基于PPARγ/STAT1通路探討映山紅花總黃酮對川崎病小鼠冠狀動脈炎癥及心肌損傷的影響

摘要 目的：觀察映山紅花總黃酮（TFR）對川崎病（KD）小鼠冠狀動脈炎癥的抑制及心肌損傷的影響。方法：選取48只BALB/C雄性小鼠腹腔注射1 mg/mL的干酪乳酸桿菌建立KD小鼠模型。將造模成功小鼠隨機(jī)分為模型組、TFR低劑量（50 mg/kg）組、TFR高劑量（100 mg/kg）組、西藥（阿司匹林250 mg/kg）組，各12只；另設(shè)對照組（12只）。給藥期間，觀察小鼠飲食、體質(zhì)量等一般情況。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測各組小鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、肌紅蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察冠狀動脈組織病理學(xué)變化；實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測小鼠冠狀動脈組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）mRNA及蛋白表達(dá)情況。結(jié)果：與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠體質(zhì)量增加，血清TNF-α、IL-1β、IL-6、Mb、CK、CK-MB、PPARγ和STAT1 mRNA和蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠體質(zhì)量增加，血清TNF-α、IL-1β、IL-6、Mb、CK、CK-MB、PPARγ和STAT1 mRNA和蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）。結(jié)論：TFR可調(diào)節(jié)KD小鼠炎性因子水平，減輕冠狀動脈炎癥反應(yīng)，一定程度改善心肌損傷，可能與PPARγ/STAT1信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞 川崎??；映山紅花總黃酮；冠狀動脈炎癥；心肌損傷；過氧化物酶體增殖物激活受體γ，PPARγ；信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1，STAT1；小鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.011

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，多見于5歲以下的幼兒，常見的臨床癥狀為持續(xù)發(fā)熱、頸部出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大及非化膿性結(jié)膜炎等［1］。約25%的KD病人病情可能惡化為冠狀動脈損傷，易發(fā)生其他心血管并發(fā)癥，且發(fā)病率逐年升高，已成為兒童獲得性心臟病的首發(fā)原因［2-3］。映山紅花總黃酮（total flavonoids of rhododendron roseus，TFR）是映山紅花的黃酮類有效成分［4］。已有研究顯示，TFR具有抗炎、抗氧化和提高機(jī)體免疫力的作用，通過舒張血管、減少心肌耗氧量等減緩心肌損傷［5-6］，但其作用機(jī)制尚未明確。本研究通過建立KD小鼠模型，探討TFR對KD小鼠冠狀動脈炎癥及心肌損傷的影響，分析其可能的作用機(jī)制，為TFR的藥物開發(fā)及KD的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物60只3～4周齡無特定病原體（SPF）級BALB/C雄性小鼠，體質(zhì)量15～20 g。動物來源：北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證：SCXK（豫）2019-0009。所有動物飼養(yǎng)于清潔級環(huán)境1周，保持室內(nèi)溫度22～24 ℃，濕度45%～55%，光暗周期：光照、黑暗各12 h。

適應(yīng)期間給予清潔飼料且自由飲水。

1.1.2 實驗試劑與儀器TFR（總黃酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥85%，購自安徽合肥合源醫(yī)學(xué)科技有限公司）；干酪乳酸桿菌（lactobacillus casei cell wall extract，LCWE）（購自深圳子科生物科技有限公司，貨號：ZIKER0225）；阿司匹林（購自湖北巨勝生物科技有限公司，貨號：JS2462）；腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司）；兔抗β-actin多克隆抗體、兔抗鼠過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）、信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transduction and transcription activator 1，STAT1）多克隆抗體、山羊抗兔二抗IgG（購自上海齊源生物科技有限公司）；肉湯培養(yǎng)基、BSG-28型電熱恒溫水浴鍋（購自上?；菡\生物科技有限公司），SpectraMax M5型多功能酶標(biāo)儀（購自美國Molecular Devices公司）。

1.2 實驗方法

1.2.1 建立KD小鼠模型將LCWE接種于肉湯培養(yǎng)基中，置于37 ℃培養(yǎng)箱中厭氧環(huán)境培養(yǎng)2 d。以5 000 r/min離心培養(yǎng)基40 min，棄去上清，加入40 g/L十二烷基硫酸鈉充分裂解，以5 000 r/min離心30 min，使用磷酸緩沖鹽溶液（PBS）清洗，加入RNA酶250 μg/mL，37 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4 h，棄去上清液，反復(fù)3次。沉淀中加入PBS重懸，在4 ℃條件下以12 000 r/min離心60 min，上清液即為LCWE，將LCWE最終濃度調(diào)至1 mg/mL。所有小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)選取48只小鼠單次腹腔注射LCWE溶液0.5 mL，建立KD小鼠模型［7］。

