血清尿酸縱向軌跡對(duì)新發(fā)高三酰甘油血癥的影響：前瞻性隊(duì)列研究

【摘要】 背景 高血清尿酸（SUA）水平可能與高三酰甘油血癥相關(guān)，但仍缺乏SUA縱向軌跡變化對(duì)新發(fā)高三酰甘油血癥影響的前瞻性隊(duì)列研究。目的 探討SUA縱向變化軌跡與新發(fā)高三酰甘油血癥的相關(guān)性。方法 納入2015—2020年在十堰市鐵建醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的建筑職工3 871人為研究對(duì)象，收集研究對(duì)象一般資料、體格檢查資料與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。構(gòu)建群組軌跡模型（GBTM）對(duì)研究對(duì)象尿酸軌跡進(jìn)行分組，采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)檢測(cè)高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨SUA分層的線性趨勢(shì)。采用廣義估計(jì)方程模型（GEE）分析各指標(biāo)與高三酰甘油血癥的關(guān)系。結(jié)果 GBTM分組第1組軌跡呈現(xiàn)低位SUA波動(dòng)水平（250～350 μmol/L），第2組軌跡呈現(xiàn)中位SUA波動(dòng)水平（gt;350～450 μmol/L），第3組軌跡呈現(xiàn)高位SUA波動(dòng)水平（gt;450 μmol/L），根據(jù)軌跡特征將3組依次命名為低位波動(dòng)組（n=

1 103）、中位波動(dòng)組（n=2 141）、高位波動(dòng)組（n=627）。線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨尿酸波動(dòng)水平的上升而升高（χ2趨勢(shì)=146.728，Plt;0.001）。三組受試者年齡、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、SUA、肌酐（Cr）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。GEE分析結(jié)果顯示，TC、Cr、SBP、DBP、空腹血糖、BMI為高三酰甘油血癥發(fā)生的影響因素（Plt;0.05），以低位波動(dòng)組為參照，中位波動(dòng)組〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕、高位波動(dòng)組〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕高三酰甘油血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高（Plt;0.05）。結(jié)論 高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨著SUA軌跡的升高而增加，SUA軌跡升高是高三酰甘油血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，控制SUA在參考范圍波動(dòng)將可能有助于降低高三酰甘油血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 高三酰甘油血癥；高尿酸血癥；血脂異常；群組軌跡模型；影響因素分析；GEE分析；隊(duì)列研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 589.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0253

【引用本文】 何應(yīng)梅，賈雪，朱國(guó)軍，等. 血清尿酸縱向軌跡對(duì)新發(fā)高三酰甘油血癥的影響：前瞻性隊(duì)列研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（29）：3636-3639. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0253. ［www.chinagp.net］

HE Y M，JIA X，ZHU G J，et al. Effect of serum uric acid longitudinal trajectory on new-onset hypertriglyceridemia：a prospective cohort study［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3636-3639.

Effect of Serum Uric Acid Longitudinal Trajectory on New-onset Hypertriglyceridemia：a Prospective Cohort Study HE Yingmei1，JIA Xue1，ZHU Guojun2，LIU Bing1*

1.Center of Health Adminstration and Development Studies，Hubei University of Medicine，Shiyan 442000，China

