基于實時三維超聲心動圖技術評估Wilson病患者心臟結構和功能的臨床研究

【摘要】 背景 Wilson?。╓D）是一種較為罕見的引起銅排泄障礙的常染色體隱性遺傳病，以肝臟和/或神經精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)，但隨著受累器官和病情輕重程度的不同而呈現(xiàn)多元化，銅在全身各器官及系統(tǒng)中均有蓄積，導致出現(xiàn)其他（通常較輕）臨床癥狀，包括Kayser-fleischer環(huán)（K-F）、溶血性疾病、腎功能受損、骨代謝異常、心肌炎、心律失常等器官和系統(tǒng)損傷。近年來，隨著對WD的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)其可能引起不同程度心臟損傷，甚至可帶來致命性心臟疾病。迄今為止，臨床上尚未將評估WD患者的心血管系統(tǒng)情況納入其常規(guī)檢測項目之中。因此，早期重視和干預WD患者的亞臨床心臟病變，對WD患者的治療和預后具有深遠意義。目的 本研究基于實時三維超聲心動圖（RT-3DE）技術聯(lián)合心電圖（ECG）、心肌損傷標志物等臨床常用血清學指標觀察WD患者的心臟結構和功能的動態(tài)變化，旨在為評估WD早期心臟受累提供客觀化影像學和血清學依據(jù)，以便及時干預WD患者早期亞臨床心臟損害。方法 選取2021年10月—2022年10月于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心就診的WD患者60例（WD組），選取同期60名健康體檢者作為健康對照組。WD患者根據(jù)其主要癥狀分為腦型WD（以神經精神癥狀為主）和肝型WD（以肝臟癥狀為主）。記錄兩組ECG、RT-3DE相關參數(shù)及心肌損傷血清標志物包括同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（CysC）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）及血清總膽紅素（TBIL）等指標。結果 （1）WD患者中有37例心電圖結果顯示至少存在一處異常，而健康對照組受試者僅有14例異常，兩組ECG結果異常比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）；與健康對照組相比：WD組心率（HR）、QRS、QT、校正后的QT（QTc）間期提高，而P-R縮短（Plt;0.01）。（2）WD患者RT-3DE結果異常有23例，而健康對照組有10例異常；兩組RT-3DE結果異常比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）；WD組左心房前后徑（LAD）、E/E'、舒張末期容量（EDV）、收縮末期容量（ESV）、肺動脈壓力（PAP）增加，E'、射血分數(shù)（EF）、每分鐘搏出量值（SV）降低（Plt;0.01）；

（3）與健康對照組相比，WD組血清學指標中Hcy、TBIL、CysC、cTnI指標升高（Plt;0.01）。（4）與肝型WD患者相比，腦型WD患者QRS、QT、QTc指標升高（Plt;0.05），腦型WD患者LAD、室間隔厚度（IVST）、左心室內徑（LVD）、ESV、EDV參數(shù)升高，而SV降低（Plt;0.05），腦型WD患者Hcy、CysC、cTnI參數(shù)升高（Plt;0.01）。結論 WD患者中沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴重結構性心臟病的特征，但與健康對照組相比，WD患者更易出現(xiàn)亞臨床心臟損害；特別是與肝型WD組相比，腦型WD發(fā)生亞臨床心臟功能障礙、心室重構和心肌纖維化風險更高。RT-3DE技術評估WD患者心臟功能價值較高。

【關鍵詞】 肝豆狀核變性；Wilson?。怀曅膭用栌浶g，三維；心臟受累；實時三維超聲心動圖

【中圖分類號】 R 742.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0128

【引用本文】 張宇，汪美霞，張靜，等.基于實時三維超聲心動圖技術評估Wilson病患者心臟結構和功能的臨床研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（29）：3689-3697. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0128.［www.chinagp.net］

ZHANG Y，WANG M X，ZHANG J，et al. Evaluation of cardiac structure and function in patients with Wilson disease based on RT-3DE：a clinical study［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3689-3697.

Evaluation of Cardiac Structure and Function in Patients with Wilson Disease Based on RT-3DE：a Clinical Study ZHANG Yu1，2，WANG Meixia1，3*，ZHANG Jing1，WANG Fei1，2，LI Zhonglei1，2，ZHANG Yanyun1，2，JIANG Zhenzhen1，2

