心肌梗死后心力衰竭動物模型的研究進展

摘要 結扎左冠狀動脈前降支建立心肌梗死后心力衰竭模型較常用，可充分體現(xiàn)心力衰竭的病理生理特征，在實驗操作的過程中，對動物品系、性別、體質量及造模成功標志指標的選擇尚未統(tǒng)一。綜述心肌梗死后建立心力衰竭動物（主要是大鼠）模型的特點，總結造模成功標志的指標，以期為科研工作者提供嚴謹?shù)膶嶒炘O計方法，為臨床提供高質量的科研證據(jù)。

關鍵詞 心肌梗死；心力衰竭；動物模型；實驗設計；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.013

心力衰竭動物模型可評估無法在人體進行的實驗操作，同時保證病患安全性前提下測評新的治療方法。理想的模型應緊密模仿人類心力衰竭且在生產和研究技術方面經濟成本低、操作便捷。尚無心力衰竭動物模型在實踐中模型與研究目的匹配［1］。結扎左冠狀動脈前降支（left anterior descending artery，LADA）建立心力衰竭模型可較好地模擬心肌梗死后心肌肥大，并演變?yōu)樾牧λソ叩娜坎±砩磉^程［2］，可用于心力衰竭神經體液、心室重構及心肌纖維化的病理研究及藥效研究［3］。在實驗操作的過程中，動物品系、性別、體質量及造模成功標志的指標尚未統(tǒng)一。綜述心肌梗死后建立心力衰竭動物（主要是大鼠）模型的相關研究進展，尤其對造模成功的標志性指標進行了總結，以期為研究者提供參考。

1 動物品種、性別及體質量

檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫，以［（SU＝心肌梗死AND SU＝心力衰竭）AND（SU＝大鼠 OR SU＝小鼠 OR SU＝犬 OR SU＝兔 OR SU＝豬OR SU＝猴）］為檢索式進行檢索，其中心肌梗死、心力衰竭的研究主要選擇的物種是大鼠（2 369篇），其次為小鼠（966篇）、豬（115篇）、兔（107篇）和犬（53篇）等。小鼠的優(yōu)勢是繁殖時間短和遺傳修飾［4］，且研究費用較低，主要限制是進行分析的心臟質量較?。?］，且小鼠心率較人類快且不易操作［3］。心肌梗死引起的心力衰竭大鼠模型是常用的心力衰竭動物模型，病理生理改變

基金項目 國家重點研發(fā)計劃項目（No.2018YFC1707404）

作者單位 1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院（北京" 100091）；2.國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學研究中心（北京" 100091）

通訊作者 馬曉昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

引用信息 高風，郭麗君，馬曉昌.心肌梗死后心力衰竭動物模型的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（16）：2984-2988.

與人類疾病相似。該模型主要有兩個不足之處，術后最初24 h內高死亡率及心肌梗死面積存在顯著差異［6］。

1.1 動物品種

目前常用的心肌梗死后心力衰竭模型的大鼠品種主要是SD（Sprague Dawley）大鼠（358篇），其次為Wistar大鼠（331篇）。心肌梗死后心力衰竭動物模型是與人類疾病較貼切的類比，相關研究如血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物干預此模型有效，因此動物模型的研究結果具有借鑒意義［7］。冠狀動脈系統(tǒng)的解剖結構不僅在物種之間存在差異，在單個物種之內可能存在顯著差異。Liu等［8］研究顯示，SD近親大鼠LADA的分支和位置與Lewis近親大鼠具有異質性，即Lewis近交大鼠的冠狀動脈結扎梗死均勻且死亡率低。因此，選擇近交系動物較遠交系動物有利于減少動物之間的差異。

