兒童肝臟移植術(shù)后如何用藥

見海超，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師；首都醫(yī)科大學(xué)在職研究生，主要研究兒童膽道閉鎖肝移植。擅長兒童及青少年合理用藥指導(dǎo)，發(fā)表中文核心期刊文章3篇，發(fā)表科普文章及視頻等作品數(shù)篇。致力于向公眾科普兒童用藥知識，為少年兒童的健康提供合理用藥監(jiān)護(hù)、支持和信息服務(wù)。

自1963年Starzl博士成功實(shí)施全球首例肝臟移植術(shù)至今，全球肝臟移植已走過了60年的艱難歷程。經(jīng)過不斷優(yōu)化與調(diào)整，肝臟移植的術(shù)后生存率獲得了明顯的改善—以小兒肝臟移植為例，術(shù)后的5年生存率已高達(dá)80%以上。近年來，中國小兒肝臟移植開展總量明顯上升，為小兒終末期肝病的診斷帶來了曙光；但與此同時(shí)，患兒術(shù)后必須終身口服免疫抑制劑，這會導(dǎo)致患兒抵抗力降低，容易引起侵襲性真菌感染。

作為此時(shí)最常用的藥物，他克莫司和伏立康唑值得重點(diǎn)關(guān)注。

一、免疫抑制劑：他克莫司

他克莫司（FK506）是從土壤真菌中萃取的大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑，其分子量較環(huán)孢素A小，但免疫活性是后者的10～100倍。

他克莫司是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它能夠抑制T細(xì)胞活性，可穿過細(xì)胞膜，與細(xì)菌內(nèi)的特殊功能受體結(jié)合，選擇性地作用于鈣離子依賴性的信號傳導(dǎo)路徑，使鈣調(diào)磷酸酶失活，進(jìn)而抑制依賴性活化T細(xì)胞核因子的細(xì)胞基因組轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞向移植物的浸潤，進(jìn)而起到防止和（或）防治排斥反應(yīng)的目的。

他克莫司首先被用于臟器移植；后來的研究表明，其對各種免疫相關(guān)疾病均有效。但是，長期系統(tǒng)應(yīng)用他克莫司具有腎臟毒性，可升高血清肌酸，引起高鉀血癥、低鎂血癥，減少腎小球?yàn)V過率，損傷腎小管，還可導(dǎo)致血管收縮，引起高血壓以及神經(jīng)精神癥狀（如狂躁、焦慮、癲癇等）。

他克莫司應(yīng)空腹服用，一般每隔12小時(shí)給藥1次。另外，由于患兒對他克莫司的新陳代謝與消除速度較快，所以必須給予較高的單位體重劑量才可以獲得和成人一樣的血藥濃度。在小兒肝臟移植受者中，他克莫司的起始口服藥量略高于成人受者，全血濃度谷值目標(biāo)則與成人相當(dāng)。

《中國小兒肝移植臨床治療指導(dǎo)（2015版）》建議，兒童他克莫司目標(biāo)谷含量的參考值為：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，8～12 ng/mL；2～6個(gè)月，7～10 ng/mL；7～12個(gè)月，5～8 ng/mL；1年以上，5 ng/mL左右。如服用他克莫司劑量過高，會增加腎臟毒性、高血糖、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；如服用劑量過低，則易引起排斥反應(yīng)，致使移植失敗率增加。

另外，調(diào)查表明，女童服用他克莫司后的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度較男童有顯著性增加，這或許是由男女體內(nèi)的油脂濃度、肝藥酶的表現(xiàn)水平、性激素差異等造成的；白蛋白濃度與他克莫司標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度成負(fù)相關(guān)，這或許與他克莫司在人體中和白蛋白廣泛融合有關(guān)。

二、抗真菌藥：伏立康唑

伏立康唑?yàn)榈诙蝾惪拐婢?，三唑類藥物主要是麥角固醇生物合成的抑制劑，通過控制麥角固醇制備通路上的細(xì)胞色素P-450羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）而起到抗真菌效果。14-DM的活性部分有一種血色素成分，三唑類抗真菌藥通過游離氮原子和血色素中的鐵原子融合，控制14-DM的催化活性，干擾麥角固醇形成，同時(shí)破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，從而發(fā)揮控制真菌生長繁衍的效果。其具有抗真菌譜廣、生物學(xué)利用度高、安全且能通過血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)，目前在真菌感染治理中起到很大效果，是器官移植患者預(yù)防或治療真菌感染的首選藥物。

伏立康唑的臨床推薦方案：①用于兒童靜脈給藥時(shí)，第一天6 mg/kg，每12小時(shí)1次，第2天4 mg/kg，每12小時(shí)1次；靜脈給藥的濃度在0.5～5 mg/mL，給藥的最大速率不大于3 mg/（kg·h）。②用于兒童口服給藥時(shí)，第一天6 mg/kg，每12小時(shí)1次，第二天4 mg/kg，每12小時(shí)1次。注意：無論靜脈給藥還是口服給藥，第一天都要給足負(fù)荷劑量。

伏立康唑血藥濃度的個(gè)體差異較大，目前我國建議伏立康唑目標(biāo)血藥谷含量的下限為0.5 mg/L，上限為5 mg/L，過高會引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性、幻覺、視覺功能障礙等不良反應(yīng)。

三、他克莫司與伏立康唑的相互影響

他克莫司主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝，而伏立康唑是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，是CYP2C19、CYP2C9弱效抑制劑，同時(shí)又是它們的底物，所以伏立康唑可以通過控制相關(guān)代謝酶抑制他克莫司代謝，增加其血藥濃度，使毒性增加。伏立康唑說明書以及一些臨床指導(dǎo)都表明，伏立康唑能使他克莫司的最大血藥濃度（Cmax）增加2倍和藥時(shí)曲線下面積（AUC）增加3倍，建議合用時(shí)將他克莫司的用量減少至原來的1/3，并密切監(jiān)測血藥濃度。

關(guān)于合用時(shí)將他克莫司減量至1/3是否依然有效，考慮到這兩種藥在肝臟移植中的重要地位，近些年國內(nèi)外均進(jìn)行了一系列的研究。國外的研究顯示，當(dāng)伏立康唑與他克莫司合用時(shí)，將他克莫司的用量經(jīng)驗(yàn)性地減至原來的1/3，血藥濃度可能并不令人滿意。國內(nèi)的研究則進(jìn)一步證實(shí)，伏立康唑?qū)λ四镜乃幋鷦?dòng)力學(xué)有著之前未曾考慮到的重要影響，若二藥聯(lián)合，他克莫司需要減量至1/3的原則已不再適用。

綜合上述信息，當(dāng)他克莫司與伏立康唑合用時(shí)，他克莫司具體需要減量多少，應(yīng)根據(jù)患兒的血藥濃度進(jìn)行分析調(diào)節(jié)，減量至1/3的原則并不適合所有人。因此，需要嚴(yán)格定期監(jiān)測患兒血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整劑量。

希望將來有更多的研究探討這兩種藥的相互作用，為兒童肝移植術(shù)后更規(guī)范、安全、合理地用藥提供依據(jù)。