甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專家共識(shí)

【摘要】 為規(guī)范眩暈癥的科學(xué)用藥，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專業(yè)委員會(huì)特成立專家小組，在納入現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)反復(fù)討論后形成《甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專家共識(shí)》。本共識(shí)包括組胺類藥物的藥理基礎(chǔ)以及甲磺酸倍他司汀在常見(jiàn)眩暈疾?。ㄈ缌夹躁嚢l(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎等）中的用藥推薦等級(jí)、劑量、療程、復(fù)查方法、特殊人群用藥、藥物不良反應(yīng)等方面，旨在幫助醫(yī)生提升臨床實(shí)踐水平。

【關(guān)鍵詞】 眩暈；良性陣發(fā)性位置性眩暈；梅尼埃病；前庭神經(jīng)元炎；倍他司?。慌R床用藥

【中圖分類號(hào)】 R 441.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0312

【引用本文】 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專業(yè)委員會(huì). 甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專家共識(shí)［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（29）：3591-3598. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0312. ［www.chinagp.net］

The Vertigo Committee of the Chinese Medical Education Association. Expert consensus on betahistine mesylate in the treatment of vertigo［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3591-3598.

Expert Consensus on Betahistine Mesylate in the Treatment of Vertigo The Vertigo Committee of the Chinese Medical Education Association

Corresponding authors：WU Ziming，Chinese PLA General Hospital，Chief physician；E-mail：zimingwu@126.com

WANG Wuqing，Eye amp; Ent Hospital of Fudan University，Chief physician；E-mail：wwuqing@eent.shm

【Abstract】 In order to standardize scientific drug use in vertigo，the Vertigo Committee of the Chinese Medical Education Association established an expert group to form Expert Consensus on Betahistine Mesylate in the Treatment of Vertigo after repeated discussion based on the existing medical evidence，and combined with the rich clinical experience of experts. The consensus includes the pharmacological basis of histamines，the strength of recommendation，dosage，course，review methods，medication for special populations，adverse drug reactions and other aspects of betahistine mesylate in common vertigo diseases （such as benign paroxysmal position vertigo，Menieres disease，and vestibular neuritis，etc.） to guide doctors in clinical work.

【Key words】 Vertigo；Benign paroxysmal positional vertigo；Meniere disease；Vestibular neuronitis；Betahistine；Clinical medication

目前眩暈疾病發(fā)病率高，但診治困難，在這種現(xiàn)狀下，如何更加合理使用眩暈藥物，目前尚無(wú)此類專家共識(shí)。甲磺酸倍他司汀是眩暈的常用藥物之一。中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專業(yè)委員會(huì)擬從最常見(jiàn)的倍他司汀入手，關(guān)注眩暈的規(guī)范化藥物治療，旨在向臨床醫(yī)生和藥學(xué)專家等提供眩暈藥物的有關(guān)信息，提高對(duì)合理用藥的認(rèn)識(shí)，幫助管理眩暈患者的藥物使用和基于臨床實(shí)踐的建議。

1 專家共識(shí)的制訂方法

《甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專家共識(shí)》由中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)眩暈專業(yè)委員會(huì)各位專家，在納入現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)反復(fù)磋商討論后形成本共識(shí)，共識(shí)中有臨床推薦等級(jí)及證據(jù)分級(jí)，見(jiàn)表1、2。

2 理論基礎(chǔ)

2.1 組胺能神經(jīng)系統(tǒng)與倍他司汀 組胺是一類廣泛分布于體內(nèi)、具有多種生理活性的神經(jīng)遞質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭體核（tuberomammillary nucleus，TMN）［1］中有大量組胺能神經(jīng)元胞體集中分布，其發(fā)出的突起投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎所有的功能區(qū)，包括大腦皮質(zhì)、杏仁核、紋狀體、海馬、黑質(zhì)、視網(wǎng)膜和脊髓等。TMN有廣泛的投射和聯(lián)系系統(tǒng)（圖1），可調(diào)節(jié)多種腦功能，如睡眠-覺(jué)醒、學(xué)習(xí)與記憶、神經(jīng)內(nèi)分泌、飲水?dāng)z食、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)。目前已發(fā)現(xiàn)的組胺受體有H1、H2、H3、H4亞型［2］。中樞神經(jīng)元中，H1、H2、H3受體均有表達(dá)。H1受體廣泛分布于新皮層、海馬、丘腦、下丘腦、杏仁核等腦區(qū)，激活該受體引起神經(jīng)元興奮［3］，H2受體主要調(diào)節(jié)胃酸分泌，H3受體位于突觸前膜，作為自身受體負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放，H3受體也存在于其他神經(jīng)元末梢和某些細(xì)胞上，調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［4］。

倍他司汀是組胺H1受體弱激動(dòng)劑、H3受體強(qiáng)拮抗劑［5］，具有擴(kuò)張血管作用，有促進(jìn)腦干、內(nèi)耳血液循環(huán)，緩解血管痙攣并減輕膜迷路積水的作用。另外，還可抗血小板聚集、預(yù)防血栓形成［6］。

