高鹽誘導(dǎo)腸道菌群紊亂調(diào)節(jié)鹽敏感性血壓的機(jī)制研究

【摘要】 高血壓嚴(yán)重危害人類健康，鹽攝入過量是高血壓的主要危險(xiǎn)因素之一。鹽敏感性血壓（SSBP）是指高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高反應(yīng)，是部分群體存在的一種血壓對(duì)鹽的個(gè)體易感性。近年來隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群與血壓、鹽攝入量之間存在顯著聯(lián)系，腸道菌群在SSBP發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。本綜述通過探討膳食鹽、腸道菌群和SSBP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腸道菌群在高鹽誘導(dǎo)的炎癥和高血壓中扮演著重要角色，闡明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物紊亂和炎癥免疫參與SSBP的可能機(jī)制，以期為臨床提供一種通過調(diào)整腸道菌群穩(wěn)態(tài)及與之相關(guān)的炎癥免疫途徑來防治SSBP的新思路。

【關(guān)鍵詞】 高血壓；胃腸道微生物組；高鹽；腸道菌群；鹽敏感性；機(jī)制

【中圖分類號(hào)】 R 544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0448

【引用本文】 肖禮其，楊莉，崔賽仙，等. 高鹽誘導(dǎo)腸道菌群紊亂調(diào)節(jié)鹽敏感性血壓的機(jī)制研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（29）：3704-3709. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0448. ［www.chinagp.net］

XIAO L Q，YANG L，CUI S X，et al. Advances in the association of high salt-induced gut microbiota disturbances with salt-sensitive blood pressure［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3704-3709.

Advances in the Association of High Salt-induced Gut Microbiota Disturbances with Salt-sensitive Blood Pressure XIAO Liqi，YANG Li，CUI Saixian，ZHANG Yayuan，WANG Yulu，HE Yan*

Department of General Medicine，Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，China

*Corresponding author：HE Yan，Associate chief physician；E-mail：heyan128km@hotmail.com

【Abstract】 Excessive salt intake is a major risk for hypertension，an illness posing a serious threat to human health. Salt-sensitive blood pressure （SSBP） refers to a rising blood pressure response to relatively high salt intake，which is a susceptibility of blood pressure to salt in some individuals. Recent studies have found that gut microbiota is significantly associated with blood pressure and salt intake，and it plays an important role in the development of SSBP. We reviewed the advances in the association of dietary salt intake，gut microbiota and SSBP，and summarized that gut microbiota plays an important role in high-salt diet-induced intestinal inflammation and hypertension，indicating that gut microbiota and its disturbance as well as inflammation/immune responses may be possibly involved in the development of SSBP. This review will provide new ideas for clinical prevention and treatment of SSBP by adjusting the homeostasis of gut microbiota and related inflammatory and immune pathways.

【Key words】 Hypertension；Gastrointestinal microbiome；High salt；Gut microbiota；Salt sensitivity；Mechanism

