經(jīng)前期綜合征女性的HPA軸功能失調(diào)：一項(xiàng)基于皮質(zhì)醇水平的元分析

摘" 要" HPA軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal， HPA）功能失調(diào)是壓力相關(guān)情緒障礙形成或者惡化的決定因素。為系統(tǒng)評(píng)價(jià)基線狀態(tài)和面臨環(huán)境挑戰(zhàn)時(shí)經(jīng)前期綜合征（Premenstrual Syndrome， PMS）女性基于皮質(zhì)醇水平的HPA軸功能失調(diào)， 對1990年以來的32項(xiàng)研究（總樣本量N = 1280）進(jìn)行了定量整合， 以期為女性經(jīng)前期綜合征的病因和干預(yù)提供參考。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在基線研究中， PMS女性黃體期的皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性， 且受到皮質(zhì)醇測量時(shí)間的調(diào)節(jié)作用; PMS女性卵泡期的皮質(zhì)醇含量與普通女性無顯著差異。環(huán)境挑戰(zhàn)研究的結(jié)果與基線研究類似， PMS女性黃體期的皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性， 但卵泡期的皮質(zhì)醇含量與普通女性無顯著差異。該結(jié)果提示壓力內(nèi)分泌軸的持久改變和面對壓力時(shí)的HPA軸反應(yīng)遲鈍是PMS產(chǎn)生的可能病理機(jī)制。未來研究應(yīng)關(guān)注應(yīng)激調(diào)節(jié)策略來改善PMS的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞" 經(jīng)前期綜合征， 皮質(zhì)醇， 下丘腦?垂體?腎上腺軸， HPA軸， 元分析

分類號(hào)" B845

1" 引言

女性月經(jīng)周期會(huì)伴隨相應(yīng)的心理、軀體和植物性癥狀的周期性變化， 這些癥狀會(huì)給女性的身心健康帶來嚴(yán)重傷害（Halbreich et al.， 2003）。具體癥狀包括：心理變化， 如抑郁、焦慮、情緒低落、注意力難以集中和感覺失控; 身體變化， 如痙攣、乳房疼痛、背部和關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道癥狀和痤瘡; 以及涉及睡眠和食欲的植物性癥狀（Hartlage et al.， 2012）。這些癥狀達(dá)到一定嚴(yán)重程度時(shí)， 會(huì)導(dǎo)致經(jīng)前期綜合征（Premenstrual Syndrome， PMS; Yonkers et al.， 2008）或其重度形式——經(jīng)前期心境不良障礙（Premenstrual Dysphoric Disorder， PMDD; Lustyk et al.， 2009）。

喬明琦等多次對國內(nèi)PMS流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)， PMS的發(fā)病率為25%～40% （李霞， 喬明琦，"2019）， PMDD的發(fā)病率為2.1% （Qiao et al.， 2012）， 對女性的負(fù)面影響僅比重度抑郁障礙稍低（Stoddard et al.， 2006）。除了在女性中有較高的發(fā)病率外， PMS/PMDD顯示出與情緒障礙的顯著共病， 包括產(chǎn)后抑郁癥（Bloch et al.， 2005）、更年期抑郁（Freeman et al.， 2004）、重度抑郁癥（Halbreich amp; Endicott， 1985; Pearlstein et al.， 1990）和焦慮癥（Fava et al.， 1992）。還有證據(jù)表明， PMS/PMDD可以縱向預(yù)測女性未來的抑郁癥發(fā)作（Hartlage et al.， 2001）。

雖然PMS/PMDD的病因尚不清楚， 但研究表明， 這可能是個(gè)體對正常性腺激素水平的反應(yīng)差異的結(jié)果（Rubinow amp; Schmidt， 2006）。此外， 至少30年的研究也試圖考察下丘腦?垂體?腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal， HPA）的反應(yīng)性和調(diào)節(jié)的作用。HPA軸是個(gè)體對壓力敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)， 皮質(zhì)醇是HPA軸激活后分泌的終端糖皮質(zhì)激素， 也是反映HPA軸功能的主要生物指標(biāo)（黃雅梅 等， 2014）。常用的衡量HPA軸功能的指標(biāo)包含皮質(zhì)醇均值水平、皮質(zhì)醇峰值、皮質(zhì)醇曲線下面積、皮質(zhì)醇日斜率等（Zorn et al.， 2017）， 還有部分研究在測量終端分泌物皮質(zhì)醇水平的同時(shí)， 測量了去甲腎上腺素（Noradrenaline， NE）、促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic hormone， ACTH）等過程中分泌物。

動(dòng)態(tài)的HPA軸反應(yīng)被認(rèn)為是適應(yīng)性的， 表現(xiàn)為面臨壓力時(shí)皮質(zhì)醇水平的快速上升和下降， 有助于個(gè)體充分應(yīng)對環(huán)境中的威脅。相反， HPA軸功能失調(diào)可能會(huì)增加對負(fù)面威脅的敏感性， HPA軸的長時(shí)間、過度或不充分的激活， 表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌的時(shí)間過長、過度或者不足， 可能導(dǎo)致大腦的變化， 并可能隨后導(dǎo)致精神障礙的發(fā)展（McEwen， 2004）。事實(shí)上， 在靜息和壓力狀態(tài)下HPA軸的功能失調(diào)是壓力相關(guān)情緒障礙形成或者惡化的決定因素（Herane Vives et al.， 2015）。HPA軸功能失調(diào)現(xiàn)象已經(jīng)在焦慮（Steudte et al.， 2011; Klumbies et al.， 2014）、抑郁（Gerber et al.， 2013; Karling et al.， 2016）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Wingenfeld amp; Wolf， 2015）等多種情緒障礙中發(fā)現(xiàn)。