2.2 組胺受體與前庭功能的關(guān)系 組胺受體影響前庭功能的可能機(jī)制有：（1）中樞覺(jué)醒水平；（2）中樞組胺的合成與釋放；（3）前庭神經(jīng)核興奮性；（4）前庭神經(jīng)興奮性；（5）耳蝸微循環(huán)。

表3概述了組胺受體在前庭系統(tǒng)及相關(guān)腦區(qū)的分布、偶聯(lián)G蛋白及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞功能分布以及影響前庭功能的可能作用機(jī)制［4，7-13］。

3 藥理學(xué)要點(diǎn)

3.1 倍他司汀的藥理機(jī)制 倍他司汀可通過(guò)多種途徑促進(jìn)前庭代償，見(jiàn)圖2。

3.2 甲磺酸倍他司汀和鹽酸倍他司汀的區(qū)別 常用的倍他司汀藥物包括甲磺酸倍他司汀〔N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸鹽；分子式C8H12N2.2（CH4O3S）；分子量328.41 g/mol〕和鹽酸倍他司?。∟-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽；分子式C8H12N2.2HCl；分子量209.12 g/mol），二者具有不同的鹽化基團(tuán)［14］。相比于鹽酸倍他司汀，甲磺酸倍他司汀與受體（H1、H3）的結(jié)合率相對(duì)更高，且餐后用藥的胃內(nèi)溶解度更高［15］。甲磺酸倍他司汀與鹽酸倍他司汀在臨床用藥適應(yīng)證、安全性及不良反應(yīng)等方面均相似［16］。

3.2.1 受體結(jié)合度 甲磺酸倍他司汀與鹽酸倍他司汀的成鹽基團(tuán)（配體）不同，這也導(dǎo)致二者與受體相互作用的強(qiáng)弱有一定差別。使用Z-Dock方法對(duì)配體（甲磺酸和鹽酸）與受體（H1、H3）之間的分子相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，甲磺酸倍他司汀在與H1和H3受體的對(duì)接模式中表現(xiàn)出更好的性能［17］。

3.2.2 不同pH值的溶解度 由于胃液中存在鹽酸，非鹽酸鹽（如甲磺酸）不如鹽酸鹽易受普通離子效應(yīng)的影響。從藥物溶解度角度來(lái)看，甲磺酸鹽在pH值 3～5的環(huán)境中溶解度更高，這是由于在該環(huán)境下其溶度積（Ksp）約為鹽酸鹽的12.5倍；甲磺酸鹽相比于傳統(tǒng)鹽酸鹽具有更高的溶解度并可能提供更高的生物利用度。因此，相比于餐前給藥，甲磺酸倍他司汀在餐后胃液中的溶解度更高（餐后的pH值上升），藥效更好［18］。

3.2.3 藥代動(dòng)力學(xué)研究 甲磺酸倍他司汀比鹽酸倍他司汀的達(dá)峰時(shí)間更短、藥物t1/2更長(zhǎng)［15］。

3.3 甲磺酸倍他司汀劑量、療程-效應(yīng) 甲磺酸倍他司汀臨床應(yīng)用有很好的安全性、有效性，每日常規(guī)劑量為18～36 mg［19-20］，具體的用藥劑量及療程可依據(jù)不同類型的前庭疾病、治療目的以及患者的耐受情況制訂方案，最大可達(dá)108 mg［21］。

若患者受益情況較好，可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥至6個(gè)月或1年，預(yù)防眩暈發(fā)作［19，22-24］。長(zhǎng)期服用倍他司汀時(shí)，每隔1個(gè)月評(píng)估1次患者情況，監(jiān)測(cè)藥物耐受性或不良反應(yīng)。

在臨床應(yīng)用中，甲磺酸倍他司汀存在劑量-效應(yīng)、療程-效應(yīng)關(guān)系，因此增加劑量、足療程用藥可能獲得更好的臨床獲益［16，25］。

4 臨床應(yīng)用

4.1 倍他司汀在各類眩暈疾病中的應(yīng)用

4.1.1 倍他司汀在良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）中的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)：（1）改善復(fù)位后有慢性頭暈或者殘留前庭癥狀的BPPV患者；（2）BPPV反復(fù)發(fā)作的預(yù)防性治療。（A級(jí)推薦）

按照我國(guó)最新BPPV指南［26］，BPPV主要治療方法是手法復(fù)位，藥物治療主要是考慮BPPV可能合并其他眩暈疾病導(dǎo)致的內(nèi)耳損害，這也跟BPPV復(fù)發(fā)有關(guān)［27］，本專家共識(shí)明確指出倍他司汀可用于復(fù)位后有殘存癥狀的患者。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)后遺癥狀的分析發(fā)現(xiàn)，BPPV成功復(fù)位后的殘留癥狀主要為頭暈、不穩(wěn)及頸部不適，且殘留癥狀的發(fā)生率與患者復(fù)位次數(shù)有關(guān)［28-29］。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道倍他司汀有縮短復(fù)位后BPPV患者殘余頭暈的持續(xù)時(shí)間、減輕殘余頭暈嚴(yán)重程度的作用［30-31］，可單獨(dú)使用［32-33］或聯(lián)合其他治療方法［34-35］。