高血壓〔收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）

和/或舒張壓≥90 mmHg〕是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，是引起心血管事件的主要危險(xiǎn)因素之一。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國高血壓患者人數(shù)呈逐年增高趨勢(shì)［1］，其給患者家庭及社會(huì)帶來了日益沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。高血壓的發(fā)生與飲食習(xí)慣等生活方式密切相關(guān)，高鹽攝入（指鹽攝入gt;12 g/d、24 h尿鈉排泄gt;200 mmol/24 h）是誘發(fā)高血壓和心血管疾?。–VD）的主要危險(xiǎn)因素之一［2］，限制鹽類攝入（限鹽）是降低血壓的有效措施。美國一項(xiàng)薈萃分析顯示，實(shí)施限鹽措施有效降低了人群的平均血壓水平，并使美國每年的冠心病和卒中新發(fā)病例數(shù)減少了20%［3］。鹽敏感性血壓（salt sensitive blood pressure，SSBP）是指相對(duì)高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高反應(yīng)，是指部分群體存在的一種血壓對(duì)鹽的個(gè)體易感性，是CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在大量正常血壓和高血壓人群中存在SSBP人群。相較于非鹽敏感性人群，SSBP人群攝入高鹽后心血管事件的發(fā)生率更高。研究者們雖對(duì)影響SSBP發(fā)病的相關(guān)因素〔包括腎素-血管緊張素-醛固酮、交感神經(jīng)系統(tǒng)、胰島素抵抗、內(nèi)皮素、一氧化氮（NO）、活性氧、多巴胺等〕進(jìn)行過研究，但仍缺乏相應(yīng)結(jié)論。近年來，大量研究已經(jīng)證明腸道菌群和血壓之間存在潛在聯(lián)系，而膳食鹽攝入量是誘發(fā)高血壓的危險(xiǎn)因素。MELL等［4］通過對(duì)達(dá)爾鹽敏感大鼠的研究，證明了膳食鹽可通過腸道菌群調(diào)節(jié)血壓。最近的幾項(xiàng)研究證明，腸道菌群和免疫細(xì)胞可以感知Na+，過多的Na+ 會(huì)刺激免疫細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致炎癥和高血壓［5-7］。鑒于鈉-腸道菌群-高血壓之間存在明顯聯(lián)系，了解鈉對(duì)腸道菌群和血壓的影響勢(shì)在必行。本文通過從膳食鹽、腸道菌群和SSBP之間的關(guān)系入手，歸納總結(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和炎癥免疫參與SSBP的可能機(jī)制，以期提供通過調(diào)整腸道菌群穩(wěn)態(tài)及與之相關(guān)的炎癥免疫途徑來防治SSBP的新思路。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

以“salt”“gut microbiota”“hypertension”“salt sensitivity”為英文關(guān)鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science；以“鹽、高血壓、腸道菌群、鹽敏感”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。為防遺漏，查詢所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫至2022年4月。納入標(biāo)準(zhǔn)：包含鹽、高血壓、腸道菌群、鹽敏感等主題詞的實(shí)驗(yàn)室或臨床研究文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)54篇。

2 膳食鹽、腸道菌群和SSBP之間的關(guān)系

鹽攝入量可以改變腸道菌群的組成和作用（如參與營養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝，維持腸黏膜的完整性和機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡等）。高鹽通過依賴腸道菌群調(diào)節(jié)血壓的效果已被MELL等［4］證實(shí)。輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）是由CD4+T細(xì)胞在白介素（IL）-6和IL-23的刺激下分化而成的輔助性T細(xì)胞，主要分泌IL-6、IL-17等促炎癥因子，可促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。WILCK等［8］研究表明：高鹽飲食可引起小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌迅速耗竭，使Th17活化，引起血壓升高；當(dāng)恢復(fù)正常飲食后，小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌恢復(fù)正常水平，血壓也相應(yīng)降低。該研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高鹽喂食的鹽敏感大鼠服用鼠乳桿菌治療后，可顯著降低其血壓和抑制Th17細(xì)胞活化［8］，表明可能存在鹽-乳酸桿菌-SSBP調(diào)節(jié)機(jī)制。乳酸桿菌具有抗炎作用，抑制病原體的生長和Th17細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)和組成，為宿主帶來益處。除了乳酸桿菌，梭狀芽孢桿菌屬也被證明受到高鹽的極大影響。BIER等［9］對(duì)鹽敏感大鼠的試驗(yàn)，證明了高鹽飲食與血壓正相關(guān)的是Christensenellaceae（克里斯滕森菌科）、Eubacteriaceae（優(yōu)桿菌科）以及Anaerofustis（棒狀桿菌科），與血壓負(fù)相關(guān)的是Anaerostipes（糞厭氧棒桿菌）屬，均為梭狀芽孢桿菌類的亞組。WANG等［10］觀察到，在對(duì)小鼠進(jìn)行為期8周的高鹽飲食實(shí)驗(yàn)中，小鼠腸道內(nèi)厚壁菌/擬桿菌的比例、毛螺菌科和瘤胃球菌屬增加，小鼠的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度加劇；當(dāng)對(duì)小鼠喂食正常鹽水平飲食時(shí)，細(xì)菌種類的組內(nèi)差異更大，這表明高鹽飲食與較低的微生物多樣性有關(guān)且細(xì)菌種類具有不同的耐鹽性。