目前公認(rèn)的是， 情緒障礙在女性中要明顯比在男性中更加常見（Kessler et al.， 1994）。女性患有抑郁癥和焦慮癥的可能性大約是男性的兩倍（Regier et al.， 1993）， 遭遇創(chuàng)傷性經(jīng)歷后引起創(chuàng)傷性應(yīng)激的可能性也是男性的兩倍（Breslau， 2009; Kessler et al.， 1995）， 即使二者遭受相同類型的創(chuàng)傷經(jīng)歷也是如此（Luxton et al.， 2010）。考慮到HPA軸與月經(jīng)周期密切相關(guān)的下丘腦?垂體?卵巢軸（Hypothalamic-Pituitary-Ovary， HPO）有解剖學(xué)重疊和生理激素相互影響， 女性的HPA軸功能失調(diào)可能是情緒障礙在男性和女性中存在差異的原因之一。HPO軸分泌的性激素能調(diào)節(jié)HPA軸的激活與反饋（Conrad et al.， 2004）， 例如， 雌激素能促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（Corticoid binding globulin， CBG）的合成， 而CBG能結(jié)合90%的游離皮質(zhì)醇（Siiteri et al.， 1981）。因此無論在基線還是在應(yīng)激條件下， 雌激素都影響HPA軸的激活和反饋（Kirschbaum et al.， 1999; Kumsta et al.， 2007）。而HPA軸活動(dòng)也能調(diào)節(jié)HPO軸激素的分泌， 例如， 人類的HPA軸激活參與了啟動(dòng)排卵前的黃體生成素（Luteinizing hormone， LH）的激增過程（Kerdelhué et al.， 2002）。與PMS密切相關(guān)的HPO軸活動(dòng)表現(xiàn)出與HPA軸的雙向聯(lián)系， 這提示考察PMS女性的HPA軸功能表現(xiàn)有其神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)。

PMS女性的HPA軸功能失調(diào)現(xiàn)象已經(jīng)在臨床研究中被證實(shí)， 但現(xiàn)有的關(guān)于PMS女性HPA軸功能失調(diào)的研究并沒有得出一致的結(jié)果（Girdler et al.， 2007; Lee et al.， 2012; Huang et al.， 2015）。首先， 靜息條件下PMS女性HPA軸功能狀態(tài)的測量結(jié)論不一。例如， Parry等人（2000）考察了PMDD女性和控制組女性在卵泡中期和黃體晚期的一個(gè)晚上每隔30分鐘的皮質(zhì)醇水平， 結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)兩組被試在皮質(zhì)醇水平上的差異。但與此相反的是， Rabin等人（1990）的研究卻發(fā)現(xiàn)， 晚間測量時(shí)， PMS女性的皮質(zhì)醇濃度低于控制組女性。最近的研究還采用更為穩(wěn)定的皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)（Cortisol- awakening response， CAR）作為靜息條件下HPA軸活動(dòng)的特異指標(biāo)， 發(fā)現(xiàn)PMS組女性表現(xiàn)出遲鈍的CAR活動(dòng)形態(tài)和峰值延遲（Beddig et al.， 2019; Hou et al.， 2019）。其次， 急性應(yīng)激條件下PMS女性HPA軸功能狀態(tài)的測量結(jié)論不一。采用心理性壓力源能誘發(fā)相對穩(wěn)健的HPA軸活動(dòng)， 因此大部分研究多采用特里爾社會(huì)應(yīng)激測試（Trier social stress test， TSST）、演講和口算任務(wù)（Huang et al.， 2015; Girdler et al.， 1998， 2001）， 這些研究結(jié)果比較一致地發(fā)現(xiàn)， 與控制組女性相比， PMS女性表現(xiàn)出遲鈍的HPA軸生理反應(yīng)模式。但也有研究沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異（Oda， 2007）。采用生理性壓力源的研究相對較少， Roca等人（2003）的研究采用運(yùn)動(dòng)應(yīng)激源發(fā)現(xiàn)， PMS女性在黃體期不能表現(xiàn)出正常的HPA軸反應(yīng)（血漿皮質(zhì)醇和ACTH）增加， 但 Parry等人（1994）使用光療并未發(fā)現(xiàn)PMS女性和對照組的差異。

Kiesner和Granger （2016）綜述了38篇關(guān)于PMS女性的基于皮質(zhì)醇水平的HPA軸功能失調(diào)的實(shí)驗(yàn)文章， 通過梳理有顯著結(jié)果和未發(fā)現(xiàn)顯著結(jié)果的研究的主要結(jié)論， 他們認(rèn)為很少有證據(jù)表明PMS/PMDD女性表現(xiàn)出與正常女性不同的皮質(zhì)醇平均水平差異。然而， 該文對于研究結(jié)果屬于定性分析， 使得結(jié)論的主觀性較強(qiáng)， 無法解決PMS女性皮質(zhì)醇水平差異中存在的爭議， 以及以往研究結(jié)論各異的真正原因。因此， 有必要使用元分析的方法， 將具備可比性的研究進(jìn)行定量綜合， 以增加統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能， 更精確地討論P(yáng)MS女性基于皮質(zhì)醇水平的HPA軸功能失調(diào)的特征。