1.2.2 動物分組與給藥建模成功的48只小鼠隨機(jī)分為模型組、TFR低劑量組、TFR高劑量組、西藥組，每組12只；將未建模的12只小鼠作為對照組。參照相關(guān)文獻(xiàn)［8-9］，TFR低劑量組、TFR高劑量組灌胃50 mg/kg、100 mg/kg TFR混懸液（生理鹽水配制），西藥組灌胃250 mg/kg阿司匹林，對照組及模型組灌胃等量生理鹽水，各組小鼠每日給藥1次，連續(xù)給藥28 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 樣本采集末次給藥后，腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉，將小鼠仰臥位固定于手術(shù)臺上，沿腹中線開腹，找到下腔靜脈，采集5 mL靜脈血液，靜置4 h后，以3 000 r/min離心15 min，分離血清，－20 ℃保存。采血結(jié)束后處死小鼠，鈍性分離心臟組織，將PBS溶液緩慢灌入心臟，待心臟組織變成灰白色即為灌洗完畢，取出冠狀動脈組織置入多聚甲醛液中固定24 h備用，另一部分心臟組織置入無菌凍存管內(nèi)，－80 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 一般情況觀察給藥期間，觀察并比較各組小鼠精神狀態(tài)、反應(yīng)程度、毛色等情況，于給藥前1 d和末次給藥后稱取各組小鼠體質(zhì)量。

1.3.3 炎性因子水平檢測按照TNF-α、IL-1β、IL-6相關(guān)ELISA試劑盒說明書檢測各組小鼠血清炎性因子水平，取出血清，平衡至室溫后進(jìn)行檢測。取出酶標(biāo)板，分別加入標(biāo)準(zhǔn)品溶液100 μL于空白微孔中，加入樣品100 μL于空白孔，對照孔加入雙蒸水100 μL。再于各孔中加入酶標(biāo)記溶液50 μL，封板膜密封后37 ℃下孵育60 min，清洗各孔，加入顯色劑50 μL，避光反應(yīng)20 min，加入終止液終止反應(yīng)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品梯度濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算樣本濃度。

1.3.4 心肌損傷因子水平檢測取出ELISA試劑盒與血清，按照試劑盒說明方法測定血清Mb、CK、CK-MB含量。先將板孔分組，設(shè)置為對照孔、樣品孔和標(biāo)準(zhǔn)孔，加入稀釋標(biāo)準(zhǔn)品、樣品和蒸餾水100 μL，37 ℃封膜孵育90 min，棄液清洗，加入酶結(jié)合物工作液100 μL，37 ℃封膜孵育30 min，棄液清洗，加入底物工作液90 μL，37 ℃孵育15 min，再加入終止液終止反應(yīng)。使用酶標(biāo)儀450 nm測定各孔OD值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品濃度曲線計算樣品濃度。

1.3.5 蘇木精-伊紅（HE）染色觀察取出小鼠冠狀動脈組織，沖洗固定液，分別浸入梯度濃度乙醇溶液、二甲苯各10 min進(jìn)行脫水透明，處理后的組織浸于加熱熔化的石蠟中，置入包埋盒進(jìn)行包埋，蠟液凝固后制作組織切片，調(diào)整切片厚度為4 μm。切片脫蠟脫水，蘇木素染色液染色10 min，鹽酸乙醇分化5 s，流水返藍(lán)10 min，伊紅溶液染色30 s，蒸餾水清洗，中性樹脂緩慢封片。陰涼處晾干后，將組織切片置于光學(xué)顯微鏡下觀察組織形態(tài)，采集圖像并分析。

1.3.6 實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）測定PPARγ、STAT1 mRNA表達(dá)取出小鼠心臟組織，剪碎后加入TRIzol裂解液1 mL，冰上研磨充分裂解，TRIzol沉淀法分離總RNA，取RNA樣品2 μL使用核酸蛋白檢測儀測定其質(zhì)量與濃度。反轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA產(chǎn)物，取cDNA樣品2 μL配制PCR反應(yīng)體系：Hieff UNICON Univeral Blue Qpcr SYBR 10 μL，正向、反向引物各1 μL，cDNA樣品2 μL，RNase Free ddH2O 7 μL。PPARγ正向引物為5′-GGAAGACCACTCGCATTCCTT-3′、反向引物為5′-GTAATCAGCAACCATTGGGTCA-3′；STAT1正向引物為5′-CACAGTGGTTCGAGCTTCAG-3′、反向引物為5′-CGAGACATCATAGGCAGCGTG-3′；β-actin正向引物為5′GGCTGTATTCCCCTCCATCG-3′、反向引物為5′-CCAGTTGGTAACAATGCCATGT-3′。擴(kuò)增條件：95 ℃預(yù)變性2 min，95 ℃變性10 s，60 ℃退火30 s，60 ℃延伸30 s，進(jìn)行40個循環(huán)，繪制溶解曲線，以2－△△CT法計算待測樣品目的基因相對定量結(jié)果。