治療開(kāi)始前評(píng)估：建議在初始治療（手法復(fù)位）完成1周后。推薦評(píng)估手段：有條件的建議行眼性前庭誘發(fā)性肌源性電位檢查（oVEMP）［36-37］（B級(jí)推薦）和動(dòng)靜態(tài)平衡評(píng)估［38-39］（B級(jí)推薦）。

治療后：建議用藥后每個(gè)月監(jiān)測(cè)、復(fù)查，如功能完全恢復(fù)（oVEMP波幅對(duì)稱、動(dòng)靜態(tài)平衡顯示完全代償，如改良感覺(jué)統(tǒng)合試驗(yàn)進(jìn)入正常值）、癥狀完全緩解或患者不能獲益（用藥至3個(gè)月［31，35］）則及時(shí)停藥（B級(jí)推薦）。

4.1.2 倍他司汀在梅尼埃病中的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)：用于預(yù)防梅尼埃病發(fā)作。常規(guī)劑量為18～36 mg/d［19-20］，最大可達(dá)108 mg/d［21］。（A級(jí)推薦）

按照我國(guó)最新梅尼埃病指南［40］，眩暈間歇期的治療目的主要是控制或預(yù)防眩暈發(fā)作，除患者教育與生活治療外，藥物治療首推倍他司汀。

還需要特別指出的是，倍他司汀對(duì)梅尼埃病的預(yù)防作用呈劑量-時(shí)長(zhǎng)依賴效應(yīng)，即強(qiáng)調(diào)大劑量、足療程的藥物治療（即至少2片/次、3次/d，維持12個(gè)月），同時(shí)高劑量組發(fā)作次數(shù)最少［41］。如果高劑量3個(gè)月療效不佳，可以將劑量提升至超高劑量（20～30片/d）［42-43］。但該作者最新的分劑量隨機(jī)雙盲研究表明，使用9個(gè)月后疾病發(fā)作明顯得到控制，但與劑量無(wú)關(guān)［44］。然而，也有活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，倍他司汀對(duì)耳蝸血管紋的血流增加作用呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)［45］。因此，足療程（每3個(gè)月評(píng)估、3～9個(gè)月）使用倍他司汀的推薦等級(jí)為A級(jí)，而大劑量使用因存在上述矛盾的證據(jù)，在梅尼埃病的治療中推薦等級(jí)僅為B級(jí)。

用藥前評(píng)估：建議在保證基礎(chǔ)治療（患者教育與生活治療）的前提下，對(duì)仍在發(fā)作期的患者進(jìn)行前庭功能評(píng)估后，開(kāi)始維持性口服藥物治療。推薦評(píng)估手段：溫度試驗(yàn)［46］和頭脈沖試驗(yàn)［47-48］（B級(jí)推薦）；眩暈發(fā)作量表（可自行選擇簡(jiǎn)單方便者）（B級(jí)推薦）；動(dòng)靜態(tài)平衡評(píng)估［49-50］（B級(jí)推薦）。耳蝸電圖因其侵入性和復(fù)雜性，不適用于日常隨訪。

用藥后每3個(gè)月復(fù)查，監(jiān)測(cè)評(píng)估數(shù)據(jù)是否使患者獲益［41］，如6～9個(gè)月無(wú)獲益，建議繼續(xù)升階治療方案。如有明顯改善，至少半年無(wú)發(fā)作，可減至常規(guī)劑量維持，直至停藥。注意，每次減量或停藥，均應(yīng)在醫(yī)生的隨訪和檢查評(píng)估下進(jìn)行。

4.1.3 倍他司汀在前庭性偏頭痛中的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)：鑒于對(duì)前庭性偏頭痛認(rèn)識(shí)的局限性，倍他司汀主要用于：（1）發(fā)作期癥狀控制；（2）促進(jìn)前庭代償。（B級(jí)推薦）

前庭性偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的發(fā)作性前庭綜合征之一，倍他司汀治療前庭性偏頭痛可行性仍存在爭(zhēng)議。一方面，組胺系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中起到至關(guān)重要的作用，數(shù)個(gè)小樣本藥物臨床試驗(yàn)已證實(shí)低劑量抗組胺藥物可預(yù)防偏頭痛發(fā)展，其機(jī)制被認(rèn)為可能與拮抗組胺H3受體降低組胺水平及其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)［51-52］，而倍他司汀藥理機(jī)制作用于多種組胺受體，其對(duì)偏頭痛治療潛在療效評(píng)估尚需要相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持；另一方面，前庭性偏頭痛發(fā)作期存在外周性前庭系統(tǒng)損害的證據(jù)［53-54］，且功能影像學(xué)證實(shí)前庭性偏頭痛發(fā)作間期存在類似于外周前庭損害后的中樞代償過(guò)程［55］，倍他司汀具有調(diào)控外周前庭傳入和促進(jìn)前庭中樞代償作用［5］。