為與Kiesner和Granger （2016）的綜述結(jié)果形成比較， 本研究參考其對以往研究的分類方式。具體來說， PMS女性的HPA軸功能失調(diào)可以分為三大部分， 基線狀態(tài)下、面臨環(huán)境挑戰(zhàn)時(shí)和面臨藥物作用時(shí)。環(huán)境挑戰(zhàn)研究通過在實(shí)驗(yàn)室中操縱環(huán)境條件來制造壓力（包括生理性壓力源和心理性壓力源）， 從而測試了PMS/PMDD女性在月經(jīng)周期中的壓力反應(yīng)失調(diào)， 常見的有TSST任務(wù)、心算任務(wù)、公眾演講任務(wù)、冷壓痛測試（Cold pressor test， CPT）、stroop色詞任務(wù)（Stroop colour word test， CWT）、電腦游戲和作業(yè)等。考慮到藥物作用下的研究涉及的病理機(jī)制偏離本研究所關(guān)注的壓力失調(diào)， 本研究只關(guān)注基線狀態(tài)下和面臨環(huán)境挑戰(zhàn)時(shí)的研究， 同時(shí)將藥物作用相關(guān)研究中的基線測量結(jié)果提取出來合并至基線研究中。同時(shí)， 皮質(zhì)醇測量方式、皮質(zhì)醇測量時(shí)間、PMS/PMDD樣本量和診斷類型被認(rèn)為是以往研究結(jié)果不一的可能原因（Kiesner amp; Granger， 2016）， 在本研究中被納入調(diào)節(jié)變量進(jìn)行考察?？紤]到女性激素分泌隨年齡的變化、以及不同地區(qū)的社會(huì)文化對月經(jīng)態(tài)度的影響， 我們還考察了被試年齡和研究地區(qū)對研究結(jié)果的調(diào)節(jié)作用。此外， 參考以往PMS研究中對于月經(jīng)周期的分類， 本研究重點(diǎn)考察月經(jīng)周期中黃體期和卵泡期的結(jié)果。

本研究的目標(biāo)是采用元分析方法， 對已有的關(guān)于PMS女性HPA軸功能失調(diào)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行重新整理、計(jì)算效應(yīng)量， 系統(tǒng)地考察PMS女性基于皮質(zhì)醇水平的HPA軸功能失調(diào)， 分析影響結(jié)果異質(zhì)性的調(diào)節(jié)變量， 以期為現(xiàn)有研究的不一致結(jié)論提供更加客觀、全面的信息。

2" 方法

2.1" 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索的電子數(shù)據(jù)庫包括Web of Science， PubMed， PsycINFO三個(gè)數(shù)據(jù)庫， 同時(shí)采用文獻(xiàn)回溯的方法和Google Scholar進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)查。檢索的時(shí)限為1990年1月1日至2022年8月31日?；诒疚牡闹黝}選擇了檢索關(guān)鍵詞， 檢索詞組集為：（premenstrual syndrome OR PMS OR premenstrual dysphoric disorder OR PMDD） AND （Hypothalamic- Pituitary-Adrenal axis OR HPA OR cortisol）。

2.2" 文獻(xiàn)的納入與排除

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究為實(shí)證研究， 且包含實(shí)驗(yàn)組和對照組， 其中實(shí)驗(yàn)組為PMS/PMDD女性（若研究使用其他術(shù)語， 則觀察是否與PMS/ PMDD屬于同等概念）， 而對照組為普通女性; （2）研究存在基線狀態(tài)下或面臨環(huán)境挑戰(zhàn)時(shí)（或藥物相關(guān)研究中的基線狀態(tài)） HPA軸的測量指標(biāo)——皮質(zhì)醇水平; （3）研究報(bào)告數(shù)據(jù)完整， 比如平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和樣本量等。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)文獻(xiàn); （2）文獻(xiàn)為綜述、會(huì)議摘要、專利、碩博論文、觀察性研究或調(diào)查性研究; （3）動(dòng)物研究; （4）不具備可比、可合并基礎(chǔ)的文獻(xiàn)：研究設(shè)計(jì)（如分組方式、任務(wù)設(shè)置等）方面有明顯的異質(zhì)性， 或因結(jié)果指標(biāo)所報(bào)告的數(shù)據(jù)類型不統(tǒng)一而無法提取資料（經(jīng)聯(lián)系作者后依然無法取得分析所需數(shù)據(jù)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)篩查開始前， 預(yù)先在國際元分析預(yù)注冊網(wǎng)站PROSPERO上登記元分析方案， 注冊號(hào)為CRD42022358646。

2.3" 文獻(xiàn)篩查過程與結(jié)果

如圖1所示， 文獻(xiàn)篩查包括檢索、初篩、確認(rèn)和納入4個(gè)階段。兩名評(píng)價(jià)者（本文第一和第二作者）依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩查， 確定最終納入元分析的文獻(xiàn)。其中， 符合要求的共32篇， 總樣本量為1280人， 所有被試的平均年齡范圍為20.86～38.70 （歲）。

