鐵死亡與炎癥性腸病的研究進(jìn)展

【摘要】 炎癥性腸病（IBD）是一組慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制可能與環(huán)境、基因易感性、腸道微生物群和免疫反應(yīng)相關(guān)。鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴的脂質(zhì)氫過氧化物累積所致的細(xì)胞死亡，受到包括谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPx4）的脂質(zhì)修復(fù)系統(tǒng)的嚴(yán)密調(diào)控。研究表明，IBD患者受損的腸道可表現(xiàn)出鐵沉積、GSH耗竭、GPx4失活和脂質(zhì)過氧化（LPO）等鐵死亡的基本特征。此外，操縱鐵死亡的關(guān)鍵基因可以改變IBD的進(jìn)展、嚴(yán)重程度甚至發(fā)病率。本文概述了鐵死亡的基本機(jī)制，并就近年來鐵死亡的相關(guān)信號通路在IBD中的研究展望予以綜述，總結(jié)出鐵死亡可通過外源性（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴途徑）和內(nèi)源性（酶調(diào)控途徑）途徑啟動，從而調(diào)控IBD，為未來臨床IBD的治療提供新方向。

【關(guān)鍵詞】 炎癥性腸?。昏F死亡；活性氧；脂質(zhì)過氧化作用；治療；綜述

【中圖分類號】 R 574 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0698

【引用本文】 蒲瑜，張吉翔，董衛(wèi)國. 鐵死亡與炎癥性腸病的研究進(jìn)展［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（29）：3698-3703. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0698. ［www.chinagp.net］

PU Y，ZHANG J X，DONG W G. Advances in ferroptosis and inflammatory bowel disease［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3698-3703.

Advances in Ferroptosis and Inflammatory Bowel Disease PU Yu1，ZHANG Jixiang2，DONG Weiguo2*

1.Department of General Practice，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

2.Department of Gastroenterology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

*Corresponding author：DONG Weiguo，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：dongweiguo@whu.edu.cn

【Abstract】 Inflammatory bowel disease （IBD） is a group of chronic non-specific gastrointestinal inflammatory conditions，whose pathogenic factors and pathogenesis may be related to environmental factors，genetic susceptibility，gut microbiota and immune responses. Ferroptosis is a newly found cell death caused by the accumulation of iron-dependent lipid hydroperoxides，which is tightly regulated by a lipid repair system including glutathione （GSH） and glutathione peroxidase 4 （GPx4）. Increasing studies have reported the fundamental features of ferroptosis in the injured gastrointestinal tract in IBD patients，including iron deposition，GSH exhaustion，GPx4 inactivation，and lipid peroxidation. Furthermore，regulating the key ferroptosis-related genes may alter the progression，severity，or even morbidity of IBD. We reviewed the basic mechanism of ferroptosis，and the prospect of ferroptosis pathways as therapeutic targets in IBD. In addition，the initiation of ferroptosis for improving IBD by extrinsic（transporter-dependent） or intrinsic（enzyme-regulated）pathway，may be a new direction for clinical treatment of IBD.

【Key words】 Inflammatory bowel diseases；Ferroptosis；Reactive oxygen species；Lipid peroxidation；Therapy；Reviews

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。作為一類多因素多基因相互作用的復(fù)雜疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前普遍認(rèn)為與環(huán)境、基因易感性、腸道微生物群和免疫反應(yīng)相關(guān)［1］。鐵死亡是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型細(xì)胞程序性死亡方式［2］。鐵死亡能夠激活機(jī)體炎性反應(yīng)，參與炎性反應(yīng)進(jìn)程［3］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡通過鐵過載、谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPx4）失活和脂質(zhì)過氧化（LPO）參與IBD的發(fā)生、發(fā)展過程。本文將對鐵死亡的機(jī)制及其與IBD的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為尋找IBD治療靶點(diǎn)提供新的思路和手段。