4.1.4 倍他司汀在前庭神經(jīng)炎（急性單側(cè)前庭?。┲械膽?yīng)用

推薦意見(jiàn)：改善眩暈癥狀及日常生活活動(dòng)能力。（A級(jí)推薦）

前庭神經(jīng)炎或急性單側(cè)前庭病是常見(jiàn)的急性前庭綜合征。前庭神經(jīng)炎治療包括急性期使用前庭抑制劑對(duì)癥處理、糖皮質(zhì)激素抗炎以及前庭康復(fù)治療（vestibular rehabilitation therapy，VRT）。倍他司汀聯(lián)合VRT［56］有助于促進(jìn)外周性前庭損害后中樞前庭代償［57-58］。隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，倍他司汀縮短了大多數(shù)單側(cè)前庭神經(jīng)切斷術(shù)患者靜態(tài)姿勢(shì)、眼動(dòng)、空間感知覺(jué)以及患者對(duì)穩(wěn)定性自我評(píng)估的恢復(fù)時(shí)間，也間接證實(shí)該藥物在前庭神經(jīng)核水平具有調(diào)控前庭張力失衡的功能［59］。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示前庭神經(jīng)炎患者使用甲磺酸倍他司?。?2 mg/次，3次/d，療程4周）可使眩暈癥狀較基線減輕70%，改善日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（activities of daily living，ADL），且促進(jìn)神經(jīng)-耳科體征的恢復(fù)［60］。而在藥物安全性方面，EudraCT（2009-013702-14）研究中對(duì)前庭神經(jīng)炎患者采用較大劑量倍他司?。?44 mg/d），在4周的療程中顯示出良好的安全性和耐受性。

4.1.5 倍他司汀在血管源性眩暈/頭暈中的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)：（1）改善腦血流量；（2）前庭康復(fù)。（B級(jí)推薦）

倍他司汀為H1受體弱激動(dòng)劑，可通過(guò)H1受體的激動(dòng)作用促覺(jué)醒［61］，同時(shí)對(duì)腦血管有舒張作用，以增加腦血流［59，62］。倍他司汀也是H3受體強(qiáng)拮抗劑，可通過(guò)對(duì)H3自身受體的拮抗作用增加組胺的合成與釋放［63］。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，甲磺酸倍他司汀可增加腦血流量，改善血管源性眩暈/頭暈患者的眩暈癥狀，12 mg/次、3次/d的方案療效更優(yōu)［5，64-67］。

倍他司汀在各眩暈疾病的推薦應(yīng)用見(jiàn)表4。

4.2 甲磺酸倍他司汀在特殊人群中的應(yīng)用

4.2.1 甲磺酸倍他司汀在老年人中的應(yīng)用 老年患者，尤其是慢性肝腎功能損害患者，需酌情減量服用。

4.2.2 甲磺酸倍他司汀在孕婦、哺乳期婦女及兒童中的應(yīng)用 目前缺乏相關(guān)的可靠的參考文獻(xiàn)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，兒童用藥為C級(jí)推薦，證據(jù)等級(jí)Ⅴ級(jí)。孕婦及哺乳期婦女出于安全性考慮，不建議應(yīng)用。

5 安全性與不良反應(yīng)

推薦意見(jiàn)：無(wú)論常規(guī)劑量還是高劑量（108 mg/次）的甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥，安全性與耐受良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。（A級(jí)推薦）

倍他司汀作為梅尼埃病與其他病因所致眩暈對(duì)癥治療的主要藥物，具有良好的安全性與耐受，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低，部分報(bào)道顯示倍他司汀與安慰劑治療不良反應(yīng)發(fā)生率相似［19，68-71］。在一項(xiàng)總病例為2 254例的研究中，26例（1.15%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中偶有（0.1%～5.0%）惡心、嘔吐胃腸道不良反應(yīng)，偶有（0.1%～5.0%）皮疹過(guò)敏反應(yīng)［69］。

特殊人群中，妊娠期暴露于倍他司汀的婦女有先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)［72］。

一項(xiàng)雙盲前瞻性隨機(jī)交叉研究比較發(fā)現(xiàn)，測(cè)試前服用倍他司汀72 mg/次、3次/d的精神運(yùn)動(dòng)效應(yīng)與安慰劑類似，提示倍他司汀對(duì)從事駕駛等特殊人群的安全性與耐受良好［73］。

6 小結(jié)

甲磺酸倍他司汀在眩暈癥的臨床治療中使用最多，但缺少規(guī)范，本專家共識(shí)就其常見(jiàn)的臨床使用提出建議，提高對(duì)其合理用藥的認(rèn)識(shí)，以求規(guī)范化眩暈癥患者的藥物使用。另外，在控制患者眩暈癥狀的同時(shí)，本專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)前庭功能恢復(fù)程度的關(guān)注，并推薦將其作為復(fù)查評(píng)估的指標(biāo)，以規(guī)范用藥。