1.The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China

2.Graduate School，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China

3.Key Laboratory of Xin'an Medical Education Ministry，Hefei 230038，China

*Corresponding author：WANG Meixia，Chief physician；E-mail：meixiawang96@sina.com

【Abstract】 Background Wilson disease（WD） is a rare autosomal recessive disease that causes impaired copper excretion，mainly manifestedashepatic and/or neuropsychiatric symptoms，but diversifies with the varying affected organs and severity of the disease. The accumulation of copper in various organs and systems throughout the bodyleads to other（usually milder） clinical symptoms such as Kayser-fleischer ring（K-F），hemolytic disease，impaired renal function，abnormal bone metabolism，myocarditis，arrhythmias，other organ and systemic damage. It has been recently found that WD may result in varying degrees of cardiac damage and even fatal cardiac disorder inextensive studies. Clinical examination of the cardiovascular system has not been included in the routine testing of WD patients. Therefore，early attention and intervention of subclinical cardiac disease in WD patients are of great significance for the treatment and prognosis. Objective To observe the dynamic changes in cardiac structure and function in WD patients based on real-time three-dimensional transesophageal echocardiography（RT-3DE），electrocardiogram（ECG）and serological indicators such as myocardial injury markers，so as to provide objective imaging and serological basis for the assessment of early cardiac involvement in WD and facilitating timely intervention in WD patients with early subclinical cardiac damage. Methods From October 2021 to October 2022，60 patients with WD admitted to the neurological department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine were selected as the WD group，and 60 healthy physical examiners were selected as the control group during the same time. The included WD patients were divided into the neurologic-type（mainly manifested as neuropsychiatric symptoms） and hepatic-type （mainly manifested ashepatic symptoms） groups according the mainsymptoms. ECG，RT-3DE-related parameters and serum myocardial injury markerssuch ashomocysteine（Hcy），cystatin C（CysC），cardiac troponin I（cTnI），amino-terminal B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBNP），and total serum bilirubin（TBIL）of the both groups were recorded. Results There were significant differences in the proportion of abnormal ECG results between the two groups，with 37 abnormal cases in the WD group and 14 abnormal cases in the control group（Plt;0.001）；compared with the control group，HR，QRS duration，QT interval were increased and P-R interval were decreased in the WD group（Plt;0.01）. There were significant differences in the proportion of abnormal RT-3DE results between the two groups，with 23 abnormal cases in the WD group and 10 abnormal cases in the control group（Plt;0.001）；compared with the control group，LAD，E/E'，EDV，ESV，PAP were increased and E'，EF，SV were decreased in the WD group（Plt;0.01）. Compared with the control group，Hcy，TBIL，CysC，cTnI were increased in the WD group. Compared with the hepatic-type group，QRS duration，QT interval and QTc interval were increased（Plt;0.05），LAD，IVST，LVD，ESV，EDV were increased，SV was decreased（Plt;0.05），Hcy，CysC，cTnI were increased（Plt;0.01）in the neurologic-type group. Conclusion No features of structural heart disease were found in WD patients，however，WD patients had a higher risk of developing subclinical cardiac damage than healthy controls. In particular，neurologic-type WD patients had a higher risk of subclinical cardiac dysfunction，ventricular remodeling，and myocardial fibrosis than hepatic-type WD patients. RT-3DE technique has high value in assessing cardiac function in WD patients.

【Key words】 Hepatolenticular degeneration；Wilson disease；Echocardiography，three-dimensional；Cardiac involvement；Real time three-dimensional echocardiography

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson?。╓ilson disease，WD），是一種罕見的因銅轉運P型ATP酶蛋白遺傳缺陷導致銅排泄異常的常染色體隱性遺傳?。?-2］。由于肝臟是銅代謝的主要器官，因此肝臟損害是WD患者最早和最常見的癥狀表現(xiàn)［3-4］，當病理性的銅在體內蓄積超過肝臟儲存銅的能力后，會被釋放并隨血液循環(huán)在全身各器官和組織中蓄積，導致多系統(tǒng)損害［5］，特別是過多的銅沉積于心肌細胞時，會導致心肌炎、心律失常等心臟損傷［6］。既往研究證實，WD患者心臟銅含量平均可達157 μg/g（波動范圍：79～298 μg/g），遠高于健康個體平均水平（17 μg/g）［7］。據(jù)報道，銅的積累與心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展有關［8］，GRANDIS團隊［9］在一項縱向隊列研究中發(fā)現(xiàn)，WD患者發(fā)生心力衰竭和心房顫動的風險明顯高于健康群體，這也佐證了WD對心臟存在潛在的不利影響。另外，WD死亡病例報道中描述了包括心肌肥厚、心肌纖維化和心臟內小血管硬化［9-10］等不同程度的心臟病變。因此，早期重視及干預WD心臟受累進程對于改善心功能和逆轉心室重構及治療WD具有重要的臨床意義。

心血管磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）作為評估心室結構和功能的“金標準”［11］，可對心臟組織特征進行無創(chuàng)分析，特別是分析心肌細胞的水腫、纖維化和病理浸潤具有優(yōu)勢［12］，但其價格昂貴，掃描時間長，禁忌證較多，臨床可操作性較低。而隨著影像學技術的發(fā)展，心電圖（electrocardiogram，ECG）和超聲心動圖是臨床上常見用于評估心臟疾病的技術［13］。實時三維超聲心動圖（real-time three-dimensional echocardiography，RT-3DE）的問世標志著超聲醫(yī)學領域的重大突破。相較于傳統(tǒng)的超聲心動圖技術，RT-3DE具有便捷、簡單、實時成像等諸多優(yōu)勢，該技術可以快速顯示出心臟的三維立體圖像，快速、準確地評估心室功能、容積以及射血分數(shù)等參數(shù)的變化，是一項極其有價值的臨床工具。因此，可以說RT-3DE技術的出現(xiàn)為心臟疾病的診斷和治療帶來了革命性的變化［14-15］。更重要的是，RT-3DE測量容積具有不依賴形態(tài)假設，且與磁共振成像這一“金標準”在準確性上保持基本一致［16］。但ECG和RT-3DE的靈敏度難以極早期發(fā)現(xiàn)心肌微結構和功能的改變［17-18］，各種血清學指標可以作為輔助方法聯(lián)合運用［19］。本研究旨在聯(lián)合應用上述指標及技術，以實現(xiàn)極早期發(fā)現(xiàn)WD心臟受累，探究其對WD患者疾病發(fā)展和預后的預測價值，為臨床常規(guī)完善心臟常規(guī)檢查提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年10月—2022年10月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心就診的WD患者60例（WD組），男28例、女32例；年齡18～45歲，平均（29.4±6.9）歲；病程2～10年，平均（6.2±1.6）年。參考《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》［20］，根據(jù)WD臨床癥狀分為肝型WD〔包括持續(xù)性血清轉氨酶增高、急性或慢性肝炎、肝硬化、暴發(fā)性肝衰竭（伴或不伴溶血性貧血）〕和腦型WD（包括肌張力障礙、震顫、肢體僵硬和運動遲緩、精神行為異常及其他少見的神經精神癥狀［21］）。