2.Shiyan Railway Hospital，Shiyan 442000，China

*Corresponding author：LIU Bing，Professor；E-mail：sy-lb@126.com

【Abstract】 Background High serum uric acid（SUA）levels may be associated with hypertriglyceridemia. However，prospective cohort studies on the effect of longitudinal trajectory changes in SUA on new-onset hypertriglyceridemia are still lacking. Objective To investigate the correlation between the longitudinal trajectory of SUA and the new-onset hypertriglyceridemia. Methods A total of 3 871 architecture employees who underwent physical examinations in Shiyan Railway Hospital from 2015 to 2020 were selected as study subjects. The general data，physical examination data and laboratory test results of the study subjects were collected. Group-based trajectory model（GBTM）was used to group the uric acid trajectories of the study subjects，linear trend χ2 test was used to detect linear trends in the density of hypertriglyceridemia development with SUA stratification. Generalized estimation equation（GEE）was used to analyze the relationship between each index and hypertriglyceridemia. Results The trajectories of GBTM group 1 showed low SUA fluctuation levels（250-350 μmol/L），group 2 showed medium SUA fluctuation levels（gt;350-450 μmol/L），and group 3 showed high SUA fluctuation levels（gt;450 μmol/L），the three groups were named as low fluctuation group（n=1 103），medium fluctuation group（n=2 141），and high fluctuation group（n=627）sequentially according to the trajectory characteristics. The results of linear trend χ2 test revealed that the density of hypertriglyceridemia development increased with the rise of uric acid fluctuating levels（χ2trend=146.728，Plt;0.001）. There were significant differences in age，total cholesterol（TC），triacylglycerol（TG），SUA，creatinine（Cr），systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP），and BMI among the three groups（Plt;0.05）. GEE analysis showed that TC，Cr，SBP，DBP，fasting blood glucose and BMI were influencing factors in the development of hypertriglyceridemia（Plt;0.05），and the risk of hypertriglyceridemia was increased in the medium fluctuation group〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕and high fluctuation group〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕using the low fluctuation group as a reference（Plt;0.05）. Conclusion The incidence density of hyperhyperacylglyceremia increases with the increase of uric acid locus，which is a risk factor for hyperacylglyceremia. Controlling SUA fluctuation in the normal range may help to reduce the risk of hyperacylglyceremia.

【Key words】 Hypertriglyceridemia；Hyperuricemia；Dyslipidemias；Group-based trajectory model；Root cause analysis；GEE analysis；Cohort study

高三酰甘油血癥是一種極為常見(jiàn)的血脂異常分型，主要表現(xiàn)為血清三酰甘油水平升高。高三酰甘油血癥是高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等代謝綜合征及急性胰腺炎的重要危險(xiǎn)因素，但其無(wú)明顯癥狀，常被人忽視，因而開(kāi)展高三酰甘油血癥預(yù)測(cè)因素研究具有重要意義。尿酸是嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平升高是否促進(jìn)高三酰甘油血癥的發(fā)生尚無(wú)定論。早期的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)SUA與高三酰甘油血癥相關(guān)，但沒(méi)有證明兩者之間是否存在因果關(guān)系［1］。近期兩項(xiàng)隊(duì)列研究以單一時(shí)點(diǎn)測(cè)量的基線尿酸水平四分位數(shù)為分組依據(jù)，探討了SUA對(duì)新發(fā)高三酰甘油血癥的影響，發(fā)現(xiàn)SUA水平升高可能會(huì)增加患高三酰甘油血癥的風(fēng)險(xiǎn)［2-3］。然而，單一時(shí)點(diǎn)的測(cè)量值忽視了SUA隨時(shí)間的波動(dòng)變化對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確度的影響。

群組軌跡模型（group-based trajectory model，GBTM）是一項(xiàng)基于縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)的分析技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)監(jiān)測(cè)某一觀察指標(biāo)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的趨勢(shì)，識(shí)別出重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)中遵循同質(zhì)變化的個(gè)體并進(jìn)行分組。GBTM克服了單次測(cè)量的局限性，其科學(xué)性與可行性已被其他醫(yī)學(xué)隊(duì)列研究所證實(shí)［4-6］，但至今尚未用于SUA與高三酰甘油血癥相關(guān)性研究。本研究利用十堰市鐵建醫(yī)院建筑職工6年體檢數(shù)據(jù)構(gòu)建前瞻性隊(duì)列，探討SUA動(dòng)態(tài)變化對(duì)高三酰甘油血癥的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2015—2020年在十堰市鐵建醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的建筑職工為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）2015—2020年至少參加3次體檢，且主要研究變量的體檢數(shù)據(jù)無(wú)缺失；（3）首次體檢未檢出高三酰甘油血癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次體檢檢出高三酰甘油血癥或患有心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤等疾病；（2）研究期間服用降血脂藥物或調(diào)節(jié)SUA水平的藥物。經(jīng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有