鈉-質(zhì)子交換器-3（recombinant sodium/hydrogen exchanger 3，NHE3）存在于腎近端小管和胃腸道中，可調(diào)節(jié)鈉和水的吸收［11］；鈉通過NHE3在結(jié)腸中被大量吸收，腸黏膜是鹽的主要吸收部位。LINZ等［12］證明施用NHE3抑制劑會(huì)增加自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）的糞便鈉和水的含量，減少尿鈉排泄并降低血壓。兩項(xiàng)對(duì)敲除NHE3的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成和多樣性發(fā)生了改變（即厚壁菌/擬桿菌比例降低），且小鼠血壓降低［13-14］。以上結(jié)果表明腸道菌群很可能參與了體內(nèi)鹽的攝取，并促進(jìn)SSBP的發(fā)生發(fā)展。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物影響SSBP的機(jī)制

高鹽飲食使得腸道微生態(tài)環(huán)境改變，進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，并可誘發(fā)連鎖反應(yīng)，造成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響患者血壓狀況。腸道菌群代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、膽汁酸（bile acids，BAs）、硫化氫（H2S）、色氨酸（tryptophan，Trp）等，這些代謝產(chǎn)物導(dǎo)致SSBP的可能機(jī)制如下。

3.1 SCFAs途徑 SCFAs是由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的代謝物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。在高鹽條件下，SCFAs的濃度會(huì)發(fā)生變化。動(dòng)物模型研究表明，SCFAs可以降低血壓，比如在SHR和醋酸脫氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）-鹽大鼠中，給予高纖維飲食、醋酸鹽和丙酸鹽補(bǔ)充劑都可以顯著降低大鼠血壓水平［15-16］。CHEN等［17］研究發(fā)現(xiàn)，減少鹽攝入會(huì)增加循環(huán)中的SCFAs，從而影響人類腸道微生物群，SCFAs水平的增加反過來又能降低血壓和動(dòng)脈順應(yīng)性。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是低鹽飲食同樣影響了高血壓患者的腸道菌群，因?yàn)榇蟛糠盅h(huán)SCFAs起源于腸道菌群。研究顯示SCFAs與不同的G蛋白偶聯(lián)受體（gprotein-coupled receptors，GPCR）結(jié)合，對(duì)血壓的調(diào)節(jié)效果各異［18］。GPCR主要包括G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）、G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）、嗅覺受體78（olfactory receptor 78，Olfr78）和G蛋白偶聯(lián)受體109A（GPR109A）。NATARAJAN等［19］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，GPR41主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，通過與丙酸鹽結(jié)合，導(dǎo)致血管舒張從而降低血壓。而另一項(xiàng)研究顯示，GPR41也在小鼠和人類的交感神經(jīng)節(jié)中表達(dá)，SCFAs通過GPR41/Gβγ/PLCβ/MAPK信號(hào)途徑使交感神經(jīng)激活，促進(jìn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，調(diào)節(jié)血壓［20］。另有研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs通過激活GPR43受體不僅可以修復(fù)腸上皮［21］，還可以降低免疫炎性反應(yīng)［22］，上述作用均可對(duì)血壓產(chǎn)生積極影響。Olfr78在血管以及腎傳入小動(dòng)脈（平滑肌細(xì)胞）中表達(dá)，SCFAs與之結(jié)合，促進(jìn)腎素分泌，升高血壓［15］。GPR109A在喙腹外側(cè)延髓中表達(dá)，通過其配體煙酸在免疫細(xì)胞中的激活增加了Ca2+水平，Ca2+誘導(dǎo)中樞血壓調(diào)節(jié)核中的谷氨酸釋放和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血壓上升［23］。以上研究表明了SCFAs和高血壓之間的機(jī)制聯(lián)系，即通過與不同的GPCR結(jié)合參與血壓的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，將來有望通過補(bǔ)充SCFAs來預(yù)防和治療高血壓。