選取同期60名健康體檢者作為健康對照組。兩組年齡、性別、BMI、體表面積（body surface area，BSA）和其他心血管危險因素［22］包括高血壓、吸煙史、飲酒史、血脂〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕、空腹血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。本研究已獲得安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2021MCZQ07），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 依據(jù)《肝豆狀核變性診療指南（2022年版）》推薦應用2001年萊比錫第8屆WD國際會議的診斷標準（Leipzig評分系統(tǒng)）［6，23］，總分≥4分可確診，3分為疑似診斷，≤2分則排除診斷。推薦按照其診斷流程、分步驟進行評分，一旦總分≥4分即可確診為WD，見表2。

1.3 WD患者納入及排除標準 納入標準：（1）符合WD西醫(yī)診斷標準；（2）患者均為初診或入組前6個月未行規(guī)范性治療；（3）獲取患者和/或其監(jiān)護人知情同意；（4）經心內科及神經內科醫(yī)師提問，否認任何心臟相關臨床癥狀。排除標準：（1）孕婦及哺乳期婦女；（2）合并嚴重的精神行為障礙；（3）既往診斷心臟病或已出現(xiàn)心血管系統(tǒng)相關癥狀；（4）肝硬化失代償期，合并有食管胃底靜脈曲張血管出血、腹腔積液等；（5）合并有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、結締組織疾病、感染性疾病和嚴重創(chuàng)傷等；（6）超聲圖像質量差，顯示不佳。

1.4 方法及觀察指標 RT-3DE：采用荷蘭飛利浦公司的PhilipsEPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀（型號：BOY8W7），搭配X5-1探頭，頻率1～5 MHz，配備實時三維超聲成像系統(tǒng)，內置自動分析軟件，檢查時研究對象均采取左側臥位，囑其持續(xù)平穩(wěn)呼吸，并同步記錄心電圖信息，隨時調整好探頭位置及角度以便充分暴露心內膜。隨后，將三維探頭置于第5肋間隙左鎖骨中線內側0.5～1.0 cm處，選取成像清晰的心尖四腔心切面，再將整個左室腔置于圖像中心點位置，被檢查者被告知屏住呼吸，收集由連續(xù)5個心動周期圖像疊加而成的三維數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中國成年人超聲心動圖檢查測量指南》［24］測量心臟結構參數(shù)：右心室流出道內徑（RVOT）、主動脈內徑（AOD）、左心房前后徑（LAD）、右心房左右徑（RAD）、右心室橫徑（RVD）、室間隔厚度（IVST）、左心室內徑（LVD）、左心室后壁厚度（LVPWT）、肺動脈內徑（MPA）；三維測量心功能：射血分數(shù)（EF）值，每分鐘搏出量值（SV）、舒張末期容量（EDV）、收縮末期容量（ESV）；脈沖多普勒置于測量左房室瓣E峰、A峰速度、E'速度、肺動脈壓力（PAP）并計算E/A值、E/E'值。以上操作由兩名主治及以上超聲醫(yī)師完成。

十二導聯(lián)心電圖：采用荷蘭飛利浦公司12導聯(lián)心電圖檢測儀（型號：EPIQ7C）進行檢查，設置走紙速度為25 mm/s，電壓在10 mm/mV，研究對象取平躺體位，充分暴露胸前部位，消毒皮表，連接心電裝置，依次進行右室、后壁等心電圖檢測，記錄基本心律、心律失常、傳導障礙等結果及P波的振幅和寬度、P-R、QRS和QT、QTc等心電圖參數(shù)。測量均重復3次，并計算平均值。

血清標志物檢測：健康對照組和WD兩組入組后24 h內空腹抽取外周靜脈血5 mL置于EDTA抗凝管中，室溫放置30 min，3 500 r/min，離心半徑10 cm，離心10～15 min，后取上清液，-80 ℃低溫保存，ELISA檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（CysC）、總膽紅素（TBIL）水平；使用雙抗夾心免疫熒光法檢測血清氨基末端B型利鈉尿肽（NT-proBNP）水平；化學發(fā)光法檢測肌鈣蛋白I（cTnI）水平；所有試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，以上操作嚴格參照說明書要求進行。