本文以“inflammatory bowel disease，Crohn's disease，ulcerative colitis，F(xiàn)erroptosis，lipid peroxidation，ROS，F(xiàn)e，GSH，Gpx4”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“炎癥性腸病、鐵死亡、脂質(zhì)過氧化、活性氧、谷胱甘肽、鐵代謝”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2022-03-01。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于IBD與鐵死亡發(fā)生機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)；研究對象為人或動物的文獻(xiàn)；近10年公開發(fā)表的中文和英文期刊文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)為案例報道、會議論文或編輯意見等文體；重復(fù)的相關(guān)文獻(xiàn)。

1 鐵死亡概述

鐵死亡是一種可調(diào)節(jié)的新型細(xì)胞死亡形式。發(fā)生過程涉及活性氧（ROS）蓄積和脂質(zhì)過氧化物形成，即LPO。研究發(fā)現(xiàn)，ROS產(chǎn)生的氧自由基更易攻擊多不飽和脂肪酸（PUFA，多個雙鍵）這一類含有更多不飽和鍵的大分子化合物，從而發(fā)生LPO［4］。LPO分解產(chǎn)生的兩種產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（4-HNEs）和丙二醛（MDAs）引起細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)和核酸的異常共價修飾，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層穩(wěn)定性遭到破壞，細(xì)胞膜解體，從而啟動細(xì)胞鐵死亡程序［4-6］。過量的ROS主要來源于兩個部分：細(xì)胞內(nèi)動態(tài)鐵池（labile iron pool，LIP）中的二價鐵通過芬頓反應(yīng)或脂氧合酶（LOXs）產(chǎn)生過量的ROS，GSH/GPx4抗氧化防御系統(tǒng)失活或ROS的生成超出GSH/GPx4的代償限度。此外，細(xì)胞膜上的PUFA亦可在相關(guān)酶的作用下發(fā)生LPO［5］。

鐵死亡是鐵依賴過程，鐵有兩種氧化態(tài)：亞鐵（Fe2+）和鐵（Fe3+）。食物中的鐵經(jīng)攝入后在腸道中還原成Fe2+進(jìn)入小腸黏膜上皮細(xì)胞，吸收入血的Fe2+經(jīng)銅藍(lán)蛋白氧化為Fe3+，F(xiàn)e3+與血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合，在STEAP3金屬還原酶和二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（divalent metal transporter 1，DMT1）作用下被還原為Fe2+并儲存到LIP中，再釋放入胞質(zhì)［7］。Fe2+儲存于鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）與鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）組成的鐵蛋白復(fù)合物中，多余的Fe2+則由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（ferroportin1，F(xiàn)pn1）將其氧化成Fe3+出胞，參與體內(nèi)鐵再循環(huán)維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。同時細(xì)胞內(nèi)游離的Fe2+是LOXs的輔助因子，而LOXs是鐵死亡的核心因素［6］。細(xì)胞內(nèi)鐵代謝關(guān)鍵蛋白功能失調(diào)或鐵穩(wěn)態(tài)被破壞，均將引起ROS蓄積，從而導(dǎo)致鐵死亡。GPx4通過將有毒的脂氫過氧化物（L-OOH）轉(zhuǎn)化為無毒脂醇（L-OH）來降低脂質(zhì)過氧化物的毒性，保護(hù)膜脂雙層，預(yù)防鐵死亡［8］。在這個過程中，NADPH減少以充當(dāng)電子供體，故檢測NADPH的豐度可用于預(yù)測鐵死亡的發(fā)生［9］。GSH作為GPx4的輔助因子，可防止ROS的積累，GSH的缺失也可能間接抑制GPx4的功能［10］。胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體（system xc-）是由亞基SLC7A11和SLC3A2以二硫鍵組成的異二聚體，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸和細(xì)胞外胱氨酸進(jìn)行1∶1交換。胞內(nèi)胱氨酸迅速轉(zhuǎn)化為GSH的合成原料半胱氨酸［11］?？傮w來說，通過抑制GSH耗竭或補(bǔ)充GSH含量，提高GPx4活性，可抑制細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的靈敏度與脂質(zhì)代謝失衡密切相關(guān)，游離的PUFA必須被酯化成膜磷脂并經(jīng)過氧化才能傳遞鐵死亡信號，脂質(zhì)組學(xué)研究表明含有花生四烯酸（Aa）和腎上腺酸（AdA）的磷脂酰乙醇胺（PEs）是被氧化并導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵磷脂［5］。細(xì)胞膜中PUFA的生物合成和重構(gòu)需要長鏈酰基輔酶ａ合成酶家族成員４（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶３（LPCAT3）參與，ACSL4將Aa和AdA分別合成花生四烯酰CoA（AA-CoA）和腎上腺酰CoA（AdACoA），后兩者進(jìn)一步通過LPCAT3參與PEs等膜磷脂的合成。這些合成的膜上長鏈PUFA可通過Fe2+，由LOXs催化氧化生成有害的PEAA-OOH和PE-AdA-OOH，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，因此，ACSL4和LPCAT3被認(rèn)為是調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵酶［12］。