1.3.7 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測PPARγ、STAT1蛋白表達(dá)取出小鼠心臟組織加入蛋白裂解液，充分裂解提取總蛋白，二喹啉甲酸（BCA）試劑盒檢測蛋白濃度。加入配制好的濃縮膠與分離膠后蛋白上樣開始電泳，恒壓80 V進(jìn)行電泳，樣品進(jìn)入分離膠后轉(zhuǎn)至恒壓120 V，至溴酚藍(lán)移動到底部結(jié)束電泳。電流200 mA下轉(zhuǎn)至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜，浸入脫脂牛奶室溫?fù)u床內(nèi)封閉60 min，加入1∶1 000稀釋一抗，搖床4 ℃封閉過夜，棄去一抗等滲緩沖鹽溶液（TBST）洗膜3次，再浸入1∶3 000稀釋二抗，搖床封閉2 h，TBST洗膜3次。將電化學(xué)發(fā)光（ECL）按比例混勻滴于膜上，反應(yīng)后暗室曝光顯影，采用凝膠圖像分析儀對目的條帶光密度值進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA），兩組間比較采用最小顯著差異法（LSD-t）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組小鼠一般情況比較對照組小鼠精神狀態(tài)良好，活動情況正常，反應(yīng)度靈敏，正常進(jìn)食、飲水，毛色柔順光澤，自我清潔能力較好，體質(zhì)量正常增加。與對照組比較，模型組小鼠出現(xiàn)精神狀態(tài)不佳，體溫升高，反應(yīng)遲鈍，活動減少，進(jìn)食飲水減少，毛色雜亂脫落，體質(zhì)量減輕。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠精神狀態(tài)均呈現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)，毛色正常，反應(yīng)程度、進(jìn)食量均有改善。

與給藥前比較，給藥后對照組、TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠體質(zhì)量增加（P＜0.05）。給藥后，與對照組比較，模型組小鼠體質(zhì)量降低（P＜0.05）。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠體質(zhì)量增加（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠體質(zhì)量增加（P＜0.05）。TFR高劑量組小鼠和西藥組體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 各組血清炎性因子水平比較與對照組比較，模型組小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高（P＜0.05）。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低（P＜0.05）。TFR高劑量組和西藥組小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 兩組心肌損傷因子比較與對照組比較，模型組小鼠血清Mb、CK、CK-MB表達(dá)升高（P＜0.05）。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠Mb、CK、CK-MB表達(dá)降低（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠Mb、CK、CK-MB表達(dá)降低（P＜0.05）。TFR高劑量組與西藥組小鼠Mb、CK、CK-MB表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4 冠狀動脈組織HE染色對照組小鼠冠狀動脈內(nèi)膜光滑完整，細(xì)胞呈梭形排列整齊、邊界清晰，染色均勻，動脈周圍無炎性細(xì)胞浸潤。模型組小鼠冠狀動脈內(nèi)膜欠光滑，出現(xiàn)明顯水腫、增厚現(xiàn)象，細(xì)胞形態(tài)異常、排列紊亂，染色不均，動脈周圍存在大量炎性細(xì)胞浸潤。TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠冠狀動脈內(nèi)膜損傷在一定程度上得到緩解，呈現(xiàn)出光滑、完整的內(nèi)壁，細(xì)胞水腫變性及動脈周圍的炎性細(xì)胞浸潤減少。詳見圖1。

2.5 各組小鼠PPARγ、STAT1 mRNA水平比較與對照組比較，模型組小鼠PPARγ、STAT1 mRNA表達(dá)水平升高（P＜0.05）。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、STAT1 mRNA表達(dá)水平降低（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、STAT1 mRNA表達(dá)水平降低（P＜0.05）。TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、STAT1 mRNA表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.6 各組小鼠PPARγ、p-STAT1/STAT1蛋白水平比較 與對照組比較，模型組小鼠PPARγ、p-STAT1/STAT1蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.05）。與模型組比較，TFR低劑量組、TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、p-STAT1/STAT1蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）。與TFR低劑量組比較，TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、p-STAT1/STAT1蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）。TFR高劑量組和西藥組小鼠PPARγ、p-STAT1/STAT1蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5、圖2。

