內(nèi)皮型一氧化氮合酶3（NOS3）位于染色體7q35-36上的基因編碼，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，維持血管穩(wěn)態(tài)，NOS3遺傳多態(tài)性已證實(shí)對(duì)NO水平、血脂有影響，且與高血壓［4］和糖尿病足潰瘍［5］相關(guān)，但與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚未明確。有研究顯示，敲除小鼠中NOS3基因引起嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能障礙，并導(dǎo)致典型的冠心病異常表型發(fā)展［6］。一氧化氮合酶（NOS）表達(dá)上調(diào)與冠心病的良好保護(hù)作用有關(guān)［7］。NOS3多態(tài)性可能是T2DM病人合并冠心病的遺傳標(biāo)志物。本研究進(jìn)行T2DM病人NOS3基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的傾向性評(píng)分匹配分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》［8］中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L；符合《中國(guó)心血管病預(yù)防指南》中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診；年齡35～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠糖尿病；合并糖尿病急性代謝紊亂并發(fā)癥；嚴(yán)重肝、腎功能異常；合并心臟結(jié)構(gòu)瓣膜性病變。納入2019年12月—2021年12月我院T2DM病人302例為研究對(duì)象，收集病人一般資料、表型影響因素與基因型影響因素。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

收集病人年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、治療方案。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1）FBG、2 hPG：入組時(shí)抽取空腹靜脈血，置于NaF抗凝管1管中，采用AU5800型全自動(dòng)生化儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）及配套試檢測(cè)FBG和2 hPG。2）糖化血紅蛋白（HbA1c）：采集病人指尖全血5 μL，置于凍存盒中，在2～6 ℃環(huán)境下保存，采用糖化血紅蛋白測(cè)定儀（VariantⅡ型）以離子交換高壓液體色譜法測(cè)量HbA1c水平。3）脂代謝水平：將抽取的靜脈血置于促凝管1管離心分離血清，標(biāo)本保存至－40 ℃冰箱備用，測(cè)定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）。4）同型半胱氨酸（Hcy）：抽取空腹靜脈血3 mL，采用熒光偏振免疫分析技術(shù)檢測(cè)Hcy水平。5）血尿酸（UA）：抽取靜脈血3 mL，分離提取血清，采用液相層析技術(shù)檢測(cè)UA水平。

1.3 影像學(xué)資料

采用PHILIPS HD 11型超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速率（E/A）。采用彩色多普勒超聲診斷儀（HP5500型）進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，設(shè)置探頭頻率為4.0～10.0 MHz，病人取仰臥位，充分暴露頸部，確定頸總動(dòng)脈位置，超聲探頭縱行逐漸由前至后移動(dòng)尋找最佳顯影位置，橫截面掃描測(cè)定血管內(nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）及斑塊情況，連續(xù)測(cè)量3次，取平均值。踝臂指數(shù)（ABI）測(cè)定：采用電子血壓測(cè)定儀（U3l型）測(cè)定單側(cè)ABI（踝動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈），即踝動(dòng)脈的收縮壓和雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓最高值的比值，最后確定ABI。

1.4 NOS3基因多態(tài)性

1.4.1 NOS3 G894T多態(tài)性

抽取所有病人空腹靜脈血10 mL，采用德國(guó)QIAGEN公司生產(chǎn)的人外周血DNA提取試劑盒，以飽和酚-氯仿法提取細(xì)胞基因組DNA，采用NanoDrop檢測(cè)基因組DNA含量，置于－70 ℃環(huán)境下保存。采用上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）引物；PCR反應(yīng)體系：總體積為25 μL，模板DNA 0.5 μL，5 μL緩沖劑，0.5 μL脫氧核苷三磷酸，正向、反向引物均為0.5 μL，17.25 μL H2O、0.25 μL Taq聚合酶，混勻并進(jìn)行離心處理；反應(yīng)條件：預(yù)變性5 min（94 ℃）、變性15 s（96 ℃）、退火30 s（60 ℃）、延伸90 s（72 ℃），35次循環(huán)后72 ℃再延伸5 min，用2%瓊脂糖凝膠電泳40min放置擴(kuò)增產(chǎn)物，限制性內(nèi)切酶BanⅡ1 μL，電泳、溴化乙啶（EB）染色后在7500熒光實(shí)時(shí)定量PCR判斷基因型。