1.2 性別

除了考慮影響動物實驗研究結果的物種間和物種內的變異性外，還必須考慮動物性別的影響。研究者不能排除雌激素對心肌梗死后心肌重構的影響，雄性動物可能更易發(fā)生繼發(fā)冠心病的心力衰竭［9］，因此一般選擇雄性大鼠進行實驗操作［10-11］，也有研究選擇雌雄各半［12］。有研究顯示，受大鼠體內激素的影響，不分雌雄可能影響實驗結果的穩(wěn)定性［13］，且實驗過程中發(fā)現(xiàn)造模成功率和死亡率不受性別差異的影響［14］。因此，優(yōu)先選擇雄性大鼠，其手術耐受性較好。

2 麻醉方式

多數(shù)實驗采用水合氯醛麻醉，濃度一般為3%或10%。由于水合氯醛易獲得且使用簡單，目前將其作為麻醉藥使用存在爭議，亦有使用水合氯醛的動物實驗文章被拒稿的案例，實驗動物中，應用水合氯醛有致癌和致突變的作用。美國獸醫(yī)學會指出水合氯醛不是合適的安樂死藥物，麻醉學雜志曾表示拒絕發(fā)表使用水合氯醛用于麻醉或安樂死的文章，此時可選擇1%戊巴比妥鈉（50 mg/kg）［10］或其他麻醉劑。

3 成模周期

3.1 2周及以內邱志凌［15］分別進行術前和術后心臟超聲檢查，根據(jù)左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）較術前減損＞15%作為判定心肌梗死后心力衰竭建模成功的標準。Connelly等［16］在心肌梗死1周后，使用超聲心動圖確認梗死面積后，將動物隨機分組進行實驗。Li等［17］在冠狀動脈結扎1周后利用超聲心動圖測量大鼠LVEF，LVEF＜40%的大鼠納入研究。Luo等［18］觀察大鼠冠狀動脈結扎術后2周，采用超聲心動圖測量幸存的冠狀動脈結扎和假手術大鼠左心室大小和LVEF，根據(jù)超聲心動圖進行分組。顧水明［19］發(fā)現(xiàn)心肌梗死后大鼠左室結構和功能發(fā)生動態(tài)變化，左室前壁厚度逐漸變薄，后壁厚度逐漸變厚，與假手術組比較，術后2周差異最顯著，LVEF及左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）從術后2周開始逐漸降低，與術后1 d及假手術組比較，差異有統(tǒng)計學意義。Yurista等［20］從術后2周開始進行相關實驗。

3.2 4周多數(shù)實驗在心肌梗死4周評估心功能后進行后續(xù)實驗［21-23］。高廣媛［24］發(fā)現(xiàn)術后4周，與假手術組比較，手術組大鼠LVEF和LVFS降低，心力衰竭進程啟動。孟慧［25］對術后大鼠進行超聲心動圖測定，與假手術組大鼠相比，發(fā)現(xiàn)LADA結扎后4周的大鼠LVEF和LVFS降低，提示心肌梗死后大鼠心功能嚴重受損。Fu等［26］研究顯示，心肌梗死后1周LVEF降低，隨著時間推移而惡化，心肌梗死后大鼠在心肌梗死后4周出現(xiàn)進行性左心室擴張，伴有心功能障礙和心力衰竭，最大左室功能障礙在心肌梗死后維持4～8周。

3.3 5周及以上Fu等［27］研究表明，結扎LADA 5周后建立急性心肌梗死模型，超聲心動圖LVEF≤45%的大鼠診斷為心力衰竭。鮑禮智［28］通過心臟超聲篩查結扎6周LVEF≤45%的大鼠作為心力衰竭模型。Goldman等［7］研究顯示，心肌梗死后6周，心臟出現(xiàn)收縮功能障礙，肌肉僵硬度增加，心肌細胞肥大。Liu等［29］研究顯示，心肌梗死后8周，大鼠發(fā)展為心力衰竭。

4 評判標準

雖然結扎LADA造成心肌梗死后心力衰竭的模型常用，但該模型面臨的問題是如何早期判斷結扎是否成功？梗死程度如何？依據(jù)什么指標可保證組間均衡？目前多數(shù)實驗通過心電圖、心臟超聲、血流動力學及血生化指標進行評判。