3.2 TMAO途徑 腸道菌群將富含磷脂酰膽堿、膽堿、左旋肉堿的食物代謝為三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA隨后進(jìn)入門靜脈循環(huán)，并被肝臟中黃素單加氧酶（主要是FMO3亞型）氧化，產(chǎn)生TMAO［24］。既往研究闡明TMAO在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、心力衰竭、胰島素抵抗和腎臟疾病中的作用［18］，而這些病理因素皆是高血壓的誘因。在內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中，TMAO迅速激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（NF-κB），以促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）和E-選擇素（E-selectin）等黏附分子的表達(dá)。此外TMAO還可以通過轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）-磷酸化-SMAD3信號(hào)軸促進(jìn)心臟和腎臟的纖維化［25］。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明與單獨(dú)輸注血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的大鼠相比，輸注AngⅡ+ TMAO的大鼠高血壓反應(yīng)延長［26］。LIU等［27］證實(shí)，鼠李糖乳桿菌菌株通過調(diào)節(jié)TMAO水平和CD4+ T細(xì)胞誘導(dǎo)的Ⅰ型炎癥，緩解了高鹽飲食下阻塞性睡眠呼吸暫停誘導(dǎo)的高血壓發(fā)展。最新研究表明，TMAO能誘導(dǎo)主動(dòng)脈硬化，并使收縮壓隨年齡的增長而增加［28］。JIANG等［29］研究揭示，TMAO促進(jìn)AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮是通過PERK / 內(nèi)源性活性氧（ROS） / CaMKⅡ / PLCβ3軸途徑完成的，由此證明TMAO在高血壓發(fā)生、發(fā)展中起了促進(jìn)作用，但其復(fù)雜的作用機(jī)制仍需深入研究。

3.3 BAs途徑 BAs作為內(nèi)分泌樣信號(hào)分子，參與脂質(zhì)代謝過程、加快能量消耗、延緩動(dòng)脈硬化，還可抑制炎癥發(fā)生、調(diào)節(jié)菌群穩(wěn)態(tài)、保護(hù)腸道屏障［30］。初級(jí)BAs如鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）和膽酸 （cholic acid，CA），在肝臟中由膽固醇合成，并與甘氨酸（人類中）或?；撬幔ㄈ祟惡托∈笾校┙Y(jié)合。當(dāng)進(jìn)食時(shí)排入腸道，促進(jìn)脂溶性維生素吸收，95%以上在回腸末端被重吸收，未被重吸收的BAs在結(jié)腸中被腸道菌群代謝為次級(jí)BAs，如脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）和石膽酸（lithocholic acid，LCA），其也成為多種受體的信號(hào)配體，如法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1；又稱為TGR5）、維生素D受體（VDR）［30］。研究表明BAs可以影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，反之腸道菌群也影響B(tài)As代謝，從而突出了腸道微生物群-BAs-宿主軸的相互關(guān)系［31］。另有研究指出BAs可通過FXR調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑菌抗炎［32］，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［33］。GPBAR1是BAs的配體，它在胃腸道以及巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)。GPBAR1激活增加了胱硫醚γ-裂合酶（CSE）的表達(dá)，導(dǎo)致H2S釋放，CSE是生成血管擴(kuò)張劑H2S所必需的酶［34］。在對(duì)大鼠喂養(yǎng)BAs的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群發(fā)生了顯著改變，厚壁菌屬增加和擬桿菌屬減少，即厚壁菌/擬桿菌比例失調(diào)，主要見于梭狀芽孢桿菌屬增加，短雙歧桿菌和唾液乳酸桿菌減少［35］。這一研究結(jié)果與在高鹽飲食導(dǎo)致高血壓的嚙齒動(dòng)物和人類研究中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象相同，但迄今為止僅有少量研究將BAs、膳食鈉和腸道菌群結(jié)合起來。膳食鈉影響B(tài)As代謝的潛在機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成實(shí)現(xiàn)的。如前所述，膳食鈉會(huì)消耗乳酸桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬，兩者都是次級(jí)BAs代謝的組成部分［36］。綜上所述，BAs可能會(huì)介導(dǎo)腸道菌群對(duì)血壓調(diào)節(jié)的影響，但其機(jī)制仍需闡明。