1.5 統(tǒng)計學方法" 運用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t或校正t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 WD組與健康對照組ECG結果 WD組患者中ECG結果完全正常有23例，37例ECG結果顯示至少存在一處異常，包括竇性心律不齊（n=12），竇性心動過緩（n=5），竇性心動過速（n=11），竇性心律合并輕度T波改變（n=6），偶發(fā)室性期前收縮（n=2），加速的交界性逸搏心律合并ST-T段改變（n=1）；健康對照組中ECG結果完全正常有46例，14例ECG結果顯示至少存在一處異常，包括竇性心律不齊（n=6），竇性心動過緩（n=3），竇性心動過速（n=5）。兩組ECG結果異常比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。

2.2 WD組與健康對照組ECG相關參數(shù) 與健康對照組相比，WD組HR、QRS時限、QT間期、QTc間期均上升或延長，P-R間期縮短，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）；兩組P波比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.3 WD組與健康對照組RT-3DE結果 60例WD患者RT-3DE結果完全正常有37例，結果異常有23例，包括左室舒張功能下降（n=6）、輕度左房室瓣返流（n=6）、輕度肺動脈高壓（n=5）、輕度肺動脈返流（n=2）、中度左房室瓣返流（n=1）、輕度主動脈瓣返流（n=1）、動脈導管未閉（n=1）、先心伴室間隔缺損（n=1）；60例健康受試者RT-3DE結果完全正常有50例，結果異常有10例，包括左室舒張功能下降（n=4）、輕度左房室瓣返流（n=2）、輕度肺動脈高壓（n=2），輕度右房室瓣返流（n=2）；兩組間RT-3DE結果異常的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01），見表4。

2.4 WD組與健康對照組RT-3DE參數(shù) 與健康對照組相比，WD組患者LAD、E/E'、EDV、ESV、PAP參數(shù)升高，E'、EF、SV參數(shù)降低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）；兩組RVOT、AOD、RVD、IVST、LVD、LVPWT、MPA、E、A、E/A參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表5。

2.5 WD組與健康對照組血清學指標 與健康對照組相比，WD組Hcy、TBIL、CysC、cTnI水平高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）；兩組NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表6。

2.6 腦型WD與肝型WD患者心電圖參數(shù) 肝型WD與腦型WD患者病程、年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。與肝型WD相比，腦型WD患者QRS、QT、QTc延長，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）；肝型WD與腦型WD患者HR、P波、P-R比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表7。

2.7 腦型WD與肝型WD患者兩組RT-3DE參數(shù)比較 與肝型WD相比，腦型WD患者LAD、IVST、LVD、ESV、EDV參數(shù)升高，SV相關參數(shù)降低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；腦型WD與肝型WD患者其他相關參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表8。

2.8 腦型WD與肝型WD患者血清學指標的比較 與肝型WD患者相比，腦型WD的Hcy、CysC、cTnI參數(shù)升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）；腦型WD與肝型WD患者TBIL及NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表9。

