中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征有效性及安全性的系統(tǒng)評價(jià)與Meta 分析*

吳上彬，王可儀，林曉紅，王輝，杜淑娟

（1.廣東省中醫(yī)院兒科，廣州 510120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

小兒抽動(dòng)穢語綜合征，是一種慢性神經(jīng)精神障礙疾病，多發(fā)于2～15 歲兒童，以不自主、突發(fā)、反復(fù)快速、重復(fù)、無節(jié)律性的一個(gè)或多個(gè)部位抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)[1]，男患兒發(fā)病率較女患兒高出2～10 倍[2]，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)焦慮、自卑等心理障礙和注意力障礙，對生活、學(xué)習(xí)、心理健康、社會(huì)功能的發(fā)展造成影響[3]。中國對此病認(rèn)識(shí)不足，經(jīng)常將小兒抽動(dòng)穢語綜合征誤診為“沙眼”“結(jié)膜炎”“咽炎”等疾病。對小兒抽動(dòng)穢語綜合征流行病學(xué)研究報(bào)道較少，多為局部研究[4]。余益萍等[5]對貴州黔南地區(qū)7～15 歲兒童進(jìn)行調(diào)研顯示患病率為1.29%。鄭榮遠(yuǎn)等[6]對溫州地區(qū)7～16 歲中小學(xué)生抽動(dòng)障礙進(jìn)行現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)小兒抽動(dòng)穢語綜合征總患病率為104/萬，男性高于女性。臨床多認(rèn)為本病與患兒自身遺傳、神經(jīng)生理、心理及家庭環(huán)境等多種因素相關(guān)[7]。目前治療主要以抗精神病類藥物為主，如硫必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等，短期療效確切，但療程至少2 年，長期用藥耐受性差、不良反應(yīng)較多，且有效率僅為56%～83%[8-9]。中醫(yī)將其歸于“慢驚風(fēng)”“肝風(fēng)”等范疇[10]，通過辨證治療本病效果顯著，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，有其獨(dú)特優(yōu)勢[4]，但目前缺乏對臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)，本研究通過Meta分析方法，系統(tǒng)評價(jià)中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，為臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入符合《兒童抽動(dòng)障礙診斷要點(diǎn)》或《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》或《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5 版》（DSM-Ⅳ）關(guān)于抽動(dòng)障礙的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)的小兒抽動(dòng)穢語綜合征患者，性別、種族不做限定。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：單用息風(fēng)止痙類型的中成藥、中藥湯劑或聯(lián)合常規(guī)西藥進(jìn)行治療；對照組：使用常規(guī)西藥治療或者安慰劑治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)包括臨床療效、耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）總分、YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分、YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分、中醫(yī)證候積分、抽動(dòng)癥狀評分量表（TSSS）、兒童少年主觀生活質(zhì)量問卷（ISLQ）。安全性指標(biāo)為研究報(bào)告的所有不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表或者雷同的文獻(xiàn)。2）無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或者結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)。3）基礎(chǔ)研究、綜述、疾病與干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed，the Cochrane Library，Embase。檢索時(shí)間均為從建庫至2022 年4 月30 日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者根據(jù)制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及質(zhì)量評價(jià)并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。將檢索所得文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress3.2.0 文獻(xiàn)管理軟件。運(yùn)用NoteExpress 自動(dòng)查重功能并結(jié)合手工進(jìn)行查重，通過閱讀所獲得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，余下文獻(xiàn)通讀全文后進(jìn)行判斷。