3.4 H2S途徑 氣體介質(zhì)〔如H2S、NO、一氧化碳（CO）和二氧化硫（SO2）〕是一種具有廣泛生理活性的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，根據(jù)來源可分為內(nèi)源性和外源性兩類。內(nèi)源性H2S主要由L-半胱氨酸通過細(xì)胞質(zhì)和線粒體胱硫氨酸合酶（CBS）和CSE酶活性合成，主要由上皮、血管和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生［37］。研究顯示，H2S通過激活內(nèi)皮中大電導(dǎo)鈣依賴的鉀通道（BKCa）和血管平滑肌Ca2+活化，引起血管擴(kuò)張和舒張血管平滑肌，進(jìn)而降低血壓［38］。中國學(xué)者徐明星等［39］研究發(fā)現(xiàn)，H2S可以降低多種炎性因子（主要為IL-6）水平，舒張血管、降低血壓。嚙齒動(dòng)物和人體腸道內(nèi)的結(jié)腸微生物群是H2S的最大來源。SHEN等［40］在無菌小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血漿、胃腸道組織及其他組織中CSE活性顯著降低，且游離H2S水平也降低，進(jìn)一步證明H2S產(chǎn)生是由腸道菌群介導(dǎo)的。TOMASOVA等［41］通過誘導(dǎo)大鼠外周血管舒張，導(dǎo)致其血壓降低，證明腸道來源的H2S有助于控制血壓，即存在腸道菌群-H2S-血壓途徑。這一猜想在近期對(duì)達(dá)爾鹽敏感大鼠研究中得到印證，研究發(fā)現(xiàn)外源性H2S通過減弱NF-kB途徑和促炎細(xì)胞因子的蛋白表達(dá)，改善下丘腦室旁核（PVN）中的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡來減輕高鹽喂食引起的高血壓［42］。

3.5 色氨酸（Trp）及其代謝物途徑 Trp及其代謝物已被證明在CVD中起關(guān)鍵作用［43］。5-羥色胺酸 （5-hydroxytryptophan，5-HTP）是色氨酸的一種代謝物，其被色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，Tph1）轉(zhuǎn)化為腸道中的血清素（又稱 5-羥色胺，5-hydroxytryptamine，5-HT）。腸道微生物群可以調(diào)節(jié)Tph1的活性，產(chǎn)生體內(nèi)90%以上的5-HT［44］，5-HT可影響CVD的發(fā)生、發(fā)展，而其機(jī)制較為復(fù)雜。VILLALóN等［45］研究表明，5-HT通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)節(jié)和節(jié)后神經(jīng)末梢、血管平滑肌和內(nèi)皮中的不同受體相互作用，導(dǎo)致心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速、低血壓或高血壓、血管擴(kuò)張或血管收縮。吲哚是色氨酸由腸道菌群衍生的代謝物，已知其是芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的內(nèi)源性配體。AHR是一種轉(zhuǎn)錄因子，其內(nèi)源性信號(hào)傳導(dǎo)在心臟功能、血管發(fā)育和血壓調(diào)節(jié)中起重要作用［46］。HUC等［47］研究證明吲哚和吲哚硫酸鹽（一種吲哚的肝臟代謝物）在外周給藥導(dǎo)致大鼠患高血壓，吲哚在大鼠腦室內(nèi)給藥產(chǎn)生降壓作用，其后進(jìn)一步證明吲哚和吲哚硫酸鹽通過依賴5-HT信號(hào)傳導(dǎo)的外周和中樞機(jī)制影響動(dòng)脈血壓。吲哚丙酸（indolepropionic acid，IPA）也參與嚙齒動(dòng)物的血壓調(diào)節(jié)，增加大鼠心肌細(xì)胞的收縮力和血管收縮導(dǎo)致其高血壓［48］。在小鼠中使用朗根多夫心臟模型，也證明了心肌收縮力對(duì)IPA的劑量依賴性［49］，并減少與硝普鈉［50］和乙酰膽堿預(yù)處理相關(guān)的血管擴(kuò)張［48］。IPA的血管效應(yīng)可能與激活孕激素X受體（pregnane X receptor，PXR）有關(guān)［50］。DOU等［51］研究顯示，吲哚乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）通過激活A(yù)hR / p38 MAPK / NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)環(huán)氧化物酶2（COX-2）。且增加ROS、炎癥基因的表達(dá)（IL-6，IL-8，ICAM-1）誘導(dǎo)內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激，對(duì)高血壓產(chǎn)生積極作用。這些發(fā)現(xiàn)確立了色氨酸及其代謝產(chǎn)物（5-HT、吲哚、IPA、IAA）和高血壓之間的機(jī)制聯(lián)系。