2.4" 文獻(xiàn)編碼與效應(yīng)量計(jì)算

對納入元分析的研究進(jìn)行調(diào)節(jié)變量編碼， 包括：（1）皮質(zhì)醇測量方式：唾液皮質(zhì)醇、血液皮質(zhì)醇和尿液皮質(zhì)醇; （2）皮質(zhì)醇測量時(shí)間：上午、下午、晚上、全天和未說明; （3）研究地區(qū)：亞洲、美洲和歐洲; （4）診斷類型：PMS、PMDD; 此外， PMS/PMDD組樣本量和被試平均年齡為連續(xù)型調(diào)節(jié)變量， 無需作分類編碼。文獻(xiàn)具體編碼見表1。文獻(xiàn)的效應(yīng)值信息主要包括變量的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、t值和F值等樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

本研究使用Cohen’s d作為PMS/PMDD組與對照組差異的效應(yīng)值。使用開源軟件R 4.1.1的“esc”程序包計(jì)算Cohen’s d。對效應(yīng)進(jìn)行編碼， 使正的d值對應(yīng)PMS/PMDD組相比對照組更高的皮質(zhì)醇水平， 而負(fù)的d值對應(yīng)PMS/PMDD組相比對照組更低的皮質(zhì)醇水平。如果一項(xiàng)研究設(shè)置多種條件或多項(xiàng)試驗(yàn)可得到多個(gè)效應(yīng)量， 會(huì)占據(jù)較大的權(quán)重， 容易導(dǎo)致結(jié)果偏差（Borenstein， 2009）。因此， 對于多測量結(jié)果的研究， 如涉及不同研究類型的研究結(jié)果， 分析是否為本研究關(guān)注的基線研究和環(huán)境挑戰(zhàn)研究：如果是， 則按照這些條件分解為多項(xiàng)獨(dú)立研究， 分別計(jì)算其效應(yīng)量; 反之， 則先合并處理后， 再將平均合并效應(yīng)量納入整體分析（張文蕓 等， 2021）。

2.5" 統(tǒng)計(jì)方法

采用開源軟件R 4.1.1的“meta”和“metafor”程序包進(jìn)行元分析。

采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量來檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性。Q值顯著表示研究之間存在異質(zhì)性; I2描述研究之間的方差在總體方差中所占比例， I2 ≤ 25%表明低異質(zhì)性， I2 ≥ 75%表明高異質(zhì)性（Huedo- Medina et al.， 2006）。

對統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析， 通過改變統(tǒng)計(jì)模型（固定/隨機(jī)）和排除含特殊被試群體（有抑郁史、創(chuàng)傷經(jīng)歷）的研究來觀察結(jié)果的變化， 以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖法和Egger線性回歸檢驗(yàn)所納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

3" 結(jié)果

如表1所示， 最終有32篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)被納入元分析， 其中， 29篇涉及基線研究（其中3篇基線數(shù)據(jù)無法提?。?10篇涉及環(huán)境挑戰(zhàn)研究（其余22篇只測量了基線或面臨藥物作用下的數(shù)據(jù)）。

3.1" 主效應(yīng)檢驗(yàn)

3.1.1" 基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量

隨機(jī)效應(yīng)模型分析了PMS/PMDD女性和普通女性在基線研究中黃體期皮質(zhì)醇含量的差異， 效應(yīng)量Cohen’s d為?0.14， 雙側(cè)檢驗(yàn)p值為0.02， 95%的置信區(qū)間為[?0.25， ?0.02]。這說明PMS/PMDD女性在基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性。

3.1.2" 基線研究的卵泡期皮質(zhì)醇含量

隨機(jī)效應(yīng)模型分析了PMS/PMDD女性和普通女性在基線研究中卵泡期皮質(zhì)醇含量的差異， 效應(yīng)量Cohen’s d為?0.13， 雙側(cè)檢驗(yàn)p值為0.10， 95%的置信區(qū)間為[?0.29， 0.03]。這說明PMS/ PMDD女性和普通女性在基線研究中卵泡期皮質(zhì)醇含量不存在顯著差異。

3.1.3" 環(huán)境挑戰(zhàn)研究的黃體期皮質(zhì)醇反應(yīng)

隨機(jī)效應(yīng)模型分析了PMS/PMDD女性和普通女性在環(huán)境挑戰(zhàn)研究中黃體期皮質(zhì)醇含量的差異， 效應(yīng)量Cohen’s d為?0.48， 雙側(cè)檢驗(yàn)p值為0.001， 95%的置信區(qū)間為[?0.77， ?0.18]。這說明PMS/PMDD女性在環(huán)境挑戰(zhàn)研究的黃體期皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性。

3.1.4" 環(huán)境挑戰(zhàn)研究的卵泡期皮質(zhì)醇反應(yīng)

隨機(jī)效應(yīng)模型分析了PMS/PMDD女性和普通女性在環(huán)境挑戰(zhàn)研究中卵泡期皮質(zhì)醇含量的差異， 效應(yīng)量Cohen’s d為?0.25， 雙側(cè)檢驗(yàn)p值為0.07， 95%的置信區(qū)間為[?0.51， 0.02]。這說明PMS/PMDD女性和普通女性在環(huán)境挑戰(zhàn)研究中卵泡期皮質(zhì)醇含量不存在顯著差異。

3.2" 異質(zhì)性檢驗(yàn)