此外，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1，也稱為AIFM2）主要在質(zhì)膜上，作為氧化還原酶通過NAD（P）H催化將泛醌（CoQ10）還原為泛醇（CoQ10H2），CoQ10H2作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑，來對抗LPO自由基，從而抑制鐵死亡的發(fā)生［13］。研究表明，三磷酸鳥苷環(huán)水解酶1（GCH1）是一種有效的鐵死亡抑制劑，介導(dǎo)了鐵死亡抵抗。GCH1是參與四氫生物蝶呤（BH4）產(chǎn)生的限速酶，BH4作為膜抗氧化劑來防止鐵死亡［9］。GCH1-BH4軸通過增加抗氧化劑BH4的產(chǎn)生和減少CoQ10的豐度來控制LPO。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥、退行性疾病、心臟、腎臟和肝臟的缺血/再灌注（I/R）組織中也出現(xiàn)了鐵蓄積、GSH和GPx4的水平降低、LPO等鐵死亡的特征，鐵死亡參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展［14-15］。細(xì)胞鐵死亡通路見圖1。

2 鐵死亡與IBD

腸黏膜屏障在IBD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用［16］。研究發(fā)現(xiàn)，UC患者和實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠的腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體縮小、線粒體嵴降低等鐵死亡細(xì)胞內(nèi)形態(tài)學(xué)改變；同時發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞中鐵死亡生物標(biāo)志物環(huán)加氧酶2（PTGS2）增加［17］，LPO標(biāo)志物ROS、環(huán)氧化酶2（COX2）和ACSL4在組織、mRNA和蛋白水平上高表達(dá)［18-20］，而抑制ROS產(chǎn)生的超氧化物歧化酶（SOD）則低表達(dá)［20］。

如前所述，鐵蓄積、GSH耗竭、GPx4失活和LPO是鐵死亡的基本特征，IBD患者及小鼠腸組織上皮細(xì)胞中表現(xiàn)出鐵死亡相關(guān)特征。鐵死亡的代謝途徑分為外源性（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴途徑）和內(nèi)源性（酶調(diào)控途徑），通過外源性（鐵代謝、氨基酸-GSH/GPx4）途徑和內(nèi)源性（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、Nrf2/HO-1信號通路、AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯(lián)反應(yīng)等）途徑影響鐵死亡的發(fā)生，從而調(diào)控IBD。

