基于《醫(yī)療機構(gòu)中成藥遴選專家共識》的血必凈注射液遴選評價*

鞠曉宇，趙越，程杰

（1.河北省中醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050011；2.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050054）

血必凈注射液（簡稱血必凈）由經(jīng)典方劑血府逐瘀湯化裁而來，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5 味中藥共同配伍，具有行氣活血、清熱涼血、化瘀解毒之功效[1]。在新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)且無特效藥的情況下，血必凈發(fā)揮出獨特的中醫(yī)藥優(yōu)勢。然而，作為中藥注射劑，血必凈在2015～2019 年間曾26 次被列為輔助用藥或重點監(jiān)控用藥（藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計），甚至個別醫(yī)療機構(gòu)“一刀切”地將其剔除醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄。面對此窘境，醫(yī)療機構(gòu)該如何科學(xué)、客觀地評價中藥注射劑。程杰、關(guān)勝江、曹俊嶺聯(lián)合國內(nèi)各省級中醫(yī)院藥學(xué)專家共同制定了《醫(yī)療機構(gòu)中成藥遴選專家共識》（簡稱《共識》），對中成藥的遴選評價提供了詳細指導(dǎo)[2]?！豆沧R》構(gòu)建了包括安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性與傳承性的“6+1”個評價維度，26 個評價指標(biāo)。量化評分表采用百分制，藥品最終得分低于60 分不推薦入院、60～70 分弱推薦、70～80 分推薦、80 分以上強推薦。本研究應(yīng)用《共識》對血必凈進行遴選評價，旨在為醫(yī)療機構(gòu)中成藥遴選及合理用藥提供客觀、準(zhǔn)確的建議。

1 資料與方法

本研究由2 名臨床藥師根據(jù)《共識》，逐項評價，每項得分之和為最終得分。2 名臨床藥師的評價分數(shù)如有差異之處，由本院臨床藥師團隊共同商討確定。

2 結(jié)果

2.1 安全性

2.1.1 不良反應(yīng)分級 血必凈不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.5%，屬于偶見，主要是皮膚及附件、心血管及胃腸系統(tǒng)損害，不良反應(yīng)程度較輕，停藥或?qū)ΠY治療后消失[3]。但也見致速發(fā)型過敏性休克的報道[4]，得分3.5 分。

2.1.2 特殊人群用藥限制 血必凈禁用于孕婦與14 歲以下兒童，老人與肝腎功能不全患者用藥時需加強監(jiān)護。血必凈說明書中未明確哺乳期婦女是否可用，有文獻報道血必凈治療哺乳期乳腺炎高熱的退熱效果確切且持久[5]。得分4.5 分。

2.1.3 安全信息評價 血必凈藥品說明書中性狀、輔料、不良反應(yīng)及注意事項等信息描述完整，對輸注前后的要求與用藥監(jiān)護描述清晰。得分4.0 分。

2.1.4 藥物組成 血必凈組方中不含西藥成分及十八反、十九畏藥對。得分2.0 分。

2.1.5 質(zhì)量控制 天津紅日集團具有完備的質(zhì)量控制體系，實現(xiàn)全程數(shù)字化生產(chǎn)，確保每批產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。采用超高效液相色譜-四級桿/靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜方法，從血必凈注射液中共辨識80 余個化合物，加強藥品質(zhì)量控制[6]。得分2.0 分。

2.1.6 安全性再評價 血必凈在93 家醫(yī)院開展了上市后再評價臨床安全性集中監(jiān)測研究，結(jié)果顯示血必凈不良反應(yīng)輕微，未見過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)[7]。得分3.0 分。

2.2 有效性

2.2.1 證據(jù)推薦 血必凈在重癥疾病治療領(lǐng)域具有扎實的循證證據(jù)基礎(chǔ)，多次納入診療規(guī)范、指南與專家共識[8-20]，見表1。血必凈在治療重癥肺炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征與新型冠狀病毒肺炎分別開展了系統(tǒng)評價[21-24]，結(jié)果顯示：1）聯(lián)合常規(guī)西藥治療在抗感染、改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等方面優(yōu)于單純西藥治療。2）對于采用血液凈化療法的全身炎癥反應(yīng)綜合征患者，可抑制的炎癥反應(yīng)，提高療效。3）在提高新型冠狀病毒肺炎患者的總有效率、降低28 d病死率、提高肺部計算機斷層掃描（CT）恢復(fù)率等方面具有一定優(yōu)勢。血必凈具有良好的臨床應(yīng)用價值，循證證據(jù)充分。得分13.0 分。