對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量、基線研究的卵泡期皮質(zhì)醇含量、環(huán)境挑戰(zhàn)研究的黃體期皮質(zhì)醇含量和環(huán)境挑戰(zhàn)研究的卵泡期皮質(zhì)醇含量這4個(gè)結(jié)果變量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。結(jié)果顯示， Q檢驗(yàn)均不顯著， 除環(huán)境挑戰(zhàn)研究的黃體期皮質(zhì)醇差異（I2 = 27%）之外的3個(gè)結(jié)果變量的I2均小于25%， 均未發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性。

3.3" 亞組分析

盡管異質(zhì)性分析未表現(xiàn)出高異質(zhì)性， 但為與Kiesner和Granger （2016）的綜述結(jié)果形成比較， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析， 考察皮質(zhì)醇測量方式、皮質(zhì)醇測量時(shí)間、地區(qū)和診斷類型這4個(gè)分類變量， 以及PMS/PMDD組樣本量和被試年齡這兩個(gè)連續(xù)變量是否對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇差異這一結(jié)果變量起到調(diào)節(jié)作用（分類變量的結(jié)果見表2）。

3.3.1" 皮質(zhì)醇測量方式

3種皮質(zhì)醇測量方式的效應(yīng)量分別為：d （唾液） = ?0.05; d （血液） = ?0.22; d （尿液） = 0.10。3種方式的組內(nèi)異質(zhì)性分別為I2（唾液） = 0%; I2 （血液） = 31%; I2（尿液） = 0%。組間異質(zhì)性檢驗(yàn)表明3種方式的效應(yīng)量不存在顯著差異， QB = 2.81， p = 0.25，"這提示皮質(zhì)醇測量方式對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量無顯著調(diào)節(jié)作用。

3.3.2" 皮質(zhì)醇測量時(shí)間

5種皮質(zhì)醇測量時(shí)間的效應(yīng)量分別為：d （上午） = ?0.06; d （下午） = 0.02; d （晚上） = ?0.44;" "d （全天） = ?0.52; d （未說明） = 0.41。組內(nèi)異質(zhì)性分別為I2（上午） = 0%; I2（下午） = 0%; I2（晚上） = 44%; I2（全天） = 34%; I2（未說明） = 0%。組間異質(zhì)性檢驗(yàn)表明5種皮質(zhì)醇測量時(shí)間的效應(yīng)量存在顯著差異， QB = 10.73， p = 0.03， 這提示皮質(zhì)醇測量時(shí)間對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量存在顯著的調(diào)節(jié)作用。

3.3.3" 地區(qū)

地區(qū)的效應(yīng)量分別為：d （亞洲） = ?0.05; d （歐洲） = ?0.18; d （美洲） = ?0.16。組內(nèi)異質(zhì)性分別為I2（亞洲） = 0%; I2（歐洲） = 48%; I2（美洲） = 22%。組間異質(zhì)性檢驗(yàn)表明3種方式的效應(yīng)量不存在顯著差異， QB = 0.57， p = 0.75， 這提示地區(qū)對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量無顯著調(diào)節(jié)作用。

3.3.4" 診斷類型

診斷類型的效應(yīng)量分別為：d （PMS） = ?0.06; d （PMDD） = ?0.25。組內(nèi)異質(zhì)性分別為I2 （PMS） = 20%; I2 （PMDD） = 0%。組間異質(zhì)性檢驗(yàn)表明兩種診斷類型的效應(yīng)量不存在顯著差異， QB = 2.42， p = 0.12， 這提示診斷類型對基線研究的黃體期皮質(zhì)醇含量無顯著調(diào)節(jié)作用。

3.3.5" PMS/PMDD組樣本量和被試平均年齡

PMS/PMDD組樣本量和被試平均年齡為連續(xù)型調(diào)節(jié)變量， 作為調(diào)節(jié)因子納入之前的隨機(jī)效應(yīng)模型中進(jìn)行元回歸分析。PMS/PMDD組樣本量（b = 0.0008， SE = 0.0035， p = 0.82）和被試平均年齡（b = ?0.01， SE = 0.01， p = 0.24）的回歸系數(shù)均不顯著。

3.4" 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

漏斗圖橫軸是標(biāo)準(zhǔn)化均差（效應(yīng)量）， 縱軸為其標(biāo)準(zhǔn)誤差。若漏斗圖的效應(yīng)量左右分布均勻?qū)ΨQ， 則說明元分析無發(fā)表偏倚性， 反之則有發(fā)表偏倚性（Rogers et al.， 2005）。根據(jù)生成的漏斗圖， 初步判斷不存在發(fā)表偏倚。

進(jìn)一步采用Egger線性回歸檢驗(yàn)來檢驗(yàn)發(fā)表偏倚， 如果Egger線性回歸檢驗(yàn)的回歸方程截距越接近0， 則存在發(fā)表偏差的可能性越?。‥gger et al.， 1997）。本研究中的截距值0.21， p = 0.39， 說明不存在發(fā)表偏倚。

3.5" 敏感性分析

相比于固定效應(yīng)模型， 隨機(jī)效應(yīng)模型往往與現(xiàn)實(shí)更加吻合， 且可以同時(shí)考慮研究內(nèi)和研究間的變異情況， 減小評(píng)估誤差， 本研究選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行元分析和結(jié)果報(bào)告。同時(shí)， 改變統(tǒng)計(jì)模型為固定效應(yīng)模型后發(fā)現(xiàn)， 綜合效應(yīng)量的顯著性并未發(fā)生明顯的改變。