3 討 論

KD是一類以全身血管炎性病變?yōu)橹饕±硖卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，因無明確診斷依據(jù)，前期癥狀與感染性發(fā)熱疾病類似，易導(dǎo)致誤診，錯失治療時間［10］。在KD發(fā)病急性期，冠狀動脈受累引起動脈擴(kuò)張或形成冠狀動脈瘤，是KD累及心臟的主要原因［11］。因此，探討KD的發(fā)病機(jī)制與研發(fā)有效藥物為該病的治療重點。

映山紅是常見的中草藥，TFR作為其主要活性成分，體外實驗證實可影響心血管系統(tǒng)，降低耗氧量，具有一定的抗炎作用［12-13］。故本研究通過建立KD小鼠模型，從分子機(jī)制探討TFR對KD小鼠冠狀動脈的炎性抑制作用及心肌損傷的影響。結(jié)果顯示，模型組小鼠出現(xiàn)精神萎靡不振、體溫升高、進(jìn)食與活動量減少、體質(zhì)量下降，且血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高，Mb、CK、CK-MB水平均呈升高趨勢。提示模型組小鼠處于高熱狀態(tài)，全身炎性因子表達(dá)水平較高，KD小鼠模型建立成功，且模型組小鼠伴有嚴(yán)重心肌損傷。給予不同劑量TFR和西藥治療后，各組小鼠均表現(xiàn)出不同程度的精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)、體溫下降、體質(zhì)量增加，血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平緩慢降低，且Mb、CK、CK-MB水平呈逐漸回落趨勢。表明各組小鼠體內(nèi)炎性因子水平降低，炎癥反應(yīng)得到抑制，由于KD引起的心臟受累得到改善，表現(xiàn)為心肌損傷因子水平降低，同時冠狀動脈組織HE染色結(jié)果可見動脈內(nèi)膜形態(tài)異常改善，細(xì)胞水腫變性及炎性細(xì)胞浸潤現(xiàn)象減少。上述結(jié)果均顯示TFR可一定程度緩解KD引起的全身血管炎性病變，改善了心肌損傷，為探索TFR作用機(jī)制進(jìn)一步通過PPARγ/STAT1通路探討TFR對KD小鼠的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，模型組小鼠冠狀動脈組織PPARγ和STAT1 mRNA水平與蛋白表達(dá)均高度激活，結(jié)合小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高，提示模型組小鼠體內(nèi)PPARγ/STAT1信號通路被激活，炎性因子高度表達(dá)。PPARγ屬于核激素受體家族成員之一，是一類由其配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，除直接參與炎癥反應(yīng)外，還可與STAT1結(jié)合，受其調(diào)控并激活下游基因的表達(dá)，可提高促炎因子表達(dá)水平，進(jìn)一步加重炎性病變［14］。有研究顯示，在KD發(fā)展過程中，PPARγ活化促進(jìn)TNF-α、IL-6表達(dá)，提示PPARγ在KD發(fā)病過程中發(fā)揮了炎性調(diào)節(jié)作用［15］。STAT1因子受Toll樣受體刺激呈磷酸化形式［16］，p-STAT1可高度參與促炎因子的生成與釋放，采用TFR抑制PPARγ和STAT1表達(dá)，減少p-STAT1可減輕炎癥聯(lián)級反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，給予不同劑量TFR和西藥治療后，各給藥組小鼠PPARγ和STAT1 mRNA水平與蛋白表達(dá)均呈下降趨勢，且小鼠體內(nèi)炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，表明TFR可抑制PPARγ/STAT1信號通路，調(diào)控炎性因子水平，減輕KD小鼠體內(nèi)炎性反應(yīng)。

綜上所述，TFR可調(diào)節(jié)血清炎性因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善KD小鼠心肌損傷，可能是通過調(diào)節(jié)PPARγ/STAT1信號通路發(fā)揮抗炎作用，本研究為臨床治療KD提供了實驗依據(jù)。

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（收稿日期：2022-04-29）

（本文編輯薛妮）

基金項目 2019年河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃聯(lián)合共建項目（No.LHGJ20191110）

作者單位 1.鄭州頤和醫(yī)院（鄭州" 450000），E-mail：hntkwangxinliang@163.com；2.鄭州第七人民醫(yī)院

引用信息 王新亮，陳心濤，賀茜影，等.基于PPARγ/STAT1通路探討映山紅花總黃酮對川崎病小鼠冠狀動脈炎癥及心肌損傷的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：2972-2976.