3 討論

WD的術語“肝豆狀核變性”掩蓋了銅毒性對身體各器官系統(tǒng)的全身性損害，特別是心臟受累［25］。既往研究認為WD心臟損害僅是輕微的，但也有因嚴重心律失常和心肌病導致WD死亡的病例報道［25-26］，這將成為影響WD患者死亡率較為突出的因素［25，27］。KUAN［26］首次對53例WD患者心血管方面的評估展開研究，其中18例患者心電圖出現(xiàn)各種異常，10例發(fā)生無任何臨床相關癥狀的直立性低血壓，17例患者Valsalva試驗（+），2例死亡（1例死于心室顫動，1例死于心肌?。?，并將上述研究結果歸納總結為WD心臟受累的4種主要表現(xiàn)模式，包括心律失常、心肌病、心源性死亡和自主神經功能障礙，在這項研究中，推測心律失常可能與銅沉積導致心肌或傳導組織的直接受累有關，或與組織銅缺乏和低銅藍蛋白水平繼發(fā)的線粒體損傷有關。在一項縱向隊列研究中，GRANDIS等［9］發(fā)現(xiàn) WD患者的心力衰竭和心房顫動的發(fā)生率較高，且生存周期較沒有心血管系統(tǒng)損傷的 WD 患者縮短了近10年；此外，既往研究發(fā)現(xiàn)WD患者的心肌含銅量一般較正常人高［28-30］，且尸檢和心肌內膜活檢發(fā)現(xiàn)心臟組織中均可見間質纖維化、心肌內小血管硬化和局灶性炎癥細胞浸潤等異常病變［31-32］，這種可能的心臟損傷模式應同肝臟和神經系統(tǒng)癥狀一樣，獲得臨床的重視。事實上，即便是無任何心臟相關臨床癥狀的WD患者在完善心臟相關影像學檢查后，也發(fā)現(xiàn)了超微結構上的改變和自主神經功能障礙，包括類似于心肌病患者的心室肥厚、左心室舒張功能受損、心肌纖維化等［33-40］。因此，應重視在疾病早期對WD患者的心臟結構和功能進行評估，以便及時干預患者心臟損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)60例WD患者中心電圖異常包括12例竇性心律不齊，5例竇性心動過緩，11例竇性心動過速，6例輕度T波改變；2例偶發(fā)室性期前收縮；1例加速的交界性逸搏心律合并ST-T段改變；與健康對照組相比，WD組會發(fā)現(xiàn)更為顯著的心率加快，QRS時限、QT間期、QTc間期延長，P-R間期縮短，且較于以肝臟癥狀為主的WD患者，以神經精神癥狀為主的腦型患者異常更為嚴重。QRS波延長可能表明左心室肥厚或傳導障礙，QRS波延長已被證明是預測心血管死亡的獨立因素［41］。ST段呈水平或向下壓低常提示心肌缺血發(fā)作［42］，QT/QTc間期的變化與心肌損傷及心肌局部缺血性改變密切相關，是反映心室復極化的重要指標［43-45］。本次RT-3DE結果顯示，60例WD患者RT-3DE結果完全正常的有37例，結果異常有23例，包括6例左室舒張功能下降、6例輕度左房室瓣返流、5例輕度肺動脈高壓、2例輕度肺動脈返流、1例中度左房室瓣返流、1例輕度主動脈瓣返流、1例動脈導管未閉、1例先心伴室間隔缺損，且與健康對照組相比，WD組患者LAD、E/E'、EDV、ESV、PAP參數(shù)顯著提高；而E'、EF、SV等參數(shù)顯著降低。大多數(shù)WD患者的左心室收縮和舒張功能可歸為正常。E'是多普勒成像中室壁舒張末期速度，E/E'的比值和E'常用來評估心室舒張功能，一般來說，E'降低、E/E'比值變大意味著心室舒張功能的早期亞臨床變化［46］。SV是指每次心跳中心臟排出的血液量，是心臟功能的一個重要指標，SV下降代表著心功能的減退或障礙，而EDV和ESV則與SV相反，兩者用以評估心室的收縮和舒張功能，EDV和ESV升高表示心臟收縮和舒張功能下降［47］。PAP常用評估肺血管阻力、肺動脈高壓等肺部疾病，但其升高與心功能和心臟瓣膜病變密切相關［48］。以上參數(shù)異常均代表著WD患者心臟的收縮功能及舒張功能下降，這與ELKIRAN團隊［49］的報告相似，在他們的研究中顯示W(wǎng)D患者普遍存在亞臨床舒張功能障礙。HLUBOCKá等［50］運用超聲心動圖技術比較43例WD患者和與之性別、年齡相匹配的正常人兩組心臟特征，觀察到WD患者心臟壁厚增加。另外，與VADLAMUDI等［51］的研究結果相似，本研究同樣也發(fā)現(xiàn)輕微心臟瓣膜異常，包括左房室瓣輕中度返流、右房室瓣輕度返流、肺動脈瓣輕度返流，推測這可能與銅離子參與膠原交聯(lián)［51］有關。另外，本研究通過對心臟損傷相關血清學指標分析發(fā)現(xiàn)，WD組的Hcy、TBIL、CysC、cTnI較健康對照組明顯升高。Hcy表達水平上調，促進機內發(fā)生氧化應激反應，對血管內皮細胞產生損傷，進而導致心臟重構［52］，是誘發(fā)心血管事件的危險因素之一［53］，且聯(lián)合TBIL診斷效能提升。cTnI主要存在于心肌細胞內，當心肌細胞因缺血、缺氧受損時，cTnI被釋放至血液中，呈現(xiàn)高水平表達，因其對心臟損害特異性高，可用于心肌細胞損害程度的評估［54］。CysC是內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，既可影響半胱氨酸酶的活性，又可升高血清Hcy水平，同時也可與組織蛋白酶、Hcy等相互作用，導致內皮細胞氧化，加速血管損傷，最終導致動脈粥樣硬化［55］。NT-proBNP作為臨床上公認的充血性心力衰竭的血清標志物，因其穩(wěn)定性高，特異性強，常作為判斷患者是否患有心力衰竭、病情嚴重程度及評估其預后轉歸的效應指標［56］。然而，本研究中兩組NT-proBNP水平并無明顯差異，可能與本研究中WD患者病程較短、接受過驅銅治療、尚未出現(xiàn)心臟相關臨床癥狀等因素有關。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，與以肝臟癥狀為主要臨床表現(xiàn)的WD患者相比，以神經系統(tǒng)癥狀為主WD患者的心臟損害更甚。這與CHENG等［57］的研究結果一致，他們發(fā)現(xiàn)以神經系統(tǒng)癥狀為主的WD患者血清腦鈉肽水平升高，這表明腦型WD患者的心臟受累程度較肝型更為嚴重。原因可能是腦型WD的臨床發(fā)病年齡通常晚于肝型WD［58］，以肝臟癥狀為主的WD患者發(fā)病相對較早（gt;2歲），而神經系統(tǒng)癥狀的發(fā)病時間常比肝臟癥狀出現(xiàn)的時間推遲了至少10年（通常gt;15歲）［59］，表明與肝型WD相比，腦型WD患者接受規(guī)范治療的時間更晚，造成暴露于過多銅沉積的程度更高，這也解釋了本次觀察到兩組WD患者心臟受累程度的差異。

綜上，WD患者中并沒有發(fā)現(xiàn)任何嚴重結構性心臟病的特征，且WD患者更易出現(xiàn)亞臨床心臟損害；特別是相比較于肝型WD患者，腦型WD患者發(fā)生亞臨床心臟功能障礙和心肌纖維化風險更高。但目前WD心臟損害的機制尚未闡明。這可能是銅在心臟積聚的結果，導致自由氧自由基的釋放，進而導致氧化應激反應及心臟纖維化，但這一機制需要未來的研究來佐證，包括需要進行前瞻性研究來調查心臟損害、心肌纖維化的發(fā)展以及這些發(fā)現(xiàn)的預后。另外，針對有心臟受累跡象和/或癥狀或有心血管危險因素的WD患者，除了接受跨學科治療團隊的評估外，還應接受心血管方面專家的檢查，需要評估WD患者診斷時和/或隨訪期間的心電圖、心臟血清標志物、炎癥因子、超聲心動圖和24 h或更長時間的動態(tài)心電圖監(jiān)測。

