養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究概況及可視化分析*

姜濤，龐博，姜詩怡，崔瑩

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科，天津 300381；2.國家針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617）

養(yǎng)心定悸膠囊為炙甘草湯化裁經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)制成的中成藥，用于治療冠心病、高血壓性心臟病、病毒性心肌炎等基礎(chǔ)疾病引起的心律失常，神經(jīng)官能癥、更年期綜合征等引起心律失常，并有效改善患者心悸、失眠、氣短、乏力等臨床癥狀。該藥二次培育上市后，加大學(xué)術(shù)投入，不斷深入研究臨床推廣方向，尤其在近5 年發(fā)表了一系列研究成果，積累了一定有效性及安全性臨床研究證據(jù)。有必要對相關(guān)研究成果進(jìn)行整理與分析，圍繞藥品適應(yīng)癥、干預(yù)特點(diǎn)、療程用量等總結(jié)研究發(fā)表情況及熱點(diǎn)趨勢。本研究通過系統(tǒng)檢索學(xué)術(shù)期刊收錄的養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究文獻(xiàn)，采用文獻(xiàn)計量學(xué)研究和可視化分析方法，全面總結(jié)本藥的臨床研究現(xiàn)狀，以期為藥品臨床價值定位與二次開發(fā)、指導(dǎo)臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等中英文數(shù)據(jù)庫，收集學(xué)術(shù)期刊收錄的養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究文獻(xiàn)。各庫檢索時限均為建庫至2021 年11 月31 日。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括“養(yǎng)心定悸膠囊”“心律失?！薄靶膭舆^緩”“心動過速”“心律不齊”“期前收縮”“早搏”“房性早搏”“室性早搏”“心房顫動”；英文檢索詞包括“Yangxin Dingji capsule”“Yangxin Dingji”“arrhythmia”“atrial fibrillation”“bradycardia”“atrial prematurebeat”“ventricularprematurebeat”“ventricular arrhythmias”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行檢索，同時追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)資料的檢索方式。文獻(xiàn)類別限定為“學(xué)術(shù)期刊”，語言限定為中、英文。

納入標(biāo)準(zhǔn)：與養(yǎng)心定悸膠囊相關(guān)的臨床研究，研究類型包括干預(yù)性、觀察性臨床試驗；干預(yù)措施為單用養(yǎng)心定悸膠囊或聯(lián)合西藥治療；結(jié)局指標(biāo)不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動物研究、個案或名醫(yī)經(jīng)驗體會、綜述、論著等，與主題無關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理及分析方法 檢索到的文獻(xiàn)以NoteExpress 及全記錄純文本（Refworks）格式導(dǎo)出。采用NoteExpress V3.0 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理及篩選，由2 位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對，如有分歧則加入第3 位研究者討論解決。使用Microsoft Excel 16．45 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取與計量統(tǒng)計，采用VOSviewer 1．6．15 軟件進(jìn)行作者及關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析。提取與統(tǒng)計相關(guān)信息包括發(fā)表信息、研究設(shè)計類型、適應(yīng)癥分布、干預(yù)措施、臨床療效評價指標(biāo)等。

2 結(jié)果

2.1 研究概況 數(shù)據(jù)庫檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)242 篇，初篩納入53 篇，剔除基礎(chǔ)研究8 篇、綜述3 篇、學(xué)位論文2 篇、系統(tǒng)評價1 篇，最終納入臨床研究文獻(xiàn)39 篇[1-39]，包括3 963 例患者。39 篇文獻(xiàn)均為中文發(fā)表，發(fā)表時間為近5 年（2017～2021 年），主要集中在2018 年（13 篇）和2020 年（12 篇）。

2.2 研究機(jī)構(gòu)分布 39 篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)表，主要分布于河北省（27/39，69．23%）、北京市（3/39，7．69%）、遼寧省（2/39，5．13%）、江蘇?。?/39，5．13%）、天津市（1/39，2．56%）、上海市（1/39，2．56%）、浙江省（1/39，2．56%）、河南省（1/39，2．56%）和四川?。?/39，2．56%）；共包括25 個實施單位，其中以三級醫(yī)院（35/39，89．74%）為主，其次為二級醫(yī)院（4/39，10．26%）。

河北省在發(fā)文量及機(jī)構(gòu)數(shù)上占據(jù)絕對優(yōu)勢，共涉及14 家省內(nèi)單位，包括石家莊市第三醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、定州市人民醫(yī)院、滄州市人民醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、河北省中醫(yī)院、易縣醫(yī)院、邢臺市第一醫(yī)院、石家莊市第二醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、河北省第七人民醫(yī)院、滄州市婦幼保健院，其中 12 家為三級醫(yī)院。石家莊市第三醫(yī)院（5 篇）和河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（4 篇）發(fā)文量總體居首。