采用Excel 建立資料提取表，提取內(nèi)容包括：1）文獻(xiàn)的基本信息，包括標(biāo)題、作者、發(fā)表雜志、年份。2）研究對象的基本情況、分組情況、年齡區(qū)間、病程、基線、診斷及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)和盲法的使用情況。3）干預(yù)措施、療程、隨訪等。4）結(jié)局指標(biāo)包括有效性、安全性指標(biāo)。若無法獲得完整資料，則通過電子郵件形式聯(lián)系作者進(jìn)行獲取，仍無法獲得完整資料則將該文獻(xiàn)剔除。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的質(zhì)量，根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7 個(gè)方面評價(jià)納入研究質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager5.4.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）或者比值比（OR）進(jìn)行分析。兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。對研究間臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行判斷，臨床異質(zhì)性根據(jù)研究間的研究對象、干預(yù)措施、對照、結(jié)局指標(biāo)是否相似來判斷；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2評價(jià)其大小：若I2≤50%且P＞0.1，則認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若I2＞50%或P≤0.1，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)存在明顯的臨床異質(zhì)性時(shí)，采用亞組分析或者敏感性分析進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 共檢索到文獻(xiàn)714 篇，其中英文文獻(xiàn)71 篇。使用NoteExpress3.2.0 軟件進(jìn)行查重，剔除重復(fù)后得到510 篇。通過閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩，得到71 篇文獻(xiàn)，閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終得到16 篇符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 納入研究基本特征 納入16 篇文獻(xiàn)，13 篇為中文，3 篇為英文。最早發(fā)表于2006 年，最晚發(fā)表于2022 年。16 項(xiàng)研究共納入小兒抽動(dòng)穢語綜合征患者1 371 例。試驗(yàn)組均為以息風(fēng)止痙類中成藥或中藥湯劑進(jìn)行干預(yù)治療，對照組以常規(guī)西藥、安慰劑或常規(guī)西藥聯(lián)合安慰劑治療進(jìn)行對照。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 7 項(xiàng)研究提到“隨機(jī)”，其中 3 項(xiàng)研究采用了“隨機(jī)數(shù)字表法”，3 項(xiàng)研究采用了“計(jì)算機(jī)隨機(jī)”，1 項(xiàng)研究采用“簡單隨機(jī)法”，評為“l(fā)ow risk”，其余研究均未指出具體的隨機(jī)方法（僅有“隨機(jī)”字樣），評為“unclear risk”。14 項(xiàng)研究未報(bào)告分配隱藏的使用，評為“unclear risk”，2 項(xiàng)研究應(yīng)用分配隱藏，評為“l(fā)ow risk”。3 項(xiàng)研究對研究者、受試者實(shí)施盲法，評為“l(fā)ow risk”，13 項(xiàng)研究未說明盲法實(shí)施措施且試驗(yàn)組與對照組干預(yù)措施劑型不同，評為“high risk”。8 項(xiàng)研究對數(shù)據(jù)分析者實(shí)施盲法，評為“l(fā)ow risk”。16 項(xiàng)研究均無法獲得試驗(yàn)方案，評為“unclear”。16 項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，評為“l(fā)ow risk”。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 14 項(xiàng)研究采用臨床療效作為最終判定方式，共納入1 088 例患者，其中試驗(yàn)組561 例，對照組527 例。納入研究間同質(zhì)性較好（I2=26%，P=0.19），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示單用中藥或以常規(guī)西藥聯(lián)用中藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的臨床療效優(yōu)于使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.22，95%CI（1.58，3.13），P＜0.01]，見圖3。

圖3 臨床療效的Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of clinical efficacy

2.4.2 YGTSS 總分 11 項(xiàng)研究報(bào)告了中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的YGTSS 總分。共納入882 例患者，其中試驗(yàn)組460 例，對照組422 例。納入研究間異質(zhì)性較高（I2=66%，P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果表明單用中藥或中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征YGTSS 總分優(yōu)于常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.70，95%CI（-4.99，-2.42），P＜0.01]，見圖4。

2.4.3 YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分 5 項(xiàng)研究采用YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分作為判定方式，共納入457 例患者，其中試驗(yàn)組248 例，對照組209 例。納入研究間同質(zhì)性較好（I2=16%，P=0.31）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示單用中藥或中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征患者YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分優(yōu)于使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.50，95%CI（-3.19，-1.81），P＜0.01]，見圖5。

圖5 YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分的Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS motor tic score

2.4.4 YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分 5 項(xiàng)研究同時(shí)采用YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分進(jìn)行判定，納入研究間異質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.44），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示單用中藥或中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征患者YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分優(yōu)于使用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.56，95%CI（-2.38，-0.75），P＜0.01]，見圖6。

圖6 YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分的Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS vocal tic score

2.4.5 中醫(yī)證候積分 3 項(xiàng)研究指標(biāo)采用了中醫(yī)證候積分，共納入262 例患者，其中試驗(yàn)組131 例，對照組131 例。納入研究間異質(zhì)性較高 （I2=84%，P=0.002），通過敏感性分析，發(fā)現(xiàn)3 項(xiàng)研究采用的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)各不相同，無法合并，因此采用描述性分析，見圖7。

圖7 中醫(yī)證候積分的森林圖Fig.7 Forest plot of Meta-analysis of integral of traditional Chinese medicine syndrome

杜偉[11]研究顯示，中醫(yī)證候積分治療后與治療前的差值結(jié)果，中藥（溫膽湯加減方）組為（-10.68±2.63）分，常規(guī)西藥治療組為（-6.07±2.69）分，P＜0.05。鄧力軍[17]研究顯示，中醫(yī)證候積分治療后與治療前的差值結(jié)果，中藥（柔肝止動(dòng)湯）組為（-17.05±3.91）分，常規(guī)西藥治療組為（-10.05±3.75）分，P＜0.05。陳宏[14]研究顯示，中醫(yī)證候積分治療后與治療前的差值結(jié)果，中藥湯劑（佐金平木合健脾化痰法自擬湯劑）治療組為（-9.89±2.02）分，常規(guī)西藥治療組為（-6.09±2.03）分，P＜0.05。

2.4.6 TSSS 評分 1 項(xiàng)研究采用TSSS 評分作為判定方式，共納入60 例患者，其中試驗(yàn)組30 例，對照組30 例，結(jié)果顯示常規(guī)西藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征TSSS 評分優(yōu)于中醫(yī)藥（自擬柔肝祛風(fēng)湯），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P＜0.01]。