2.1 外源性途徑

2.1.1 鐵代謝 體外攝入鐵由細(xì)胞外Fe3+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+，通過芬頓反應(yīng)或LOXs產(chǎn)生過量的ROS引起鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)IBD腸道組織中鐵含量增加，在細(xì)胞鐵死亡的芬頓反應(yīng)中起到重要作用的Fe2+含量較高，F(xiàn)TL和FTH1的mRNA和蛋白水平均明顯升高，F(xiàn)TH1陽性信號主要見于腸上皮細(xì)胞，提示鐵死亡主要發(fā)生在上皮細(xì)胞。同時研究表明去鐵胺（DFO）可通過螯合過量的游離鐵以減少鐵死亡，對抗結(jié)腸炎［17］。遺傳性血色素沉著癥以血色沉著癥基因（Hfe）的隱性突變?yōu)樘攸c(diǎn)，在Hfe基因敲除的模型小鼠的結(jié)腸組織中MDAs升高，這表明鐵超載促進(jìn)腸道細(xì)胞的氧化損傷。同時，小鼠結(jié)腸黏膜受損，更易患上結(jié)腸炎，這表明鐵超載在結(jié)腸炎的發(fā)病中起到了重要的作用，腸道中鐵超載引起ROS蓄積，并且引起細(xì)胞鐵死亡，可能是結(jié)腸炎的致病機(jī)制［21］。

臨床上，IBD患者中鐵缺乏是常見的貧血病因，口服鐵劑是臨床治療缺鐵性貧血的常用方法［22］。然而動物研究發(fā)現(xiàn)，口服補(bǔ)鐵可能會改變腸道微生物的組成和代謝過程，加重腸道炎癥［23-24］。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，以2.99、3.6 mg/4 184 kJ劃分為低、中、高度鐵劑量攝入組，隨著鐵劑量攝入的增加，受試者UC發(fā)病的優(yōu)勢比值越高，即患病風(fēng)險增加［25］。不恰當(dāng)?shù)难a(bǔ)鐵方式或過量的鐵劑攝入通常通過芬頓反應(yīng)和哈伯·韋斯反應(yīng)引起ROS蓄積，觸發(fā)氧化應(yīng)激，引起LPO，腸上皮細(xì)胞受損甚至死亡，破壞腸道黏膜屏障功能，因此，推薦將靜脈注射鐵劑作為臨床活動性UC、嚴(yán)重貧血和口服鐵不耐受患者的初始治療。甘草素具有抗氧化和抗炎活性，有望成為抗IBD的有效藥［26］。近期研究發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)腸炎小鼠，補(bǔ)充甘草素可上調(diào)鐵蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞鐵的儲存，降低細(xì)胞鐵水平，并進(jìn)一步抑制結(jié)腸炎模型上皮細(xì)胞的鐵死亡［27］。目前，鐵超載通過鐵死亡加重腸道黏膜損傷和炎癥的研究仍較少，通過探索鐵代謝與IBD的關(guān)系以及相關(guān)作用靶點(diǎn)，可以調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，為緩解腸黏膜損傷提供新的方向和思路。

2.1.2 GSH/GPx4 GSH/GPx4在降低脂質(zhì)過氧化物的毒性，預(yù)防鐵死亡方面發(fā)揮重要作用。UC和CD患者疾病活動期的腸上皮細(xì)胞均表現(xiàn)出GPx4活性降低的特征，提示IBD與鐵死亡有密切聯(lián)系［17，28］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在GPx4降低或缺乏的腸上皮細(xì)胞中，ACSL4通過對PUFA，尤其是Aa的調(diào)控，來誘導(dǎo)白介素6（IL-6）和趨化因子（C-X-C基序）配體1（CXCL1）的釋放，從而引起炎癥。此外，ACSL4能限制有抗炎作用的Aa代謝物（如環(huán)氧二十碳三烯酸、EETs）的產(chǎn)生。在動物實(shí)驗(yàn)中，與野生型小鼠相比，GPx4缺失的小鼠更容易發(fā)生結(jié)腸炎，這突顯了GPx4對保護(hù)腸道免受LPO損傷，維持腸道動態(tài)平衡的重要作用［28］。最新研究發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞在這一過程起到重要作用［29］。研究發(fā)現(xiàn)，纖毛苷（curculigoside，Cur）通過提高腸上皮細(xì)胞GPx4對硒的敏感性，促進(jìn)GPx4表達(dá)，減輕葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)下UC小鼠結(jié)腸的組織學(xué)損傷［18］。同樣地，臨床研究表明在缺硒人群中適當(dāng)補(bǔ)充硒可以增強(qiáng)GPx4活性，避免細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而預(yù)防IBD的發(fā)生［30］。鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1（Lip-1）通過抑制LPO，增加GSH、FSP1濃度，促使GPx4恢復(fù)正常水平增強(qiáng)抗鐵死亡系統(tǒng)的表達(dá)［31］，在研究中也被證實(shí)可以改善結(jié)腸炎患者癥狀和DSS引起的小鼠結(jié)腸炎［19］。近期研究發(fā)現(xiàn)，中藥方劑芍藥湯通過激活GPx4，抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，緩解結(jié)腸炎、抑制炎癥、恢復(fù)腸上皮屏障功能，為中藥方劑治療IBD的臨床療效提供了科學(xué)依據(jù)［32］。