排除包含抑郁史、創(chuàng)傷經(jīng)歷的研究后， PMS/ PMDD女性和普通女性在基線研究中黃體期的皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d = ?0.16， 95% CI [?0.31， 0.00]， p = 0.05）與排除前無明顯差異， 卵泡期的皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d = ?0.11， 95% CI [?0.29， 0.06]， p = 0.21）與排除前無明顯差異， 但p值更大; PMS/ PMDD女性和普通女性在環(huán)境挑戰(zhàn)研究中黃體期的皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d = ?0.56， 95% CI [?0.91， ?0.20]， p = 0.002）比排除前有所增加， 卵泡期的皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d = ?0.28， 95% CI [?0.64， 0.08]， p = 0.13）與排除前無明顯差異， 但p值更大。

4" 討論

本研究系統(tǒng)考察了以往測試了PMS/PMDD與HPA軸功能指標(biāo)皮質(zhì)醇水平之間關(guān)系的研究。在基線研究中， PMS女性黃體期的皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性， 且受到皮質(zhì)醇測量時(shí)間的調(diào)節(jié)作用; PMS女性卵泡期的皮質(zhì)醇含量與普通女性無顯著差異。環(huán)境挑戰(zhàn)研究的結(jié)果類似， PMS女性黃體期的皮質(zhì)醇含量顯著低于普通女性， 但卵泡期的皮質(zhì)醇含量與普通女性無顯著差異。

經(jīng)前期綜合征作為一種特殊的應(yīng)激相關(guān)疾病， 經(jīng)前不適癥狀在經(jīng)前出現(xiàn)在經(jīng)后消失， 這一穩(wěn)定且爆發(fā)的現(xiàn)象反映為一種急性應(yīng)激; 經(jīng)前不適癥狀伴隨育齡期女性約30年， 這一長期現(xiàn)象反映為一種慢性應(yīng)激。環(huán)境挑戰(zhàn)研究和基線研究分別探索PMS女性兩種條件下HPA軸的活動(dòng)模式， 為PMS的病理機(jī)制提供了更深入的理解。

來自環(huán)境挑戰(zhàn)研究的結(jié)論與Kiesner和Granger （2016）一致， 認(rèn)為環(huán)境挑戰(zhàn)的研究提供了PMS/ PMDD女性HPA軸鈍化的重要支持。盡管Kiesner和Granger對其中來自同一實(shí)驗(yàn)室的研究（Girdler et al.， 2001， 2003）表示了對樣本的非獨(dú)立性和跨研究冗余效應(yīng)的擔(dān)憂， 本研究通過效應(yīng)量的計(jì)算和合并排除了這種影響。而在基線研究中， Kiesner和Granger觀察到來自不同研究的相互矛盾的結(jié)論， 但概括性地否定了有顯著結(jié)果的研究， 本研究通過定量分析得到了與其相反的結(jié)論。此外， 本研究對調(diào)節(jié)變量的考察結(jié)果與Kiesner和Granger的結(jié)論一致， 未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇測量方式、PMS/PMDD樣本量和診斷類型的調(diào)節(jié)作用， 但發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇的測量時(shí)間對研究結(jié)果有重要影響。

4.1" PMS女性基線狀態(tài)的低皮質(zhì)醇癥狀

經(jīng)前期負(fù)性癥狀作為一種應(yīng)激事件每月重復(fù)發(fā)生， 而部分女性不能很好地應(yīng)對， 表現(xiàn)出適應(yīng)不良。人類和動(dòng)物的研究都表明， 慢性或者重復(fù)的應(yīng)激暴露會(huì)引起神經(jīng)生物系統(tǒng)的持久改變， 尤其體現(xiàn)在HPA軸上（Heim et al.， 2001）。慢性應(yīng)激暴露引起應(yīng)激系統(tǒng)的長期激活會(huì)導(dǎo)致HPA軸系統(tǒng)的“磨損”， 造成HPA軸對后續(xù)壓力源的低反應(yīng)性（Lindley et al.， 2004; Young amp; Breslau， 2004）。而皮質(zhì)醇在調(diào)節(jié)個(gè)體對壓力情境需求的反應(yīng)能力方面起著關(guān)鍵作用（Fries et al.， 2009）。對壓力源的皮質(zhì)醇反應(yīng)不足會(huì)導(dǎo)致對軀體和心理健康問題的脆弱性增加。這可能是經(jīng)前期綜合征產(chǎn)生的病理機(jī)制。

元分析發(fā)現(xiàn)， 與對照組女性相比， PMS女性表現(xiàn)出基線狀態(tài)下的皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍。這支持目前一個(gè)流行的觀點(diǎn)， 即HPA軸活動(dòng)減退是影響應(yīng)激相關(guān)疾病形成和發(fā)展的重要因子（Ehlert et al.， 2001）。據(jù)此， 我們認(rèn)為遲鈍的基線狀態(tài)皮質(zhì)醇反應(yīng)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素， 可能在PMS的發(fā)展中起著病因?qū)W作用。但是要理解其在PMS形成與發(fā)展中的作用， 還需未來進(jìn)行前瞻性的縱向研究， 來確定遲鈍的基線狀態(tài)皮質(zhì)醇反應(yīng)是否可以預(yù)測PMS的發(fā)生。