表1 血必凈診療規(guī)范/指南/專家共識推薦Tab.1 Clinical practice guideliness/expert consensus of Xuebijing Injection

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)收載 血必凈是國家談判藥品，限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)重癥患者的急救搶救。得分0.5 分。

2.2.3 現(xiàn)代研究 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血必凈具有“多成分-多靶點-多通路”的特點，通過拮抗內(nèi)毒素、抑制炎癥反應(yīng)、保護血管內(nèi)皮、改善凝血功能、調(diào)節(jié)免疫平衡等機制，達到保護器官功能的作用[25]。藥代動力學(xué)研究顯示，血必凈主要藥效成分為羥基紅花黃色素A、芍藥苷、氧化芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯G、丹參素和丹酚酸B，半衰期較短（1～4 h），在細胞外發(fā)揮作用，幾乎不能透過血腦屏障。來源于紅花和赤芍的成分主要經(jīng)腎臟排泄，來源于川芎和當(dāng)歸的成分主要經(jīng)Ⅱ相代謝反應(yīng)消除，來源于丹參的成分主要通過轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的肝腎消除[26]。得分2.0 分。

2.2.4 品牌價值 血必凈被臨床價值中成藥品牌榜收錄，在“中藥大品種（全品類）科技競爭力百強榜”排名第12 位[27]。得分2.0 分。

2.3 經(jīng)濟性

2.3.1 日均費用 對比《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第九版）》中推薦的清熱類中藥注射劑治療重癥/危重癥新型冠狀病毒肺炎患者的日均費用，日均費用中位數(shù)為199.8 元。由于血必凈主要用于全身炎癥反應(yīng)綜合征或/和多臟器功能衰竭重癥患者，且無可替代藥品，因此血必凈日均費用得分適當(dāng)加分。見表2。

表2 清熱類中藥注射劑治療重癥/危重癥新型冠狀病毒肺炎的日均費用Tab.2 Treatment costs of antipyretic traditional Chinese medicine injection in the treatment of severe/critical novel coronavirus pneumonia

2.3.2 價格水平 血必凈在河北省價格穩(wěn)定，當(dāng)前采購價格與過去一年水平相當(dāng)、得分2.0 分。

2.3.3 藥物經(jīng)濟學(xué)評價 盡管重癥肺炎常規(guī)治療聯(lián)合血必凈導(dǎo)致醫(yī)療成本增加，但可顯著改善患者生存率，延長生命年，具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢（灰色文獻）。得分3.0 分。

2.4 創(chuàng)新性 血必凈由天津紅日藥業(yè)股份有限公司獨家生產(chǎn)，是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥二類新藥（國藥準(zhǔn)字Z2004003）[28]。血必凈開展了基于循證醫(yī)學(xué)的重癥社區(qū)獲得性肺炎的隨機對照臨床研究，于2020 年獲中國中醫(yī)藥研究促進會科技進步獎一等獎[29]。除治療重癥社區(qū)獲得性肺炎外，血必凈還是目前中國唯一獲批用于膿毒癥的藥物，可顯著降低患者的28 日病死率[28]。此外，血必凈作為“三藥三方”中唯一的注射劑，療效確切，故新增重型新冠肺炎、危重型全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭適應(yīng)證[30]。得分8.0 分。

2.5 適宜性 血必凈注射液臨床定位明確，用于治療膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征，每日2～3 次；用于治療新型冠狀病毒肺炎，每日2 次。血必凈每次5 支或10 支，順應(yīng)性一般；對療程無明確規(guī)定。血必凈需陰涼避光保存，有效期18 個月。得分4.5 分。

2.6 可及性 血必凈用于治療新型冠狀病毒肺炎時，單個療程藥費（療程按7 日計）為3 091.2 元，占城鎮(zhèn)居民人均可支配收入6.52%。血必凈藥物組成以天然藥為主，不含動物藥及人工替代品，不存在處方及供應(yīng)限制，藥材資源豐富。血必凈注射液覆蓋2 332 家醫(yī)院，各級醫(yī)療機構(gòu)配備率高。天津紅日藥業(yè)是工信部百強第42 名，中藥企業(yè)TOP100 排行榜第17 名。得分7.0 分。