此外，越來越多的證據(jù)表明Nrf2參與了鐵死亡的發(fā)生，其可調(diào)節(jié)GPx4等抗氧化反應(yīng)元件的表達(dá)［33］。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸上皮細(xì)胞中，觀察到Nrf2-GPx4信號通路下調(diào)，促進(jìn)鐵死亡發(fā)生，F(xiàn)urin蛋白酶可通過激活Nrf2-GPx4信號通路抑制鐵死亡、保護(hù)腸上皮細(xì)胞［34-35］。研究發(fā)現(xiàn)柳氮磺吡啶（SAS）通過抑制轉(zhuǎn)運(yùn)GSH合成原料的異二聚體xc-活性，從而引起細(xì)胞鐵死亡［36］，而SAS是臨床上用于治療IBD的常規(guī)藥物，通過影響前列腺素的合成過程，進(jìn)而達(dá)到降低炎性反應(yīng)的作用。通過動物和臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究SAS的濃度對IBD腸上皮細(xì)胞的作用，平衡炎癥抑制與鐵死亡的關(guān)系，有利于更好地提高藥物療效。

2.2 內(nèi)源性途徑

2.2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅促進(jìn)了UC的發(fā)展，也參與了鐵死亡的發(fā)生［37］。蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要感受器。RSL3是GPx4的一種抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)PERK抑制劑GSK414不僅抑制了RSL3誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路eIF2α/ATF4/CHOP的表達(dá)，也減少了細(xì)胞的鐵死亡，從而改善了小鼠的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。這表明鐵死亡通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞死亡來調(diào)節(jié)UC［17］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化的核因子κB（NF-κB）p65與其上有調(diào)節(jié)因子eIF2α相互作用抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞的鐵死亡［38］，提示NF-κB p65可能是UC潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2.2 Nrf2/HO-1信號通路 Nrf2不僅通過Nrf2-GPx4信號通路抑制鐵死亡、保護(hù)腸上皮細(xì)胞，也通過Nrf2/HO-1通路促進(jìn)鐵死亡發(fā)生。一方面，Nrf2和HO-1在小鼠結(jié)腸炎中顯著上調(diào)，從而發(fā)揮抗炎和抗氧化的作用［19，39］，黃芪多糖（APS）可通過抑制該信號通路來預(yù)防小鼠結(jié)腸炎和人Caco-2細(xì)胞中鐵死亡的發(fā)生［40］，推測鐵死亡可能通過Nrf2/HO-1信號通路調(diào)節(jié)DSS誘導(dǎo)的UC。另一方面，Nrf2/HO-1的過度激活通過擾亂鐵離子代謝的平衡而導(dǎo)致鐵死亡［41-42］。鐵抑素1（Fer-1）可通過下調(diào)Nrf2/HO-1表達(dá)，并絡(luò)合不穩(wěn)定鐵池中的Fe2+，降低游離鐵濃度，從而抑制鐵死亡，改善結(jié)腸炎患者癥狀和DSS引起的小鼠結(jié)腸炎［19，43］。目前Nrf2/HO-1信號通路與鐵死亡的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯(lián)反應(yīng) 母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶（MELK）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和分化，影響干細(xì)胞表型發(fā)生［44］。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎患者和小鼠模型上，MELK表達(dá)均高于正常組，MELK抑制劑OTSSP167通過維持腸道微生物正常組成、平衡腸道微生物分布，抑制腸上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，降低腸組織中促炎因子的表達(dá)，抑制了體內(nèi)和體外腸道組織中AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯(lián)反應(yīng)，對結(jié)腸炎小鼠的腸道組織起到了保護(hù)作用［45］。鐵死亡可能通過磷酸化的AKT、ERK、IKK和P65對IBD腸上皮細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，為IBD的治療提供新的角度和思路，MELK可能是一個潛在的治療IBD的有效靶分子。