基線研究中的另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是月經(jīng)周期對PMS女性基線狀態(tài)的低皮質(zhì)醇癥狀影響較小， 盡管黃體期和卵泡期的差異顯著性不同， 但表現(xiàn)出類似大小的效應(yīng)值。類似地， Hou等人（2019）使用CAR作為靜息條件下應(yīng)激功能狀態(tài)的標(biāo)識(shí)， 發(fā)現(xiàn)PMS組女性在黃體期和卵泡期均表現(xiàn)出遲鈍的CAR活動(dòng)。這說明， 基線狀態(tài)主要反映的是對經(jīng)前期不適癥狀的長期應(yīng)激激活， 以及這種長期激活的累積效應(yīng)， 因此， 更多會(huì)受到特質(zhì)而不是狀態(tài)的影響。然而， 卵泡期的結(jié)果存在不穩(wěn)定性， 受到包含抑郁史、創(chuàng)傷經(jīng)歷的研究的影響。創(chuàng)傷經(jīng)歷可能代表著一種特質(zhì)因素， 影響了PMS女性HPA軸的表達(dá)。例如， Klaassens等人（2009）發(fā)現(xiàn)， 與沒有創(chuàng)傷史的女性相比， 那些在童年期受過創(chuàng)傷的女性表現(xiàn)出遲鈍的HPA軸活動(dòng)。未來研究應(yīng)該在篩選被試時(shí)考慮抑郁史、創(chuàng)傷經(jīng)歷， 并且通過全面的問卷篩查消除這些可能混淆因素的影響。

皮質(zhì)醇測量時(shí)間存在調(diào)節(jié)作用， 這顯示了HPA軸的晝夜節(jié)律（Young et al.， 2001）， 未來研究在設(shè)計(jì)和分析時(shí)應(yīng)將時(shí)間效應(yīng)納入考察重點(diǎn)。研究并未顯示出皮質(zhì)醇測量方式的調(diào)節(jié)作用。在結(jié)果無差異的前提下， 相比提取血液皮質(zhì)醇的侵入性和提取尿液皮質(zhì)醇時(shí)腎臟功能對結(jié)果造成的可能影響， 唾液皮質(zhì)醇表現(xiàn)出非侵入性與結(jié)果可靠性， 有望成為考察HPA軸活動(dòng)最常用的標(biāo)識(shí)。此外， 唾液收集還使應(yīng)激研究能夠擺脫實(shí)驗(yàn)室環(huán)境而在流動(dòng)背景（如被試家里）中收集唾液樣本， 有助于實(shí)現(xiàn)大型橫斷面或縱向研究， 為新一輪的研究浪潮打開大門（黃雅梅 等， 2014）。

4.2" PMS女性環(huán)境挑戰(zhàn)研究中的低皮質(zhì)醇癥狀

PMS女性在壓力條件下的內(nèi)分泌軸功能狀態(tài)與其基線狀態(tài)表現(xiàn)一致， 均表現(xiàn)出皮質(zhì)醇的鈍化反應(yīng)， 但壓力條件下的效應(yīng)量更大。基線狀態(tài)下的HPA軸鈍化體現(xiàn)了神經(jīng)生物系統(tǒng)由于長期無效激活導(dǎo)致的持久改變， 而環(huán)境挑戰(zhàn)研究下的HPA軸鈍化則直接說明了鈍化的系統(tǒng)對于后續(xù)應(yīng)激源的低響應(yīng)能力（Young amp; Breslau， 2004）。這與多數(shù)身心疾病的表現(xiàn)類似， 如疲勞癥、早年負(fù)性經(jīng)歷、PTSD等在基線和環(huán)境挑戰(zhàn)研究中都表現(xiàn)出遲鈍的HPA軸反應(yīng)， 而肥胖癥病人在基線和環(huán)境挑戰(zhàn)研究中都表現(xiàn)出過度活躍的HPA軸反應(yīng)。這表明， 盡管不同疾病HPA軸調(diào)節(jié)異常的方向不同， 基線狀態(tài)和環(huán)境挑戰(zhàn)研究表現(xiàn)出類似的HPA軸活動(dòng)模式。

然而有關(guān)抑郁癥（major depressive disorder， MDD）的研究卻沒有得出基線和環(huán)境挑戰(zhàn)下一致的HPA軸活動(dòng)模式。抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)， 與健康人相比， MDD病人存在遲鈍的CAR （Huber et al.， 2006）， 但在經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)室TSST任務(wù)后表現(xiàn)出更為活躍的HPA軸活動(dòng)（Chopra et al.， 2009）。由于PMS/PMDD和MDD存在高共病性（Strine et al.， 2005）、部分重疊的表現(xiàn)癥狀（American Psychiatric Association， 2013）以及共享的風(fēng)險(xiǎn)因子（Bertone- Johnson et al.， 2014; Cheng et al.， 2013; Wu et al.， 2016）， 許多研究人員認(rèn)為PMS/PMDD是MDD的一種變體或亞型。然而， 另一部分研究者認(rèn)為PMS/PMDD應(yīng)被看作獨(dú)立于MDD的實(shí)體， 例如， Hou和Zhou （2021）基于癥狀特征使用潛在剖面分析（latent profile analysis， LPA）將PMS和MDD區(qū)分開來。而本研究的結(jié)果中， PMS并不像MDD那樣在基線與環(huán)境挑戰(zhàn)研究中的HPA軸失調(diào)方向存在差異， 進(jìn)一步說明了PMS與MDD疾病機(jī)制存在差異， 應(yīng)當(dāng)屬于不同的疾病類型。