2.7 傳承性

2.7.1 組方來源 血 必凈的研發(fā) 追溯到20 世紀70 年代，中國危重病急救醫(yī)學(xué)的開拓者王今達教授開創(chuàng)了“三證三法”的危重癥辨證治療理論體系，并在國際上率先提出“菌毒炎并治”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論[31]。王今達教授將“三證三法”與“菌毒炎并治”有機結(jié)合，在清代《醫(yī)林改錯》中的“血府逐瘀湯”組方基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化打磨，研發(fā)了“神農(nóng)33 號”，后更名為血必凈[32]。得分3.0 分。

2.7.2 組方遣藥 血必凈組方中，紅花為君藥，活血化瘀；赤芍、川芎為臣藥，涼血、散瘀、解毒，貫通營陰，共助紅花活血行氣、潰散毒邪；丹參、當(dāng)歸為佐藥，養(yǎng)血、涼血、活血。諸藥配伍，共收化瘀解毒之功效[33]。得分3.0 分。

2.7.3 功能主治表述 血必凈的功能主治為化瘀解毒，用于溫?zé)犷惣膊○龆净ソY(jié)證；適應(yīng)證包括因感染誘發(fā)的或新型冠狀病毒肺炎重型/危重型的全身炎癥反應(yīng)綜合征或/和多臟器功能衰竭。得分2.0 分。

2.8 總分 綜上，血必凈的總分為71.0 分，見表3。根據(jù)《共識》，血必凈遴選推薦級別為“推薦”。

3 討論

2019 年中共中央、國務(wù)院《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出要探索建立以臨床價值為導(dǎo)向的評估路徑，加大中成藥上市后評價工作力度，建立與公立醫(yī)院藥品采購等聯(lián)動機制[34]。目前國內(nèi)中成藥遴選評價尚處于起步階段，個別中成藥遴選評價沿用西藥的評價模式，評估指標(biāo)中少有體現(xiàn)中醫(yī)藥的傳承性[35]，且未能將評估結(jié)果與遴選意見有機結(jié)合?！豆沧R》在遵循藥品遴選評價一般原則的基礎(chǔ)上，增加“傳承性”形成“6+1”評價維度，充分體現(xiàn)中成藥傳承創(chuàng)新的特性。此外，《共識》創(chuàng)新性地將藥品量化分數(shù)與藥品遴選不同推薦級別聯(lián)動，助力藥事管理與藥物治療學(xué)委員會快速、準(zhǔn)確地作出遴選決策，從根本上轉(zhuǎn)變醫(yī)療機構(gòu)中成藥遴選模式，促進藥品回歸臨床價值，滿足人民群眾的用藥需求。

本研究基于《共識》梳理了血必凈的現(xiàn)有研究，對其進行遴選評價，結(jié)果顯示，血必凈得分71.0 分，臨床價值較好，推薦醫(yī)療機構(gòu)引進。通過遴選評價發(fā)現(xiàn)，在有效性方面，血必凈具有顯著的臨床治療優(yōu)勢和特點，既填補了膿毒癥治療空白，同時作為“三藥三方”中唯一的注射劑，療效確切，具有不可替代性；安全性方面，上市后再評價臨床安全性集中監(jiān)測顯示血必凈安全性相對較高，多為輕度不良反應(yīng)；在創(chuàng)新性方面，血必凈藥理作用明確，是為數(shù)不多藥代動力學(xué)清晰的中成藥；在適宜性方面，血必凈臨床定位清晰、貯存方面，唯一不足是臨床使用時順應(yīng)性一般，后期可通過研發(fā)不同規(guī)格的劑型彌補；可及性方面，血必凈保障基層配備、患者可負擔(dān)性強、生產(chǎn)企業(yè)實力強；傳承性方面，血必凈源自經(jīng)典名方，中醫(yī)藥特色突出，具有一定理論特色和人用經(jīng)驗；經(jīng)濟性方面，雖然日均費用相對較高，但通過降低患者病死率帶來藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，建議進一步開展高質(zhì)量的前瞻性藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究，通過科學(xué)合理的頂層設(shè)計，獲得更高等級的經(jīng)濟學(xué)證據(jù)支持。