1.4.2 NOS3 T786C多態(tài)性

以提取的DNA為模板，根據(jù)設(shè)計(jì)的引物，采用PCR方法進(jìn)行特異性擴(kuò)增；PCR反應(yīng)體系：總體積為25 μL，模板0.5 μL，正向、反向引物均為0.5 μL，Buffer 5 μL，dNTPs 0.5 μL，Taq DNA聚合酶1.25 U；反應(yīng)條件：預(yù)變性5 min（95 ℃）、變性30 s（96 ℃）、退火30 s（60 ℃）、延伸60 s（72 ℃），35次循環(huán)后72 ℃再延伸7 min，PCR產(chǎn)物用3%的瓊脂糖電泳測(cè)定擴(kuò)增結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。對(duì)年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、冠心病家族史、基礎(chǔ)疾病、降糖方案進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配（PSM），利用PSM擴(kuò)展程序進(jìn)行：以是否合并冠心病為因變量，各協(xié)變量為自變量，通過(guò)Logistic回歸分析估計(jì)傾向性評(píng)分值，采用1∶1臨近匹配法進(jìn)行匹配，通過(guò)卡鉗值為0.02保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性，按照合并冠心病組與單純T2DM組1∶1進(jìn)行匹配，并繪制PS分布的抖點(diǎn)圖，之后比較組間協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)差在匹配前后的改變，匹配后的標(biāo)準(zhǔn)差越接近于0，匹配結(jié)果越滿意，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值小于0.1時(shí)，認(rèn)為組間變量的均衡性較好。對(duì)匹配后資料進(jìn)行Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PSM前后臨床資料比較

PSM前，合并冠心病組年齡、體質(zhì)指數(shù)、冠心病家族史比例、吸煙史比例高于單純T2DM組（P＜0.05）；經(jīng)過(guò)PSM后共56例病人配對(duì)成功，兩組間協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡，經(jīng)PSM各協(xié)變量的均衡性得到了明顯提高（P＞0.05）。詳見表1、圖1。

2.2 PSM后兩組臨床資料比較

合并冠心病組和單純T2DM組ApoAⅠ、Hcy、LVEF、NOS3 G894T多態(tài)性、NOS3 T786C多態(tài)性比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 PSM后冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

以是否合并冠心病為因變量（是＝1，否＝0），Logistic回歸分析結(jié)果顯示：ApoAⅠ（OR＝620.821）、Hcy（OR＝1.823）、NOS3 G894T多態(tài)性TT型（OR＝5.157）、NOS3 T786C多態(tài)性CC型（OR＝5.342）是糖尿病合并冠心病的危險(xiǎn)因素。詳見表3、表4。

3 討 論

以冠狀動(dòng)脈狹窄甚至閉塞引起的心肌缺血或梗死為特征的冠狀動(dòng)脈疾病是全球范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因，也是T2DM的常見并發(fā)癥。目前冠心病的確切原因尚未明確。遺傳因素可能在T2DM合并冠心病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用［10-11］。首先，廣泛觀察到冠心病的家族聚集性，冠心病的遺傳等級(jí)超過(guò)50%［12］。其次，先前的遺傳關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)大量的遺傳變異和多態(tài)性與T2DM冠心病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，且篩選常見的因果變異已證實(shí)是預(yù)測(cè)T2DM患冠心病風(fēng)險(xiǎn)的有效方法［13］。遺傳易感性對(duì)T2DM合并冠心病發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

在T2DM合并冠心病對(duì)遺傳因素研究中，NOS3基因備受關(guān)注，其位于人類染色體7q35～q36區(qū)，長(zhǎng)約22kB，包含外顯子26個(gè)和內(nèi)含子25個(gè)，編碼含有4 052個(gè)核苷的mRNA，在單倍體人類基因組中為單一拷貝。NOS3表達(dá)的多少和活性的強(qiáng)弱是NO生成多少的決定因素，NO是已知重要的內(nèi)源性血管舒張因子，可維持正常血管功能，也是引起冠狀動(dòng)脈狹窄的重要原因，故從NOS3基因動(dòng)態(tài)性方面評(píng)價(jià)T2DM并發(fā)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能為T2DM并發(fā)冠心病發(fā)病提供依據(jù)。鑒于研究時(shí)限較短，故本研究中對(duì)納入的研究對(duì)象進(jìn)行PSM后比較，排除了一般資料對(duì)T2DM合并冠心病風(fēng)險(xiǎn)的影響，從而分析NOS3基因多態(tài)性與冠心病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之間的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，NOS3 T894G多態(tài)性中TT型（OR＝5.157）及NOS3 T786C多態(tài)性中CC型（OR＝5.342）是糖尿病合并冠心病的危險(xiǎn)因素。NOS3 G894T在第8號(hào)外顯子上，894位堿基G向T突變，相應(yīng)產(chǎn)物第298位上的谷氨酸被天冬氨酸（Glu298Asp）替換，修飾了NOS3的編碼序列，降低了NOS3活性，可調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和平滑肌增殖功能受損。NOS3 T786C位于NOS3啟動(dòng)子區(qū)域，-786C等位基因降低可影響NOS3 mRNA表達(dá)，進(jìn)而增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