3 871人進(jìn)入研究隊(duì)列。本研究通過(guò)了湖北醫(yī)藥學(xué)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：2019-TH-101）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 由醫(yī)務(wù)人員將體檢者身份信息錄入系統(tǒng)，登記年齡和性別，并詢(xún)問(wèn)其近1個(gè)月用藥情況與既往病史。受訪者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2.2 體格檢查及采血 受訪者身著輕便衣物，脫去鞋帽后測(cè)量身高和體質(zhì)量（身高精確到0.1 cm，體質(zhì)量精確到0.1 kg），計(jì)算BMI。受試者靜坐5 min后采用歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)量左上臂收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），取3次讀數(shù)的平均值。體檢者空腹8 h以上后于次日6：00～9：00采集靜脈血用于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用邁瑞B(yǎng)S-2000M全自動(dòng)分析儀檢測(cè)受試者血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、SUA與血肌酐（creatinine，Cr）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）TG≥2.3 mmol/L診斷為高三酰甘油血癥［7］。（2）非同日2次測(cè)定SUA≥420 μmol/L診斷為高尿酸血癥［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 17軟件構(gòu)建GBTM，將Traj程序安裝進(jìn)Stata 17軟件，使用GBTM命令探索軌跡分組，依據(jù)擬合指標(biāo)貝葉斯信息標(biāo)準(zhǔn)（Bayesian information criteria，BIC）和軌跡中個(gè)體后驗(yàn)概率均值（average posterior probability，AvePP）選擇合適的分組結(jié)果。經(jīng)多次分組擬合，選擇BIC絕對(duì)值最小且每組AvePPgt;0.7作為可接受標(biāo)準(zhǔn)［9］。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)檢測(cè)高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨SUA分層的線性趨勢(shì)。采用廣義估計(jì)方程模型（generalized estimation equation，GEE）分析各指標(biāo)與高三酰甘油血癥的關(guān)系，工作相關(guān)矩陣選擇等相關(guān)，聯(lián)接函數(shù)為二分類(lèi)Logistic函數(shù)。以α=0.05為標(biāo)準(zhǔn)，Plt;0.05定義為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或允許進(jìn)入模型。

2 結(jié)果

2.1 高三酰甘油血癥GBTM選擇 建立GBTM進(jìn)行模型擬合，分3組的模型BIC值為-80 745.82，3組AvePP值分別為0.926 40、0.918 07、0.920 69，均gt;0.7，說(shuō)明GBTM分組合理。第1組軌跡呈現(xiàn)低位SUA波動(dòng)水平（250～350 μmol/L），第2組軌跡呈現(xiàn)中位SUA波動(dòng)水平（gt;350～450 μmol/L），第3組軌跡呈現(xiàn)高位SUA波動(dòng)水平（gt;450 μmol/L）。根據(jù)軌跡特征將3組依次命名為低位波動(dòng)組（n=1 103）、中位波動(dòng)組（n=2 141）、高位波動(dòng)組（n=627）。

2.2 受試者一般情況 共納入受試者3 871人，年齡18～69歲，中位年齡28（24，40）歲，其中男3 416人，女455人。本研究于2015—2018年分別納入1 704、930、762、475人。以首次體檢數(shù)據(jù)作為基線，對(duì)人群進(jìn)行2～5次隨訪，隨訪結(jié)局事件為發(fā)生高三酰甘油血癥，中位隨訪年限為4.39年，共隨訪14 487人年。2016—2020年有913例新發(fā)高三酰甘油血癥患者，發(fā)病密度為62.88/1 000人年。低位波動(dòng)組、中位波動(dòng)組、高位波動(dòng)組分別隨訪4 130、8 039、2 318人年，發(fā)病人數(shù)為137、541、235例，發(fā)病密度分別為33.17‰、67.30‰、101.38‰，線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨SUA波動(dòng)水平的上升而升高（χ2趨勢(shì)=146.728，Plt;0.001）。

2.3 三組受試者基線數(shù)據(jù)比較 三組受試者年齡、TC、TG、SUA、Cr、SBP、DBP、BMI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），三組BUN、FPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.4 高三酰甘油血癥影響因素的GEE分析結(jié)果 以是否發(fā)生高三酰甘油血癥（賦值：否=0，是=1）為因變量，以SUA波動(dòng)水平為自變量，年齡、TC、BUN、Cr、SBP、DBP、FPG、BMI為控制變量進(jìn)行GEE分析，結(jié)果顯示，TC、Cr、SBP、DBP、FPG、BMI為高三酰甘油血癥發(fā)生的影響因素（Plt;0.05），以低位波動(dòng)組為參照，中位波動(dòng)組〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕、高位波動(dòng)組〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕高三酰甘油血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