作者貢獻：張宇、汪美霞、張靜進行文章的構思與設計、數(shù)據(jù)分析、文章的撰寫；王飛、李中磊、張艷云、蔣真真負責數(shù)據(jù)的整理與核查；張宇、李中磊負責文獻資料的收集與整理；汪美霞負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

MOHR I，WEISS K H. Biochemical markers for the diagnosis and monitoring of Wilson disease［J］. Clin Biochem Rev，2019，40（2）：59-77. DOI：10.33176/AACB-18-00014.

BANDMANN O，WEISS K H，KALER S G. Wilson's disease and other neurological copper disorders［J］. Lancet Neurol，2015，

14（1）：103-113. DOI：10.1016/S1474-4422（14）70190-5.

CZ?ONKOWSKA A，LITWIN T，DUSEK P，et al. Wilson disease［J］. Nat Rev Dis Primers，2018，4（1）：21. DOI：10.1038/s41572-018-0018-3.

張宇，汪美霞，張靜，等. 基于TE技術探討肝豆靈聯(lián)合短期驅銅治療對Wilson病肝纖維化的臨床療效［J］. 中國實驗方劑學雜志，2022，28（13）：123-129. DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20221394.

ROBERTS E A，SCHILSKY M L. Diagnosis and treatment of Wilson disease：an update［J］. Hepatology，2008，47（6）：2089-2111. DOI：10.1002/hep.22261.

中華醫(yī)學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協(xié)作組.肝豆狀核變性診療指南（2022年版）［J］.中華肝臟病雜志，2022，30（1）：9-20.

KADUK B，METZE K，SCHMIDT P F，et al. Secondary athrocytotic cardiomyopathy—heart damage due to Wilson's disease［J］. Virchows Arch A Pathol Anat Histol，1980，387（1）：67-80. DOI：10.1007/BF00428430.

QUICK S，REUNER U，WEIDAUER M，et al. Cardiac and autonomic function in patients with Wilson's disease［J］. Orphanet J Rare Dis，2019，14（1）：22. DOI：10.1186/s13023-019-1007-7.

GRANDIS D J，NAH G，WHITMAN I R，et al. Wilson's disease and cardiac myopathy［J］. Am J Cardiol，2017，120（11）：2056-2060. DOI：10.1016/j.amjcard.2017.08.025.

CHEVALIER K，BENYOUNES N，OBADIA M A，et al. Cardiac involvement in Wilson disease：review of the literature and description of three cases of sudden death［J］. J Inherit Metab Dis，2021，44（5）：1099-1112. DOI：10.1002/jimd.12418.

KAWEL-BOEHM N，HETZEL S J，AMBALE-VENKATESH B，et al. Reference ranges （“normal values”） for cardiovascular magnetic resonance （CMR） in adults and children：2020 update［J］. J Cardiovasc Magn Reson，2020，22（1）：87. DOI：10.1186/s12968-020-00683-3.

MESSROGHLI D R，MOON J C，F(xiàn)ERREIRA V M，et al. Clinical recommendations for cardiovascular magnetic resonance mapping of T1，T2，T2* and extracellular volume：a consensus statement by the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance （SCMR） endorsed by the European Association for Cardiovascular Imaging （EACVI）［J］. J Cardiovasc Magn Reson，2017，19（1）：1-24. DOI：10.1186/s12968-017-0389-8.

BADANO L P，MIGLIORANZA M H，EDVARDSEN T，et al. European Association of Cardiovascular Imaging/Cardiovascular Imaging Department of the Brazilian Society of Cardiology recommendations for the use of cardiac imaging to assess and follow patients after heart transplantation［J］. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（9）：919-948. DOI：10.1093/ehjci/jev139.

OTANI K，NABESHIMA Y，KITANO T，et al. Accuracy of fully automated right ventricular quantification software with 3D echocardiography：direct comparison with cardiac magnetic resonance and semi-automated quantification software［J］. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2020，21（7）：787-795. DOI：10.1093/ehjci/jez236.

李亞南，崔存英，劉園園，等. 實時三維超聲心動圖評價成人肺動脈高壓患者右心室收縮功能［J］. 中華實用診斷與治療雜志，2019，33（1）：59-62. DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2019.01.019.

孫薇，呂清，楊蕓，等. 全自動三維超聲右心室定量軟件評估心臟移植術后右心室功能的價值：與心臟磁共振比較［J］. 中華超聲影像學雜志，2021，30（7）：584-591. DOI：10.3760/cma.j.cn131148-20210114-00029.

CIKES M，SOLOMON S D. Beyond ejection fraction：an integrative approach for assessment of cardiac structure and function in heart failure［J］. Eur Heart J，2016，37（21）：1642-1650. DOI：10.1093/eurheartj/ehv510.