2.4.7 ISLQ 評分 1 項(xiàng)研究采用ISLQ 總分作為判定方式，共納入89 例患者，其中試驗(yàn)組45 例，對照組44 例，結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的ISLQ 評分優(yōu)于常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.30，95%CI（0.33，10.27），P＜0.01]。

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生率 8 項(xiàng)研究采用不良反應(yīng)發(fā)生率作為療效評價(jià)的判定方式，共納入700 例患者，其中試驗(yàn)組351 例，對照組349 例。納入研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.60）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.01]，見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of incidence of adverse reactions

3 討論

3.1 臨床療效與安全性 本研究圍繞臨床療效、YGTSS 總分、YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分、YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分、中醫(yī)證候積分、TSSS 評分、ISLQ 評分、不良反應(yīng)發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)，對納入的16 項(xiàng)RCTs進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的療效較好，可以提高抽動(dòng)癥的臨床療效，改善YGTSS 總分、YGTSS 運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評分及YGTSS 發(fā)聲性抽動(dòng)評分，緩解運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)等臨床癥狀、降低抽動(dòng)發(fā)作頻度，提高患兒生活質(zhì)量。安全性方面，8 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)/事件，出現(xiàn)較多的有頭暈、惡心、嗜睡、乏力，也有研究[14]報(bào)告常規(guī)西藥出現(xiàn)肝功能、尿常規(guī)異常的不良反應(yīng)。

治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征常用硫必利、氟哌啶醇等抗精神病類藥物[27-28]，有一定效果但需長期服藥，一旦停藥容易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，病情進(jìn)一步惡化，長期用藥帶來不良反應(yīng)容易降低患兒依從性[29-30]，本研究結(jié)果提示中藥辨證治療療效好，安全性高，可在臨床上廣泛應(yīng)用。

3.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估分析 系統(tǒng)評價(jià)和Meta 分析是對原始研究的二次整合分析與評價(jià)，其質(zhì)量受納入RCT 的影響，如納入RCT 的方法學(xué)質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大，會(huì)對研究結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生影響，影響臨床決策[31]。本研究采用Cochrane 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具RoB 1.0 對納入的16 項(xiàng)RCTs 進(jìn)行評價(jià)。納入研究存在隨機(jī)方法不明確、分配隱藏未進(jìn)行報(bào)告、盲法實(shí)施過程不清楚、未預(yù)先設(shè)定研究計(jì)劃等偏倚。由此可見，目前中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征的臨床研究存在一定的方法學(xué)質(zhì)量問題。研究結(jié)果提示相關(guān)研究人員對RCT 常用的方法學(xué)質(zhì)量評估工具及報(bào)告規(guī)范了解不足，在研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)注冊、隨機(jī)化、盲法實(shí)施等方面的認(rèn)識(shí)有待提高。

3.3 局限性 本研究存在一定局限性：1）中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征是通過辨證進(jìn)行個(gè)性化治療，采用方藥治則各不相同，這可能會(huì)導(dǎo)致一定臨床異質(zhì)性，影響合并結(jié)果的可靠性。2）部分結(jié)局指標(biāo)納入研究較少，可能使一些研究問題無法得出確切結(jié)論，需要進(jìn)一步開展研究進(jìn)行驗(yàn)證，各研究納入的樣本量較少，也可能降低結(jié)果精確性。3）較多研究在隨機(jī)化過程、分配隱藏、盲法設(shè)計(jì)等方面未進(jìn)行明確報(bào)告，可能導(dǎo)致選擇偏倚和測量偏倚，影響結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。4）對不良反應(yīng)進(jìn)行評估時(shí)，由于納入研究的干預(yù)療程有限，而小兒抽動(dòng)穢語綜合征常需長期用藥，因此難以追蹤潛伏期長、有嚴(yán)重影響的不良反應(yīng)。

3.4 對未來臨床研究的建議 中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征具有一定療效和良好的安全性，未來需要開展更多臨床研究進(jìn)一步對中醫(yī)藥的療效和安全性進(jìn)行驗(yàn)證，為此提出以下建議為日后臨床研究提供參考：1）應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)研究者的方法學(xué)培訓(xùn)，重視臨床研究注冊，規(guī)范研究方案設(shè)計(jì)，嚴(yán)格把控研究實(shí)施過程，提高研究質(zhì)量。2）開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)密、實(shí)施嚴(yán)格的多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以為臨床決策提供高質(zhì)量證據(jù)。3）根據(jù)小兒抽動(dòng)穢語綜合征的疾病特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更長時(shí)間的干預(yù)療程及隨訪時(shí)間，以便觀察中藥對小兒抽動(dòng)穢語綜合征的療效及安全性。4）應(yīng)系統(tǒng)總結(jié)小兒抽動(dòng)穢語綜合征證型，以便臨床研究集中于某一證型，使方藥治則更集中，降低研究的臨床異質(zhì)性。5）未來針對中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)穢語綜合征尚需開展更多高質(zhì)量的原始研究，并在高質(zhì)量RCT 的基礎(chǔ)上對本系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行更新。