既往研究表明，TC、BMI、FPG、Cr等是高三酰甘油血癥的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與之一致［3，10-11］，但由于納入對(duì)象年齡的第3四分位數(shù)lt;40歲，整體較年輕，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與高三酰甘油血癥的相關(guān)性。值得注意的是，高三酰甘油血癥所致的急性胰腺炎已有年輕化趨勢(shì)［12-13］，這可能提示了高三酰甘油血癥在中青年中的患病率較高，本研究結(jié)果也同樣支持該結(jié)論。

利用群組軌跡模型，本研究將研究人群分為低位波動(dòng)組、中位波動(dòng)組和高位波動(dòng)組，三組尿酸波動(dòng)區(qū)間分別為250～350 μmol/L、gt;350～450 μmol/L與gt;450 μmol/L，其中中位波動(dòng)組尿酸水平由正常發(fā)展為高尿酸血癥（在gt;350～450 μmol/L波動(dòng)），而高位波動(dòng)組在隨訪期間一直為高尿酸血癥（波動(dòng)區(qū)間gt;450 μmol/L）。隨訪發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥發(fā)病密度在低位波動(dòng)組、中位波動(dòng)組與高位波動(dòng)組中分別為33.17‰、67.30‰與101.38‰，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），雖然三組均有高三酰甘油血癥發(fā)生，但中位波動(dòng)組和高位波動(dòng)組發(fā)病密度分別是低位波動(dòng)組的2.03倍和3.06倍，表明高三酰甘油血癥發(fā)病密度隨著SUA軌跡的升高而增加。

一項(xiàng)納入36 663名體檢對(duì)象的橫斷面研究表明，較高的SUA與高三酰甘油血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［14］?；谌毡救巳旱?年隊(duì)列研究表明，5年內(nèi)更高基線水平的SUA以及尿酸持續(xù)升高均會(huì)導(dǎo)致高三酰甘油血癥概率增加［15］；而另一項(xiàng)以中國(guó)中老年人群為對(duì)象的隊(duì)列研究則表明，SUA每升高100 μmol/L，高三酰甘油血癥患病風(fēng)險(xiǎn)升高13%［2］。本研究則以尿酸波動(dòng)軌跡分組為依據(jù)證明：與低位波動(dòng)組人群相比，中位波動(dòng)組〔RR=2.294，95%CI（1.834，2.868）〕、高位波動(dòng)組〔RR=3.012，95%CI（2.295，3.953）〕高三酰甘油血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高（Plt;0.05）。高SUA可能是一種重要的高三酰甘油血癥的預(yù)測(cè)因素，而控制SUA在正常范圍波動(dòng)將可能有助于降低高三酰甘油血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。

目前，SUA影響TG水平的機(jī)制尚不明確。一種觀點(diǎn)認(rèn)為高尿酸可誘導(dǎo)NADPH氧化酶4的易位，引起線粒體氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致檸檬酸釋放到胞質(zhì)中促進(jìn)TG合成［16］。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，SUA誘導(dǎo)一系列脂代謝相關(guān)酶的過(guò)表達(dá)來(lái)促進(jìn)肝臟脂肪的生成［17］。本研究從流行病學(xué)角度進(jìn)一步揭示了SUA與高三酰甘油血癥的相關(guān)性，而針對(duì)高SUA影響高三酰甘油血癥分子機(jī)制的研究將有助于相關(guān)疾病的診斷、治療和藥物研發(fā)。

本研究尚存在一些不足之處：首先，本研究納入的對(duì)象以青年群體為主，男性居多，人群代表性不足，研究結(jié)果可能存在一定偏倚。其次，吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣等均對(duì)高三酰甘油血癥產(chǎn)生影響，本研究未將這些因素納入控制變量，也可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，本研究基于尿酸動(dòng)態(tài)變化軌跡，構(gòu)建GBTM，比較了不同SUA波動(dòng)水平人群發(fā)生高三酰甘油血癥的差異，進(jìn)一步證明控制SUA的重要性，對(duì)高三酰甘油血癥的控制具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：何應(yīng)梅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、圖與表的繪制以及論文撰寫(xiě)；賈雪與朱國(guó)軍負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與審查；劉冰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-06；修回日期：2023-06-09）

（本文編輯：鄒琳）