QUICK S，WEIDAUER M，HEIDRICH F M，et al. Cardiac manifestation of Wilson's disease［J］. J Am Coll Cardiol，2018，72（22）：2808-2809. DOI：10.1016/j.jacc.2018.08.2197.

ANDRIKOU I，TSIOUFIS C，DIMITRIADIS K，et al. Uric acid as an independent predictor of coronary artery disease in essential hypertension：data from an 8-year-follow-up study［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol，2018，45（8）：866-869. DOI：10.1111/1440-1681.12928.

中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，中華醫(yī)學會神經病學分會神經遺傳病學組. 肝豆狀核變性的診斷與治療指南［J］. 中華神經科雜志，2008，41（8）：566-569. DOI：10.3321/j.issn：1006-7876.2008.08.022.

中華醫(yī)學會神經病學分會神經遺傳學組.中國肝豆狀核變性診治指南2021［J］. 中華神經科雜志，2021，54（4）：310-319. DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20200826-00661.

馬麗媛，王增武，樊靜，等. 《中國心血管健康與疾病報告2021》概要［J］. 中國介入心臟病學雜志，2022，30（7）：481-496. DOI：10.3969/j.issn.1004-8812.2022.07.001

NICASTRO E，RANUCCI G，VAJRO P，et al. Re-evaluation of the diagnostic criteria for Wilson disease in children with mild liver disease［J］. Hepatology，2010，52（6）：1948-1956. DOI：10.1002/hep.23910.

中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會超聲心動圖學組. 中國成年人超聲心動圖檢查測量指南［J］. 中華超聲影像學雜志，2016，25（8）：645-666. DOI：10.3760/cma.j.issn.1004-4477.2016.08.001.

WALSHE J M. Cause of death in Wilson disease［J］. Mov Disord，2007，22（15）：2216-2220. DOI：10.1002/mds.21693.

KUAN P. Cardiac Wilson's disease［J］. Chest，1987，91（4）：579-583. DOI：10.1378/chest.91.4.579.

TALY A B，MEENAKSHI-SUNDARAM S，SINHA S，et al. Wilson disease：description of 282 patients evaluated over 3 decades［J］. Medicine （Baltimore），2007，86（2）：112-121. DOI：10.1097/MD.0b013e318045a00e.

BRANDT G. Zur diagnose der abdominellen form des morbus Wilson［J］. Dtsch Med Wochenschr，1972，97（52）：2006-2009. DOI：10.1055/s-0028-1107697.

SCHEINBERG I H，STERNLIEB I. Wilson disease and idiopathic copper toxicosis［J］. Am J Clin Nutr，1996，63（5）：842S-845S. DOI：10.1093/ajcn/63.5.842.

BOTTIGER L E，MOLLERBERG H. Increased copper content of hypertrophic myocardium［J］. Acta Med Scand，1959，165：413-416.

FACTOR S M，CHO S，STERNLIEB I，et al. The cardiomyopathy of Wilson's disease. Myocardial alterations in nine cases［J］. Virchows Arch A Pathol Anat Histol，1982，397（3）：301-311. DOI：10.1007/BF00496571.

BALDWA V S，EWING D J. Heart rate response to Valsalva manoeuvre. Reproducibility in normals，and relation to variation in resting heart rate in diabetics［J］. Br Heart J，1977，39（6）：641-644. DOI：10.1136/hrt.39.6.641.

KADUK B，METZE K，SCHMIDT P F，et al. Secondary athrocytotic cardiomyopathy—heart damage due to Wilson's disease［J］. Virchows Arch A Pathol Anat Histol，1980，387（1）：67-80. DOI：10.1007/BF00428430.

KUAN P. Fatal cardiac complications of Wilson's disease［J］. Am Heart J，1982，104（2 Pt 1）：314-316. DOI：10.1016/0002-8703（82）90212-5.

BUKSI?SKA-LISIK M，LITWIN T，PASIERSKI T，et al. Cardiac assessment in Wilson's disease patients based on electrocardiography and echocardiography examination［J］. Arch Med Sci，2019，

15（4）：857-864. DOI：10.5114/aoms.2017.69728.

KARHAN A N，AYKAN H H，GüMü? E，et al. Assessment of cardiac function and electrocardiographic findings in patients with Wilson's disease［J］. Cardiol Young，2019，29（9）：1183-1188. DOI：10.1017/S104795111900180X.

QUICK S，REUNER U，WEIDAUER M，et al. Cardiac and autonomic function in patients with Wilson's disease［J］. Orphanet J Rare Dis，2019，14（1）：22. DOI：10.1186/s13023-019-1007-7.

ZHANG K，REUNER U，WEIDAUER M，et al. Left ventricular clefts - incidental finding or pathologic sign of Wilson's disease？［J］. Orphanet J Rare Dis，2019，14（1）：244. DOI：10.1186/s13023-019-1238-7.

BATOOL HAMDANI S S，CHEEMA H A，SAEED A，et al. Electrocardiographic manifestations in paediatric Wilson disease

［J］. J Ayub Med Coll Abbottabad，2018，30（1）：22-25.

MITRA B，GANGULY P K. Cardiac involvement in Wilson's disease—an electrocardiographic observation［J］. J Assoc Physicians India，2004，52：596-597；authorreply597.