甲磺酸倍他司汀治療眩暈癥的專家共識(shí)編寫(xiě)組名單：

學(xué)術(shù)秘書(shū)：劉興?。ㄖ袊?guó)人民解放軍總醫(yī)院）

執(zhí)筆人（按姓氏拼音排序）：畢競(jìng)韜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院），戴晴晴（四川大學(xué)華西醫(yī)院），冷楊名（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），李文妍（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院），劉鵬（陜西省人民醫(yī)院），任麗麗（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院），施天明（浙江省人民醫(yī)院），王樂(lè)（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院），徐雪（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張紅鴨（深圳大學(xué)總醫(yī)院），趙秀麗（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），趙雪檸（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院）

作者聲明：本文無(wú)利益沖突。本專家共識(shí)旨在通過(guò)制訂策略、提供循證框架來(lái)幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，不具法律效力。醫(yī)生必須根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇最適合的治療方案。遵守這些意見(jiàn)并不能確保患者在每種情況下均能獲得滿意的治療效果。

參考文獻(xiàn)

LACOUR M，STERKERS O. Histamine and betahistine in the treatment of vertigo：elucidation of mechanisms of action［J］. CNS Drugs，2001，15（11）：853-870. DOI：10.2165/00023210-200115110-00004.

CHENG L，LIU J Y，CHEN Z. The histaminergic system in neuropsychiatric disorders［J］. Biomolecules，2021，11（9）：1345. DOI：10.3390/biom11091345.

PANULA P，NUUTINEN S. The histaminergic network in the brain：basic organization and role in disease［J］. Nat Rev Neurosci，2013，14（7）：472-487. DOI：10.1038/nrn3526.

HAAS H L，SERGEEVA O A，SELBACH O. Histamine in the nervous system［J］. Physiol Rev，2008，88（3）：1183-1241. DOI：10.1152/physrev.00043.2007.

ZAMERGRAD M V，KUNELSKAYA N L，GUSEVA A L，et al. Betahistine in vestibular disorders：current concepts and perspectives［J］. Vestn Otorinolaringol，2021，86（2）：73-81. DOI：10.17116/otorino20218602173.

MURDIN L，HUSSAIN K，SCHILDER A G M. Betahistine for symptoms of vertigo［J］. Cochrane Database Syst Rev，2016，

2016（6）：CD010696. DOI：10.1002/14651858.CD010696.pub2.

BROWN R E，STEVENS D R，HAAS H L. The physiology of brain histamine［J］. Prog Neurobiol，2001，63（6）：637-672. DOI：10.1016/S0301-0082（00）00039-3.

LACOUR M. Betahistine treatment in managing vertigo and improving vestibular compensation：clarification［J］. J Vestib Res，2013，

23（3）：139-151. DOI：10.3233/VES-130496.

BERTLICH M，IHLER F，F(xiàn)REYTAG S，et al. Histaminergic H3-heteroreceptors as a potential mediator of betahistine-induced increase in cochlear blood flow［J］. Audiol Neurootol，2015，

20（5）：283-293. DOI：10.1159/000368293.

DESMADRYL G，GABOYARD-NIAY S，BRUGEAUD A，et al. Histamine H4 receptor antagonists as potent modulators of mammalian vestibular primary neuron excitability［J］. Br J Pharmacol，2012，167（4）：905-916. DOI：10.1111/j.1476-5381.2012.02049.x.

LI B，ZHU J N，WANG J J. Histaminergic afferent system in the cerebellum：structure and function［J］. Cerebellum Ataxias，2014，1：5. DOI：10.1186/2053-8871-1-5.

BERGQUIST F，RUTHVEN A，LUDWIG M，et al. Histaminergic and glycinergic modulation of GABA release in the vestibular nuclei of normal and labyrinthectomised rats［J］. J Physiol，2006，577（Pt 3）：857-868. DOI：10.1113/jphysiol.2006.120493.

CHEN Z P，ZHANG X Y，PENG S Y，et al. Histamine H1 receptor contributes to vestibular compensation［J］. J Neurosci，2019，39（3）：420-433. DOI：10.1523/JNEUROSCI.1350-18.2018.

LIU J Z，HOU Y J，LIU J B，et al. Comparison of pharmacodynamic property of two kinds of betahistine drugs［J］. Chinese Journal of Structural Chemistry，2018，37（4）：564-570. DOI：10.14102/j.cnki.0254-5861.2011-1861.

LI S F，WONG S，SETHIA S，et al. Investigation of solubility and dissolution of a free base and two different salt forms as a function of pH［J］. Pharm Res，2005，22（4）：628-635. DOI：10.1007/s11095-005-2504-z.

CHEN X Y，ZHONG D F，DUAN J L，et al. LC-MS-MS analysis of 2-pyridylacetic acid，a major metabolite of betahistine：application to a pharmacokinetic study in healthy volunteers［J］. Xenobiotica，2003，33（12）：1261-1271. DOI：10.1080/716689336.

AL-TAMIMI D J，AMMOO A M，ALANI M E，et al. Pharmacokinetics and dose proportionality of betahistine in healthy individuals［J］. Sci Pharm，2020，88（1）：13. DOI：10.3390/scipharm88010013.