2.3 其他 如前所述，細(xì)胞膜上的PUFA發(fā)生LPO，從而導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。既往研究提出，IBD的發(fā)病率增加與飲食中PUFA（如Aa）的攝入增加同步［46］。在CD患者中進(jìn)行的大型前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充PUFA可能會加重腹瀉等IBD癥狀，表明腸道穩(wěn)態(tài)紊亂［47］。α-生育酚是維生素E水解產(chǎn)物中活性較強(qiáng)的一種，可防止PUFA誘導(dǎo)的LPO、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞浸潤，一定程度上抑制細(xì)胞鐵死亡［28］；此外，飲食中直接補(bǔ)充單不飽和脂肪酸（MUFAs），替代細(xì)胞膜上易發(fā)生LPO的PUFA，可以防止脂質(zhì)ROS的積累，預(yù)防鐵死亡發(fā)生［48］。此外，CoQ10H2作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑，來對抗LPO自由基，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。最近一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充CoQ10，CoQ10可在FSP1作用下被還原成CoQ10H2，使緩解期輕度至中度UC患者的炎癥得到有效緩解［49］。目前有關(guān)于鐵死亡與IBD的直接臨床研究仍較少，但現(xiàn)階段一系列的研究提出了一個假設(shè)，更均衡的飲食（飲食中均衡的鐵、硒、CoQ10和脂肪酸）可能是改善IBD癥狀、維持胃腸道健康、預(yù)防IBD發(fā)生的更好選擇。這些觀點(diǎn)仍需大量動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究予以證明。IBD細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控通路見圖2。

3 小結(jié)和展望

鐵死亡作為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡模式是目前研究的熱點(diǎn)，大量研究表明鐵死亡與IBD密切相關(guān)。本文總結(jié)了目前鐵死亡調(diào)控IBD的可能信號通路，通過探索鐵死亡的機(jī)制和相關(guān)作用靶點(diǎn)，可以調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，在一定程度上有效緩解實(shí)驗(yàn)動物IBD的病程進(jìn)展。但仍有許多問題等待解決：鐵死亡在IBD中內(nèi)源性代謝途徑的具體機(jī)制是什么？如何控制鐵攝入的劑量問題？ROS在大量細(xì)胞中廣泛存在，如何特異性地進(jìn)行干預(yù)？除了腸上皮細(xì)胞外，腸道免疫細(xì)胞是否也會發(fā)生鐵死亡？目前，關(guān)于IBD的藥物治療主要集中在免疫抑制，這并不能徹底解決腸炎的發(fā)生，因此，進(jìn)一步深入研究并闡明鐵死亡的具體機(jī)制和調(diào)控因素有望為IBD的治療靶點(diǎn)提供新的思路。

作者貢獻(xiàn)：蒲瑜負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計、文獻(xiàn)收集與整理、撰寫論文；張吉翔負(fù)責(zé)論文修訂；董衛(wèi)國負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-06-02；修回日期：2022-10-20）

（本文編輯：賈萌萌）