目前， NOS3基因DNA串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性已達(dá)16種以上，分別位于編碼區(qū)的774位、894位、5′端的側(cè)翼區(qū)-1474位、-924位、-786位、-691位和第2、4、8、11、12、13、15、18、22、23內(nèi)含子上。其中位于第8號(hào)外顯子上，由于894位核苷酸G突變成T（894G/T，rsl799983），導(dǎo)致298位上相應(yīng)的編碼蛋白產(chǎn)物由谷氨酸被替換成天冬氨酸（Glu298Asp）。一項(xiàng)研究調(diào)查了NOS3 4個(gè)單核苷酸多態(tài)性（rs891512、rs1799983、rs2070744和rs869109213）與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，4個(gè)單核苷酸多態(tài)性可能為T2DM的遺傳生物標(biāo)志物，而rs1799983、rs2070744和rs869109213多態(tài)性可能有助于T2DM血管并發(fā)癥發(fā)生［14］。rs1799983即G894T，有研究顯示，青年冠心病發(fā)生發(fā)展可能與NOS3 G894T基因多態(tài)性有關(guān)［15］；薈萃分析研究得到類似結(jié)果，即NOS3 G894T多態(tài)性是T2DM合并冠心病的危險(xiǎn)因素，尤其在亞洲人群和早發(fā)性心肌梗死病人中［16］。Luo等［17］研究顯示，rs1799983多態(tài)性的T等位基因與NO水平降低和血脂水平異常顯著相關(guān)，rs1799983多態(tài)性與冠心病之間的聯(lián)系可能部分由低NO水平和變異的T等位基因引起的血脂異常介導(dǎo)。雖然G894T位點(diǎn)不位于酶的功能性序列，298位谷氨酸位于a-螺旋的中心，錯(cuò)義突變導(dǎo)致NOS3的構(gòu)象在此處由a-螺旋變?yōu)榫o密折疊，因此對(duì)NOS3蛋白的功能造成影響，降低NOS3活性，導(dǎo)致血小板聚集性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

位于啟動(dòng)子區(qū)域-786位存在一個(gè)單核苷酸突變（T786C，rs2070744），在高血壓、腎病等疾病中被關(guān)注。NOS3的rs2070744多態(tài)性與蘇丹人群中的原發(fā)性高血壓有關(guān)，病人組與對(duì)照組有較高的CC基因型頻率［18］；在腎病中，rs2070744是抗IgAN的保護(hù)因子［19］。我國(guó)漢族人中，rs2070744 C等位基因與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；在糖尿病病人中，rs2070744 C等位基因與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［20］。一項(xiàng)關(guān)于不穩(wěn)定心絞痛病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，rs2070744基因型多態(tài)性分布在不穩(wěn)定型心絞痛病人（246例）和健康對(duì)照人群（189名）中存在差異，且NOS3 rs2070744 TT基因型病人有較高的腰圍（TT與TC＋CC，P＝0.023；TT與CC，P＝0.005）［21］，與NOS3 T786C突變后，NOS3蛋白在Caveolae的定位改變，引起剪切依賴反應(yīng)減少，NOS3調(diào)節(jié)周期的協(xié)調(diào)性遭受損，影響NO濃度有關(guān)，同時(shí)說(shuō)明NOS3基因多態(tài)性在冠心病發(fā)病過(guò)程中的重要性。

綜上所述，T2DM病人NOS3 G894T、NOS3 T786C多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究樣本量有限，今后需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步闡明NOS多態(tài)性與微血管病變之間的關(guān)系。

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（收稿日期：2022-06-29）

（本文編輯薛妮）

基金項(xiàng)目 河北省秦皇島科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（No.202004A133，202301A204）；河北省衛(wèi)健委2020年度醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目（No.20201512）

通訊作者 王銳，E-mail：psbywr@yeah.net

引用信息 王蕊，王翠娟，尹福在，等.2型糖尿病病人NOS3基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的傾向性評(píng)分匹配分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：3012-3017.