HAZRA A，MAROO N. Betahistine dihydrochloride or betahistine mesilate：two sides of the same coin or two different coins［J］. Int J Basic Clin Pharmacol，2017，6（8）：1833. DOI：10.18203/2319-2003.ijbcp20173266.

RAMOS ALCOCER R，LEDEZMA RODRíGUEZ J G，NAVAS ROMERO A，et al. Use of betahistine in the treatment of peripheral vertigo［J］. Acta Otolaryngol，2015，135（12）：1205-1211. DOI：10.3109/00016489.2015.1072873.

DEVANTIER L，HOUGAARD D，H?NDEL M N，et al. Using betahistine in the treatment of patients with Menières disease：a meta-analysis with the current randomized-controlled evidence［J］. Acta Otolaryngol，2020，140（10）：845-853. DOI：10.1080/00016489.2020.1777326.

KRUSCHINSKI C，KERSTING M，BREULL A，et al. Frequency of dizziness-related diagnoses and prescriptions in a general practice database［J］. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes，2008，102（5）：313-319. DOI：10.1016/j.zefq.2008.05.001.

VAN ESCH B，VAN DER ZAAG-LOONEN H，BRUINTJES T，et al. Betahistine in ménières disease or syndrome：a systematic review［J］. Audiol Neurootol，2022，27（1）：1-33. DOI：10.1159/000515821.

GANAN?A M M，CAOVILLA H H，GANAN?A F F. Comparable efficacy and tolerability between twice daily and three times daily betahistine for Ménières disease［J］. Acta Otolaryngol，2009，129（5）：487-492. DOI：10.1080/00016480802273082.

CASANI A P，GUIDETTI G，SCHOENHUBER R，et al. Report from a Consensus Conference on the treatment of Ménières disease with betahistine：rationale，methodology and results［J］. Acta Otorhinolaryngol Ital，2018，38（5）：460-467. DOI：10.14639/0392-100X-2035.

AL-TAMIMI D J，AMMOO A M，ALANI M E，et al. Pharmacokinetics and dose proportionality of betahistine in healthy individuals［J］. Sci Pharm，2020，88（1）：13. DOI：10.3390/scipharm88010013.

良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷和治療指南（2017）［C］//中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)眩暈病專業(yè)委員會(huì)第二次學(xué)術(shù)大會(huì)暨河南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)眩暈病專業(yè)委員會(huì)第三次學(xué)術(shù)大會(huì)暨眩暈高峰論壇論文匯編，鄭州，2017.

熊彬彬，趙曉明，劉勁，等. 良性陣發(fā)性位置性眩暈復(fù)位短期療效不佳的分析［J］. 中華耳科學(xué)雜志，2016，14（4）：473-477. DOI：10.3969/j.issn.1672-2922.2016.03.008.

計(jì)莉，彭新，孫勍，等. 良性陣發(fā)性位置性眩暈復(fù)位成功后殘留癥狀特點(diǎn)及其影響因素［J］. 武警醫(yī)學(xué)，2016，27（7）：655-657. DOI：10.14010/j.cnki.wjyx.2016.07.002.

FARALLI M，LAPENNA R，GIOMMETTI G，et al. Residual dizziness after the first BPPV episode：role of otolithic function and of a delayed diagnosis［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol，2016，273（10）：3157-3165. DOI：10.1007/s00405-016-3947-z.

葛利娜，韓麗雅，黃向東，等. 倍他司汀治療良性陣發(fā)性位置性眩暈成功手法復(fù)位后的殘余頭暈［J］. 浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2015，20（5）：329-331. DOI：10.16794/j.cnki.cn33-1207/r.2015.05.006.

WU P X，LIU J P，WANG W Q，et al. Intervention strategies for residual dizziness after successful repositioning maneuvers in benign paroxysmal positional vertigo：a single center randomized controlled trial［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg，2021，56（1）：41-46. DOI：10.3760/cma.j.cn115330-20201109-00856.

張少華，陳瑾，陳婷，等. 手法復(fù)位聯(lián)合甲磺酸倍他司汀治療良性陣發(fā)性位置性眩暈臨床研究文獻(xiàn)的Meta分析［J］. 民航醫(yī)學(xué)，2020，30（2）：105-108.

吳濤，阮奕勁，石雄州，等. 鹽酸倍他司汀聯(lián)合手法復(fù)位治療良性陣發(fā)性位置性眩暈的效果觀察［J］. 吉林醫(yī)學(xué)，2020，41（5）：1122-1124.

田從哲，黃俊瑜，劉佳，等. Brandt-Daroff習(xí)服法聯(lián)合倍他司汀治療良性陣發(fā)性位置性眩暈復(fù)位后殘余癥狀的療效分析［J］. 中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科，2020，27（7）：410-412. DOI：10.16066/j.1672-7002.2020.07.012.

劉大為，夏菲，任媛媛. 倍他司汀聯(lián)合利多卡因?qū)α夹躁嚢l(fā)性位置性眩暈患者管石復(fù)位治療成功后殘余頭暈的療效［J］. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（13）：1390-1394. DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2020.13.014.