2.3 作者共線分析 通過VOSviewer 軟件進(jìn)行作者的合作網(wǎng)絡(luò)分析，得到網(wǎng)絡(luò)的基本布局和作者論文的產(chǎn)量分布，以了解該領(lǐng)域的學(xué)者和研究團(tuán)隊分布情況以及各學(xué)者與團(tuán)隊間的合作情況。首先，對納入研究的作者及其發(fā)文數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計，納入共現(xiàn)圖譜的作者共有106 人，出現(xiàn)頻次147 次（21 人出現(xiàn)頻次≥2 次），發(fā)文量＞2 篇的有王立君（5 篇）、劉東升（5 篇）、杜超（4 篇）、薛劍（3 篇）、趙磊（3 篇）、張國瑞（3 篇）、張靜（3 篇）、韓海莉（3 篇）。穩(wěn)定合作最多的研究團(tuán)隊是王立君（石家莊市第三醫(yī)院）團(tuán)隊、薛劍（石家莊市第五醫(yī)院）團(tuán)隊、劉東升（滄州市人民醫(yī)院）團(tuán)隊。但總體來看，研究團(tuán)隊數(shù)量不多，團(tuán)隊內(nèi)合作不多，不同團(tuán)隊間合作更少，提示養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究目前暫未形成規(guī)模較大的合作研究團(tuán)隊。

2.4 研究熱點(diǎn)分布 關(guān)鍵詞是研究主題的高度概括，其出現(xiàn)頻次代表了相關(guān)研究成果數(shù)及研究內(nèi)容的集中性，即可反映文獻(xiàn)的研究領(lǐng)域和研究方向。通過VOSviewer 軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，剔除與主題關(guān)聯(lián)性不大的詞語、合并重復(fù)詞匯、英文詞語后，得到183 個關(guān)鍵詞，結(jié)果見圖1。經(jīng)統(tǒng)計，出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞包括：養(yǎng)心定悸膠囊39 次、心律失常10 次、室性早搏8 次、美托洛爾5 次、心 功能4 次、心率變異性4 次。根據(jù)研究結(jié)果，連接強(qiáng)度（即關(guān)鍵詞中心度）較高的關(guān)鍵詞為：養(yǎng)心 定悸膠囊（262 次）、心律失常（67 次）、室性早搏（62 次）、美托洛爾（34 次）、心功能（29 次）、臨床療效（26 次）、心悸（26 次），基本與關(guān)鍵詞頻次保持一致。結(jié)果提示，養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究的開展主要圍繞其優(yōu)勢適應(yīng)病癥（心律失常、室性早搏、心悸），研究主題集中度較高，且近2 年有擴(kuò)大適應(yīng)證范圍研究的趨勢。

圖1 養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖Fig.1 Keyword co-occurrence chart of clinical research of Yangxin Dingji Capsules

2.5 臨床研究基本特征 39 篇臨床研究基本信息見表1。納入文獻(xiàn)的研究類型均為臨床對照研究設(shè)計，其中 2 篇[18-19]為臨床對照試驗（CCT），其余37 篇均為隨機(jī)對照試驗（RCT）。半數(shù)以上（21/39）研究提及倫理審批情況，61．54%（24/39）的研究提及基金資助或其他支持來源；但所有臨床研究均未報告試驗注冊及方案審批情況。

表1 養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究基本特征Tab.1 Characteristics of clinical trials of Yangxin Dingji Capsules

納入文獻(xiàn)的研究周期為2012 年8 月—2021 年5 月，平均每項周期為610．87 d（約20 個月），以4 周（19/39，48．72%）和8 周（12/39，30．77%）觀察期為主，其次分別為12 周（5/39，12．82%）、6 周（2/39，5．13%）、1 年（1/39，2．56%）。

39 項研究共涉及患者3 963 例，包括試驗組1 962 例，對照組2 001 例。其中，納入100 例患者以上的研究為18 項[2-4，6，8，12，15，17-18，20，22-24，28-29，32，35，37]。

2.5.1 適應(yīng)證分布 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）于2018 年最新修訂的國際疾病分類第11 版（ICD-11）對納入研究的疾病進(jìn)行統(tǒng)計，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、睡眠障礙等。

71．79%（28/39）的研究疾病為心律失常，其中的7 項研究[6-7，10，14，20，30，38]為單獨(dú)發(fā)生心律失常，其余的研究均存在原發(fā)疾病或合并癥等，具體涉及冠心?。? 項）[19，22，27，32，33]、慢性心力衰竭（3 項）[16-17，37]、急性冠脈綜合征（2 項）[15，24]、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（2 項）[12，39]、婦女圍絕經(jīng)期（1 項）[2]、高血壓?。? 項）[4]、糖尿病性冠心?。? 項）[5]、器質(zhì)性心臟?。? 項）[25]、擴(kuò)張型心肌?。? 項）[26]、腦心綜合征（1 項）[28]、病毒性心肌炎（1 項）[34]、失眠癥（1 項）[35]、缺血性心肌病心力衰竭（1 項）[36]。其余11 項研究涉及疾病包括急性心肌梗死[1]、帕金森病[3，13]、冠心病[8，31]、心臟神經(jīng)癥[9]、腦血管病[18，23]、甲亢源性房顫[11]、圍絕經(jīng)期綜合征[29]、心臟治療預(yù)后[21]。納入研究適應(yīng)證分布情況見圖2。