元分析的結(jié)果表明， 與對照組女性相比， PMS女性對環(huán)境挑戰(zhàn)的黃體期皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍， 在卵泡期則無明顯差異。環(huán)境挑戰(zhàn)的結(jié)果與基線狀態(tài)類似， 黃體期是PMS女性癥狀表現(xiàn)最嚴(yán)重的階段， 可能為PMS女性提供了一個(gè)“易損背景”， 更加難以有效地應(yīng)對壓力源。

此外， 陳蒞蓉等人（2020）認(rèn)為， 以往PMS女性HPA軸功能失調(diào)的研究存在不一致的結(jié)果， 是因?yàn)閴毫φT發(fā)方式不同， 即壓力源存在差異。本研究進(jìn)一步對這些研究的壓力源進(jìn)行細(xì)分， 分為生理性壓力源和心理性壓力源， 以檢驗(yàn)壓力源差異對結(jié)果的影響。黃體期的結(jié)果（見網(wǎng)絡(luò)版附圖1）表明， 無論面臨需要較少認(rèn)知資源參與的生理性壓力源還是需要較多認(rèn)知資源參與的心理性壓力源， PMS女性都表現(xiàn)出穩(wěn)定的黃體期皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍。卵泡期的結(jié)果（見網(wǎng)絡(luò)版附圖2）表明， 對壓力源進(jìn)行細(xì)分后， PMS女性的皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍均不再顯著。這初步表明， PMS女性面臨環(huán)境挑戰(zhàn)的皮質(zhì)醇反應(yīng)遲鈍更多與月經(jīng)周期有關(guān)， 而是否與壓力任務(wù)需要的認(rèn)知資源參與程度有關(guān)則有待進(jìn)一步證明。

5" 局限與展望

本研究在選取結(jié)果變量時(shí)只選取了皮質(zhì)醇含量的平均水平， 這是依賴于大部分研究報(bào)告的結(jié)果所選定的， 但也限制了結(jié)果的豐富性。未來研究可以考慮包括皮質(zhì)醇水平的多個(gè)參數(shù)， 如峰值時(shí)間、曲線下面積; 也可以包括HPA軸功能調(diào)節(jié)的其他參數(shù)， 如去甲腎上腺素含量、促腎上腺皮質(zhì)激素的含量。

由于研究測量的復(fù)雜性以及部分研究過于久遠(yuǎn)無法提取有效數(shù)據(jù)， 本研究中環(huán)境挑戰(zhàn)研究納入元分析的文獻(xiàn)數(shù)量相對較少。隨著該領(lǐng)域內(nèi)實(shí)證研究的逐漸增加， 未來的元分析可以納入更多的實(shí)驗(yàn)研究和結(jié)果變量， 從而深入理解壓力狀態(tài)下PMS女性的HPA軸功能異常。

本研究基于皮質(zhì)醇水平考察并得到了PMS女性在基線狀態(tài)和面臨環(huán)境挑戰(zhàn)時(shí)的HPA軸鈍化反應(yīng)， 相應(yīng)地， 未來研究可以使用應(yīng)激調(diào)節(jié)來改善此類應(yīng)激適應(yīng)不良引發(fā)的應(yīng)激相關(guān)疾病， 研究表明采用心理干預(yù)如認(rèn)知?行為應(yīng)激管理（cognitive- behavioral stress management）、音樂放松、肌肉放松、社會(huì)支持等方式能夠減少環(huán)境挑戰(zhàn)后的唾液皮質(zhì)醇反應(yīng)， 并且這些效果能持續(xù)很長的時(shí)間（Heinrichs et al.， 2003; Khalfa et al.， 2003; Hammerfald et al.， 2006）， 這為將來干預(yù)和改善應(yīng)激反應(yīng)提供心理學(xué)基礎(chǔ)。

致謝：衷心感謝香港教育大學(xué)特殊教育與輔導(dǎo)學(xué)系副教授蔣達(dá)博士為本文提出的寶貴建議。

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Abstract： HPA axis （Hypothalamic-Pituitary-Adrenal， HPA） dysfunction determines the formation or deterioration of stress-related emotional disorders. In order to provide a more comprehensive understanding of the pathological mechanisms of PMS， we relied on two types of the activity patterns of HPA axis， namely activity patterns at the baseline level and activity patterns after experimental manipulations on stress levels. The current meta-analysis study included 32 studies （total sample size N = 1280） from 1990 to 2021. We found that the cortisol of PMS individuals in the luteal phase was significantly lower than that of the controls at the baseline level. This effect was moderated by the time of cortisol measurement. At follicular stage， there was no significant difference in cortisol content between PMS women and controls. Similarly， in the experimental studies manipulating stress levels， the cortisol content of PMS women in the luteal phase was significantly lower than that of the controls， but the two groups did not differ in the cortisol content of the follicular phase. The findings suggested that the persistent changes of the HPA axis and blunted reactivity of HPA axis to pressure might be pathological mechanisms of PMS. Future research should focus on stress regulation strategies to improve PMS.

Keywords： premenstrual syndrome， cortisol， hypothalamic-pituitary-adrenal， HPA， meta-analysis

附錄：

附圖1" 環(huán)境挑戰(zhàn)研究的黃體期皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d）森林圖

附圖2" 環(huán)境挑戰(zhàn)研究的卵泡期皮質(zhì)醇差異（Cohen’s d）森林圖