OH K H，SUH K D，LEE Y H，et al. Clinical utility of cervical vestibular-evoked myogenic potentials in predicting residual dizziness after benign paroxysmal positional vertigo［J］. Clin Neurophysiol，2019，130（1）：95-100. DOI：10.1016/j.clinph.2018.11.005.

SEO T，SHIRAISHI K，KOBAYASHI T，et al. Residual dizziness after successful treatment of idiopathic benign paroxysmal positional vertigo originates from persistent utricular dysfunction［J］. Acta Otolaryngol，2017，137（11）：1149-1152. DOI：10.1080/00016489.2017.1347824.

王立男. BPPV復(fù)位治療后殘余癥狀的中西醫(yī)綜合治療的臨床研究［D］. 沈陽(yáng)：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

DE MELO NETO J S，STROPPA A E Z，PARRERA C A，et al.

Reabilita??o vestibular em portadores de vertigem posicional paroxística benigna［J］. Revista CEFAC，2012，15（3）：510-520. DOI：10.1590/s1516-18462012005000064.

梅尼埃病診斷和治療指南（2017）［C］//中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)眩暈病專業(yè)委員會(huì)第二次學(xué)術(shù)大會(huì)暨河南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)眩暈病專業(yè)委員會(huì)第三次學(xué)術(shù)大會(huì)暨眩暈高峰論壇論文匯編，鄭州，2017.

STRUPP M，HUPERT D，F(xiàn)RENZEL C，et al. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Menières disease—comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial［J］. Acta Otolaryngol，2008，128（5）：520-524. DOI：10.1080/00016480701724912.

LEZIUS F，ADRION C，MANSMANN U，et al. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Menières disease：a case series［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol，2011，268（8）：1237-1240. DOI：10.1007/s00405-011-1647-2.

STRUPP M，THURTELL M J，SHAIKH A G，et al. Pharmacotherapy of vestibular and ocular motor disorders，including nystagmus［J］. J Neurol，2011，258（7）：1207-1222. DOI：10.1007/s00415-011-5999-8.

ADRION C，F(xiàn)ISCHER C S，WAGNER J，et al. Efficacy and safety of betahistine treatment in patients with Menieres disease：primary results of a long term，multicentre，double blind，randomised，placebo controlled，dose defining trial （BEMED trial）［J］. BMJ，2016，352：h6816. DOI：10.1136/bmj.h6816.

IHLER F，BERTLICH M，SHARAF K，et al. Betahistine exerts a dose-dependent effect on cochlear stria vascularis blood flow in guinea pigs in vivo［J］. PLoS One，2012，7（6）：e39086. DOI：10.1371/journal.pone.0039086.

楊月嫦，莊建華，周麗麗，等. 前庭性偏頭痛和梅尼埃病患者變溫試驗(yàn)結(jié)果的比較［J］. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，30（1）：15-18. DOI：10.13201/j.issn.1001-1781.2016.01.005.

LEE S U，KIM H J，KOO J W，et al. Comparison of caloric and head-impulse tests during the attacks of Menieres disease［J］. Laryngoscope，2017，127（3）：702-708. DOI：10.1002/lary.26103.

BL?DOW A，HEINZE M，BLOCHING M B，et al. Caloric stimulation and video-head impulse testing in Ménières disease and vestibular migraine［J］. Acta Otolaryngol，2014，134（12）：1239-1244. DOI：10.3109/00016489.2014.939300.

PYYKK? I，EKLUND S，ISHIZAKI H，et al. Postural compensation after intratympanic gentamicin treatment of Menières disease［J］. J Vestib Res，1999，9（1）：19-26.

EKVALL HANSSON E，BRATTMO M. Balance performance and self-perceived handicap among patients with Menieres disease-a comparison with healthy controls［J］. Eur J Physiother，2013，15（4）：221-224. DOI：10.3109/21679169.2013.840858.

ROSSI P，F(xiàn)IERMONTE G，PIERELLI F. Cinnarizine in migraine prophylaxis：efficacy，tolerability and predictive factors for therapeutic responsiveness. An open-label pilot trial［J］. Funct Neurol，2003，18（3）：155-159.

TOGHA M，ASHRAFIAN H，TAJIK P. Open-label trial of cinnarizine in migraine prophylaxis［J］. Headache，2006，46（3）：498-502. DOI：10.1111/j.1526-4610.2006.00381.x.

BALOH R W，YUE Q，JACOBSON K M，et al. Persistent direction-changing positional nystagmus：another variant of benign positional nystagmus？［J］. Neurology，1995，45（7）：1297-1301. DOI：10.1212/wnl.45.7.1297.

VON BREVERN M，ZEISE D，NEUHAUSER H，et al. Acute migrainous vertigo：clinical and oculographic findings［J］. Brain，2005，128（Pt 2）：365-374. DOI：10.1093/brain/awh351.