圖2 養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究適應(yīng)證分布Fig.2 Distribution of indications for clinical study of Yangxin Dingji Capsules

2.5.2 干預(yù)方式 納入研究治療組均采用口服養(yǎng)心定悸膠囊結(jié)合對照組常規(guī)治療的加載方式，其中35 項研究采用“6 粒/次，每日2 次”的用法用量，3 項[6，31，38]采用“6 粒/次，每日1 次”，1 項[8]采用“6～8 粒/次，每日2 次”。對于常規(guī)治療組，根據(jù)原文報告內(nèi)容，主要涉及5 類治療方式：1）一線抗心律失常藥物，以美托洛爾/比索洛爾（Ⅱ類）、胺碘酮（Ⅲ類）、美西律（Ⅰb 類）為主。2）改善心功能常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括抗血小板、抗凝、擴(kuò)冠、強(qiáng)心、降壓、調(diào)脂等。3）住院患者支持治療，包括患者監(jiān)護(hù)、吸氧、囑其臥床休息、靜脈滴注極化液等。4）針對其他原發(fā)或合并疾病的常規(guī)治療。5）健康及飲食指導(dǎo)，包括改善生活習(xí)慣，規(guī)律作息，戒煙戒酒，避免飲用茶、咖啡、可樂等，心理護(hù)理等。

2.5.3 療效評價指標(biāo) 33 項研究（84.62%）采用臨床有效率進(jìn)行療效評價，評價標(biāo)準(zhǔn)基本參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)內(nèi)容，但仍存在統(tǒng)計學(xué)差異，且41.03%（16/39）的研究并未報告療效評價標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)。此外，對于以心律失常為觀察疾病的研究，89.29%（25/28）的相關(guān)研究采用心功能的客觀指標(biāo)，包括心律失常情況（24 h 動態(tài)心電圖）、心臟電生理指標(biāo)、多普勒超聲、心率變異/震蕩等指標(biāo)；實驗室指標(biāo)和中醫(yī)證候評分也作為次要指標(biāo)為部分研究所關(guān)注。此外，74.36%（29/39）的研究報告了不良事件發(fā)生情況。總體而言，納入臨床研究對于結(jié)局指標(biāo)的選擇相對集中，具有一定公認(rèn)度、代表性和一致性，有利于二次研究的開展和指導(dǎo)臨床決策。但在臨床有效率判定和中醫(yī)特色指標(biāo)的選擇方面仍存在一定欠缺。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，養(yǎng)心定悸膠囊中多種成分有治療心律失常的作用，如炙甘草、生地黃具有抑制鈉離子內(nèi)流的作用，由此可降低心肌自律性，可抑制早搏而誘導(dǎo)竇性心律恢復(fù)；生地黃、麥冬等具備抗炎作用，對炎性反應(yīng)遞質(zhì)的清除可減少其對心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)的誘導(dǎo)性刺激[40-42]。該藥在改善患者臨床癥狀方面的療效優(yōu)勢也得到了循證研究的支持[43]。根據(jù)本研究結(jié)果，養(yǎng)心定悸膠囊臨床研究發(fā)文量相對可觀，近四年保持每年＞5 篇的穩(wěn)定發(fā)表趨勢，以科技核心期刊為主，研究主題有較明確的優(yōu)勢傾向，研究資助率較高；主要適應(yīng)證為心律失常（單獨(dú)發(fā)生、繼發(fā)或兼見于其他疾?。?，納入病例主要分布于55～65 歲，男性患者約為女性患者的1.42 倍；治療方式均為西醫(yī)常規(guī)加載治療，主要對照藥物包括一線抗心律失常藥及改善心功能藥物；近九成研究采用藥品說明書推薦的用法用量，療程以4 周和8 周居多；臨床結(jié)局主要關(guān)注臨床有效率、心功能指標(biāo)、實驗室指標(biāo)和不良事件等。整體而言，研究熱點(diǎn)突出，目標(biāo)集中，但研究地區(qū)與團(tuán)隊較集中。此外，存在方法學(xué)不嚴(yán)謹(jǐn)和報告不規(guī)范問題，需要強(qiáng)化研究設(shè)計與注冊，重視研究實施過程的質(zhì)量控制，以提高研究質(zhì)量、減少資源浪費(fèi)。