4.1 心電圖

心電圖在評價大鼠慢性心力衰竭模型中具有重要意義。相關研究以術中或術后心電圖ST段抬高、Ⅱ導聯(lián)R波振幅抬高，或J點上移，判定為心肌梗死模型成功，默認幾周后形成心力衰竭模型［30-32］。王蕾等［33］研究顯示，即使正常大鼠也有ST段抬高，假手術動物在術后即刻出現(xiàn)ST段抬高，這種情況一直持續(xù)到術后幾天。由于大鼠心率快，正常情況下較難看到等電線的ST段，對ST段的定量分析過于復雜，因此依靠術后心電圖ST段變化確定模型是否成功制備存在較多混淆因素。夏愷［34］術后第3天測量12導聯(lián)心電圖，參數(shù)設定為50 mm/s，當心電圖出現(xiàn)6～8個病理性Q波，判斷造模成功。心肌梗死模型制備成功不一定代表心力衰竭模型制備成功，因此應結合超聲心動圖進行評判。

4.2 超聲心動圖

超聲心動圖評價左心室收縮功能的最佳指標是LVEF［35］，不同的研究選擇不同的LVEF及不同的指標評估模型是否成功。

4.2.1 根據(jù)LVEF

4.2.1.1 LVEF≤45%

有研究顯示，成功建立心肌梗死的指征是術后1 d通過超聲心動圖測定LVEF＜50%，成功建立心力衰竭的指征為術后1個月經超聲心動圖檢測LVEF＜35%［23］。Yu等［36］將術后24 h存在大面積心肌梗死的動物（LVEF＜39%）用于研究。Stlen等［21］將心肌梗死面積＜左心室面積40%的大鼠納入進一步實驗。孟慧［25］研究顯示，LVEF≤40%符合心力衰竭動物模型的診斷評估標準，表明心肌梗死后心力衰竭動物模型構建成功。常麗萍［37］以結扎前后心電圖ST段下降值評價急性心肌梗死模型是否成功，4周后LVEF＜45%判定心力衰竭模型構建成功。另有研究將LVEF≤45%的大鼠判斷為心力衰竭［27-28］。

4.2.1.2 LVEF≤60%

張強等［38］將LVEF≤50%作為心力衰竭造模成功的標準；孔繁達等［39］研究顯示，造模成功的標準為LVEF≤50%或心臟指數(shù)≤180 mL/（min·kg）；朱智德等［40］對比術前和術后超聲參數(shù)，將LVEF下降20%～30%判斷為模型成功，根據(jù)模型組LVEF為（40.70±8.04）%，將LVEF＜50%的入組；Han等［10］研究將結扎4周后進行分組，根據(jù)超聲結果，心肌梗死4周后LVEF為（44.7±8.4）%，將LVEF＜55%入組。賢明華［41］選擇結扎4周后LVEF≤55%為造模成功標準。王曉燕［42］通過異丙腎上腺素造模，2周后采用超聲心動圖測定心功能，以LVEF＜60%判斷為大鼠慢性心力衰竭模型的成功標準。

4.2.2 根據(jù)室壁運動

韓安邦等［43］研究顯示，心力衰竭大鼠造模成功標志為急性心肌梗死（肉眼觀察前降支供血區(qū)蒼白，心電圖出現(xiàn)2個或2個以上導聯(lián)J點抬高＞0.2 mV），術后存活大鼠經超聲心動圖檢查后心臟前壁變薄及室壁運動減弱。

4.3 梗死面積

Bauersachs等［44］研究僅選擇具有廣泛心肌梗死（至少占左心室的46%）的動物。Picollo等［45］研究將心肌梗死面積＞35%左心室的大鼠隨機分組。

4.4 生化指標

李穎［46］術后4周應用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定小鼠血漿N末端B型利鈉肽前體、尿液中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白，心臟超聲檢查觀察心臟結構及舒張、收縮功能，確定模型成功后進行分組。