OBERMANN M，WURTHMANN S，STEINBERG B S，et al. Central vestibular system modulation in vestibular migraine［J］. Cephalalgia，2014，34（13）：1053-1061. DOI：10.1177/0333102414527650.

TOKLE G，M?RKVED S，BR?THEN G，et al. Efficacy of vestibular rehabilitation following acute vestibular neuritis：a randomized controlled trial［J］. Otol Neurotol，2020，41（1）：78-85. DOI：10.1097/MAO.0000000000002443.

BERISAVAC I I，PAVLOVI? A M，TRAJKOVI? J J，et al. Drug treatment of vertigo in neurological disorders［J］. Neurol India，2015，63（6）：933-939. DOI：10.4103/0028-3886.170097.

HAN B I，SONG H S，KIM J S. Vestibular rehabilitation therapy：review of indications，mechanisms，and key exercises［J］. J Clin Neurol，2011，7（4）：184-196. DOI：10.3988/jcn.2011.7.4.184.

VAN CAUWENBERGE P B，DE MOOR S E. Physiopathology of H3-receptors and pharmacology of betahistine［J］. Acta Otolaryngol Suppl，1997，526：43-46. DOI：10.3109/00016489709124020.

REDON C，LOPEZ C，BERNARD-DEMANZE L，et al. Betahistine treatment improves the recovery of static symptoms in patients with unilateral vestibular loss［J］. J Clin Pharmacol，2011，51（4）：538-548. DOI：10.1177/0091270010369241.

SCHOLTZ A W，STEINDL R，BURCHARDI N，et al. Comparison of the therapeutic efficacy of a fixed low-dose combination of cinnarizine and dimenhydrinate with betahistine in vestibular neuritis：a randomized，double-blind，non-inferiority study［J］. Clin Drug Investig，2012，32（6）：387-399. DOI：10.2165/11632410-000000000-00000.

HUGHES R J，JAMES I M，DJIANE A. The effect of betahistine methanesulphonate upon cerebral blood flow［J］. Br J Clin Pharmacol，1981，11（3）：308-310. DOI：10.1111/j.1365-2125.1981.tb00541.x.

TIGHILET B，TROTTIER S，LACOUR M. Dose- and duration-dependent effects of betahistine dihydrochloride treatment on histamine turnover in the cat［J］. Eur J Pharmacol，2005，523（1/2/3）：54-63. DOI：10.1016/j.ejphar.2005.09.017.

LAURIKAINEN E A，MILLER J M，QUIRK W S，et al. Betahistine-induced vascular effects in the rat cochlea［J］. Am J Otol，1993，14（1）：24-30.

DELLA PEPA C，GUIDETTI G，EANDI M. Betahistine in the treatment of vertiginous syndromes：a meta-analysis［J］. Acta Otorhinolaryngol Ital，2006，26（4）：208-215.

JóZEFOWICZ-KORCZY?SKA M，LUKOMSKI M. Electronystagmography study in patients with the insufficiency of vertebrobasilar artery after betahistine treatment［J］. Neurol Neurochir Pol，2000，34（4）：645-652.

吳子明，張素珍，劉興健，等. 甲磺酸倍他司汀治療內(nèi)耳缺血相關(guān)性眩暈的療效研究［J］. 中國(guó)聽(tīng)力語(yǔ)言康復(fù)科學(xué)雜志，2007，5（5）：26-29. DOI：10.3969/j.issn.1672-4933.2007.05.005.

KISHI T，MUKAI T，MATSUDA Y，et al. Efficacy and safety of noradrenalin reuptake inhibitor augmentation therapy for schizophrenia：a meta-analysis of double-blind randomized placebo-controlled trials［J］. J Psychiatr Res，2013，47（11）：1557-1563. DOI：10.1016/j.jpsychires.2013.07.003.

JECK-THOLE S，WAGNER W. Betahistine：a retrospective synopsis of safety data［J］. Drug Saf，2006，29（11）：1049-1059. DOI：10.2165/00002018-200629110-00004.

WANG Y Q，HUANG X F，F(xiàn)AN H Z，et al. High-dose betahistine improves cognitive function in patients with schizophrenia：a randomized double-blind placebo-controlled trial［J］. Front Psychiatry，2021，12：762656. DOI：10.3389/fpsyt.2021.762656.

WEGNER I，HALL D A，SMIT A L，et al. Betahistine for tinnitus［J］. Cochrane Database Syst Rev，2018，12（12）：CD013093. DOI：10.1002/14651858.CD013093.pub2.

BUHARALIOGLU C K，ACAR S，EROL-COSKUN H，et al. Pregnancy outcomes after maternal betahistine exposure：a case series［J］. Reprod Toxicol，2018，79：79-83. DOI：10.1016/j.reprotox.2018.06.004.

BETTS T，HARRIS D，GADD E. The effects of two anti-vertigo drugs （betahistine and prochlorperazine） on driving skills［J］. Br J Clin Pharmacol，1991，32（4）：455-458. DOI：10.1111/j.1365-2125.1991.tb03930.x.

（收稿日期：2023-04-11；修回日期：2023-06-08）

（本文編輯：賈萌萌）