4 腸道菌群通過炎癥免疫反應(yīng)影響SSBP

腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致益生菌合成減少、有害菌增加，產(chǎn)生多種炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損，從而影響血壓變化。WILCK等［8］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高鹽飲食致使腸道乳酸菌顯著減少，腸道免疫系統(tǒng)中CD4+、IL-17A、腫瘤壞死因子（TNF）、Th17細(xì)胞增加，引起鹽敏感性高血壓，其在人體試驗(yàn)中得到了一致結(jié)果。對(duì)高鹽飲食小鼠額外補(bǔ)充鼠乳酸桿菌減少了Th17細(xì)胞且血壓顯著降低。近來有研究表明，高鈉攝入量，特別是鈉離子已被證明可以激活Th17［8，52］，這可能是由于乳酸菌減少，引起IL-A減少，IL-A可抑制Th17細(xì)胞激活［8］。Th17細(xì)胞分泌促炎性IL-17、IL-6、IL-22及TNF-α，是免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)高血壓的發(fā)展。Th17細(xì)胞在腸道相關(guān)組織中較為豐富，其成熟依賴于腸道菌群誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，尤其是 IL-1β［53］。然而與有菌小鼠相比，無菌小鼠體內(nèi)擁有更多數(shù)量的抗炎T調(diào)節(jié)細(xì)胞，這些細(xì)胞與其體內(nèi)的Th17細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)［54］。FERGUSON等［5］發(fā)現(xiàn)高鹽飲食導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的腸道和血管炎癥，使B7配體CD86顯著增加，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）形成異紫甘肽加合物（isolevuglandins，IsoLGs），刺激T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）和IL-17A，引起腸道菌群紊亂和高血壓。將傳統(tǒng)高鹽喂養(yǎng)的小鼠糞便移植到無菌小鼠身上，容易增加炎癥和高血壓［5］，能夠說明腸道菌群參與炎癥和高血壓的形成。

總之，鈉誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞和特定IL的免疫激活可能是由腸道微生物群介導(dǎo)的，而不同微生物群對(duì)鹽的不同反應(yīng)性解釋了不同人群的SSBP差異性。

5 總結(jié)與展望

雖然目前動(dòng)物模型及臨床研究顯示腸道菌群在鹽誘導(dǎo)的炎癥和高血壓中扮演著重要角色，其可能是通過不同的菌群種類、腸道菌群代謝產(chǎn)物（如SCFAs、TMAO、BAs等）及炎癥免疫機(jī)制等對(duì)SSBP發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。但目前臨床研究的數(shù)據(jù)有限，其相互作用機(jī)制尚存在爭議，在未來需要更多的深入研究來證實(shí)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了高鹽-腸道菌群-SSBP的可能機(jī)制，但基于其機(jī)制的干預(yù)手段及治療方法的研究進(jìn)展緩慢，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

高鹽-腸道菌群-SSBP方面仍存在許多需要深入研究的地方：（1）除上述高鹽-腸道菌群-SSBP的機(jī)制外，可能存在其他更多尚未被發(fā)現(xiàn)的相關(guān)機(jī)制；（2）不同腸道菌群對(duì)鹽的反應(yīng)性差異也需要研究，將來可通過調(diào)整腸道菌群穩(wěn)態(tài)防治SSBP。未來從限鹽、腸道菌群代謝產(chǎn)物（如SCFAs、TMAO、BAs等）、相關(guān)的炎癥免疫途徑等方面入手的治療研究擁有廣闊前景，這將為防治SSBP提供新策略。

作者貢獻(xiàn)：肖禮其進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文；楊莉、何燕進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂；崔賽仙、張婭袁進(jìn)行資料收集；王玉路進(jìn)行資料整理；何燕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-04-11；修回日期：2022-07-21）

（本文編輯：程圣）