4.5 血流動力學

高連如等［47］在冠狀動脈結扎術后5 d根據(jù)左室舒張末期壓力≥15 mmHg為心力衰竭造模成功的標志。

5 造模后死亡率

結扎LADA造成心肌梗死后心力衰竭模型動物死亡率較高，約50%的廣泛心肌梗死的動物在最初24 h后死亡［17］。有研究結扎56只大鼠，其中19只大鼠在冠狀動脈結扎后24 h內死亡，由此推測死亡率為44%［36］?？追边_等［39］結扎LADA制作心力衰竭大鼠的過程中，45只大鼠造模過程中死亡19只，手術成功率為57%。死亡率與術者的操作手法有較大關系，其他影響因素較多。田穎等［48］研究顯示，最初兩批大鼠死亡率較高，但隨著操作次數(shù)增加，技術逐漸熟練，死亡率下降到32%。Paterek等［49］研究表明，心肌梗死后24 h內死亡率約為25%。Zhang等［50］研究顯示，終點死亡率約為30%。

6 小結與展望

目前，已研發(fā)出多種動物模型用于相關疾病的研究，比較動物模型和人類衰竭心臟的差異表達基因，對最終發(fā)現(xiàn)用于測定人類的生物標志物至關重要［51］。動物模型有助于增進對心血管疾病的了解，并提供改善病理診斷和治療的新方法。遺傳和環(huán)境因素在心血管病理生理中發(fā)揮著重要作用，因此，較難通過單一實驗模型匹配特定疾病，尚無哪種模型可完美重現(xiàn)人類疾病的復雜性，此外應考慮成本、基礎設施、對專業(yè)人員的要求、預算和研究時間等，選擇可重現(xiàn)研究疾病的模型［52］，需仔細權衡各個動物模型的優(yōu)缺點。

多數(shù)中醫(yī)藥治療心力衰竭的研究，僅采用西醫(yī)病因病理法制作心力衰竭模型，忽視了中醫(yī)的病癥結合，較難體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色。僅采用中醫(yī)方法造模，可能出現(xiàn)各種證型兼并，可能因為損傷太輕，動物自行恢復［53］。僅少數(shù)研究采用復合因素進行造模，張洋［31］通過結扎LADA結合游泳至力竭的方法，建立心力衰竭的模型；徐攀等［54］采用腹主動脈縮窄結合寒冷進行心力衰竭陽虛證的造模。

綜上所述，在心力衰竭研究中使用何種模型取決于多種因素，如模型的可重復性和可獲得性、倫理和經濟方面的考慮、所處理的問題［55］。假設選用嚙齒類動物，無轉基因的需要，對結扎LADA建立心肌梗死后心力衰竭模型最優(yōu)選擇雄性體質量250～300 g Lewis近親大鼠進行實驗。對造模的周期多數(shù)研究以結扎LADA 4周后建立心力衰竭模型，若時間緊迫，最快2周后可建立心力衰竭模型，具體造模時間根據(jù)2周、4周或之后的超聲結果決定。對造模評判的標準應結合各個實驗室及相關指南進行制定。超聲是診斷心肌梗死和心力衰竭的最佳指標，將心電圖和超聲結果予以結合，有研究顯示，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠模型需同時符合術后1周心電圖病理性Q波≥6個、心臟超聲LVEF＜50%［56］。以射血分數(shù)分組時，應盡量保持在一個較小的區(qū)間范圍。由于該造模動物死亡率較高，實驗室專人學習該造模方法，可熟練掌握技術后再進行大規(guī)模造模。注意造模的細節(jié)，以減少動物損耗、降低成本，穩(wěn)定、高質量的動物模型是基礎研究的首要條件之一。由于動物的局限性和實驗技術水平的限制，動物模型可能不成功或程度不一致。因此，入組前的早期評估和篩查顯得尤為重要，有助于確保組間均衡［33］。實驗者選擇動物模型及造模指標時，應權衡利弊，盡可能使實驗方案嚴謹，接近臨床，以期為臨床提供嚴謹?shù)目蒲幸罁?jù)。

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（收稿日期：2022-08-04）

（本文編輯薛妮）