BADHEKA A O，SINGH V，PATEL N J，et al. QRS duration on electrocardiography and cardiovascular mortality （from the National Health and Nutrition Examination Survey-Ⅲ）［J］. Am J Cardiol，2013，112（5）：671-677. DOI：10.1016/j.amjcard.2013.04.040.

TAKAGI H，TANAKA R，NAGATA K，et al. Diagnostic performance of coronary CT angiography with ultra-high-resolution CT：comparison with invasive coronary angiography［J］. Eur J Radiol，2018，101：30-37. DOI：10.1016/j.ejrad.2018.01.030.

SHAKIBA M，MANSOURNIA M A，SALARI A，et al. Accounting for time-varying confounding in the relationship between obesity and coronary heart disease：analysis with G-estimation：the ARIC study［J］. Am J Epidemiol，2018，187（6）：1319-1326. DOI：10.1093/aje/kwx360.

STREBEL I，TWERENBOLD R，WUSSLER D，et al. Incremental diagnostic and prognostic value of the QRS-T angle，a 12-lead ECG marker quantifying heterogeneity of depolarization and repolarization，in patients with suspected non-ST-elevation myocardial infarction［J］. Int J Cardiol，2019，277：8-15. DOI：10.1016/j.ijcard.2018.09.040.

粘琦玉，夏文騫. 冠脈造影聯(lián)合動態(tài)心電圖對冠心病心肌缺血發(fā)作診斷中的應用價值［J］. 中國數(shù)字醫(yī)學，2018，13（11）：53-55. DOI：10.3969/j.issn.1673-7571.2018.11.018.

MITTER S S，SHAH S J，THOMAS J D. A test in context［J］. J Am Coll Cardiol，2017，69（11）：1451-1464. DOI：10.1016/j.jacc.2016.12.037.

KOSARAJU A，GOYAL A，GRIGOROVA Y，et al. Left Ventricular Ejection Fraction［M］. Treasure Island （FL）：StatPearls Publishing，2023.

夏雅君，刁曉梅，何娟，等. 心臟超聲在重癥監(jiān)護室（ICU）肺動脈高壓（PAH）患者肺血管壓力及右心功能評估中的價值［J］. 影像研究與醫(yī)學應用，2020，4（21）：236-237. DOI：10.3969/j.issn.2096-3807.2020.21.135.

ELKIRAN O，KARAKURT C，SELIMOGLU A，et al. Subclinical diastolic dysfunction in children with Wilson's disease assessed by tissue Doppler echocardiography：a possible early predictor of cardiac involvement［J］. Acta Cardiol，2013，68（2）：181-187. DOI：10.1080/ac.68.2.2967276.

HLUBOCKá Z，MARE?EK Z，LINHART A，et al. Cardiac involvement in Wilson disease［J］. J Inherit Metab Dis，2002，25（4）：269-277. DOI：10.1023/A：1016546223327.

VADLAMUDI R K，MCCORMICK R J，MEDEIROS D M，et al. Copper deficiency alters collagen types and covalent cross-linking in swine myocardium and cardiac valves［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，1993，264（6）：H2154-2161. DOI：10.1152/ajpheart.1993.264.6.h2154.

陳宗寧，楊松生，尹浩，等. 充血性心力衰竭患者血漿同型半胱氨酸濃度與左心室射血分數(shù)的關系［J］. 嶺南心血管病雜志，2016，22（6）：691-694. DOI：10.3969/j.issn.1007-9688.2016.06.18.

PENG H Y，MAN C F，XU J，et al. Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all-cause mortality：a meta-analysis of prospective studies［J］. J Zhejiang Univ Sci B，2015，16（1）：78-86. DOI：10.1631/jzus.B1400183.

任凱，馮津萍，陳樹濤，等. 慢性心力衰竭患者血清hs-cTnT、 NT-proBNP、hs-CRP表達水平與心功能相關性研究［J］. 中國心血管病研究，2017，15（12）：1094-1097. DOI：10.3969/j.issn.1672-5301.2017.12.011.

吳吉萍，方朝暉，陸瑞敏，等.丹蛭降糖膠囊對2型糖尿病合并下肢大血管病變患者臨床療效及血清Hcy、CysC水平的影響［J/OL］.中國實驗方劑學雜志. https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20230324.

GILOTRA N A，MINKOVE N，BENNETT M K，et al. Lack of relationship between serum cardiac troponin I level and giant cell myocarditis diagnosis and outcomes［J］. J Card Fail，2016，22（7）：583-585. DOI：10.1016/j.cardfail.2015.12.022.

CHENG N，WANG H H，DONG J J，et al. Elevated serum brain natriuretic peptide and matrix metalloproteinases 2 and 9 in Wilson's disease［J］. Metab Brain Dis，2015，30（4）：1087-1091. DOI：10.1007/s11011-015-9685-x.

FERENCI P，CZ?ONKOWSKA A，MERLE U，et al. Late-onset Wilson's disease［J］. Gastroenterology，2007，132（4）：1294-1298. DOI：10.1053/j.gastro.2007.02.057.

LI X H，LU Y，LING Y，et al. Clinical and molecular characterization of Wilson's disease in China：identification of 14 novel mutations［J］. BMC Med Genet，2011，12：6. DOI：10.1186/1471-2350-12-6.

（收稿日期：2023-01-31；修回日期：2023-05-12）

（本文編輯：崔莎）