基于LASSO 回歸構(gòu)建針刺治療缺血性卒中預(yù)后模型*

吳一凡，張超，2，閆雄，黎波，2

（1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科，天津 300381，2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

根據(jù)國家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國缺血性卒中患病總數(shù)超過2 800 萬，其中勞動(dòng)力人口（年齡＜65 歲）占比接近50%。1 項(xiàng)各國青年缺血性卒中流行病學(xué)研究顯示缺血性卒中發(fā)病率大幅增加[1]，《中國腦卒中防治報(bào)告2020 概要》[2]指出中國缺血性卒中患者的住院費(fèi)用較10 年前增長56%，給社會(huì)家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，獲得治療成本與治療效益平衡成為全社會(huì)關(guān)注的問題。近年來臨床預(yù)測模型[3]利用數(shù)學(xué)模型對研究對象患有某種疾病的概率或發(fā)生某種結(jié)局的可能性作出數(shù)學(xué)估計(jì)的研究方法日漸成為研究熱點(diǎn)。國內(nèi)外研究者針對青年建立多種預(yù)測模型，預(yù)測青中年卒中發(fā)病[4]、復(fù)發(fā)、并發(fā)癥及死亡事件[5-7]，卒中結(jié)局的預(yù)測因素多為人口學(xué)資料、卒中病情、合并癥及卒中并發(fā)癥，研究很少將除溶栓治療的治療因素納入備選預(yù)測因素。為探究患者恢復(fù)期治療因素對缺血性卒中患者預(yù)后改善概率的影響因素，本研究以60 歲以下缺血性卒中患者為對象，探索性地構(gòu)建預(yù)測模型。

本研究基于依托國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃——中風(fēng)病病例注冊登記研究電子數(shù)據(jù)庫建立預(yù)測模型，一為患者及家屬預(yù)測預(yù)后改善概率，二為臨床醫(yī)生針對不同卒中人群制定治療方案參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究基于針灸治療中風(fēng)病的病例登記研究（課題編號：2019YFC0840709）建立的臨床研究數(shù)據(jù)管理平臺(tái)實(shí)施方案，已通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號：TYLL2021[K]字021），研究樣本來源于2021 年2 月20 日——2022 年4 月6 日通過臨床研究數(shù)據(jù)管理平臺(tái)收集就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科住院部的中風(fēng)病患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[8]并經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實(shí)，符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）18 歲≤年齡＜60 歲。3）腦梗死首次發(fā)病≤90 d。4）以針刺治療為主，可聯(lián)合康復(fù)治療、中藥治療等。5）本人或家屬理解試驗(yàn)內(nèi)容，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）卒中發(fā)病前改良Rankin 評分≤2 分。2）入院改良Rankin 量表評分為0 分。3）受試者信息缺失≥20%。4）發(fā)病后3 個(gè)月隨訪信息缺失。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)收集與處理 本研究從臨床研究數(shù)據(jù)管理平臺(tái)提取的資料包括：年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、入院24 h 內(nèi)的美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分（NIHSS）、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、合并癥、溶栓及血管內(nèi)治療史、針刺總次數(shù)、住院時(shí)間、康復(fù)治療情況、入院24 h 及發(fā)病3 個(gè)月改良Rankin量表評分。

2.2 結(jié)局指標(biāo) 本預(yù)測模型以改良Rankin 量表評分是否改善為結(jié)局變量，改良Rankin 量表評分降低為病情好轉(zhuǎn)，改良Rankin 量表評分升高或者不變?yōu)椴∏槲春棉D(zhuǎn)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件和R 4.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，采用Fisher’s exact 檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)，以改良Rankin 量表是否改善為二分類結(jié)局納入最終邏輯回歸變量。本研究部分變量存在缺失，采用多重插補(bǔ)法missForest 包處理。本研究采取最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸分析篩選預(yù)測因子，采用Logistic 回歸建立模型，采用rms 程序包構(gòu)建預(yù)測患者發(fā)病3 個(gè)月改良Rankin 評分改善情況的列線圖。模型采取內(nèi)部驗(yàn)證，采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次，使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積對預(yù)測模型的區(qū)分度進(jìn)行評估，使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評估模型校準(zhǔn)度，采用臨床決策曲線（DCA）評價(jià)模型的適用范圍。

2.4 樣本量 樣本量取決于預(yù)測結(jié)局的選擇，以結(jié)局事件的數(shù)量估算樣本量，本預(yù)測模型以預(yù)后不良為陽性結(jié)局事件。根據(jù)每個(gè)預(yù)測因素至少有10 個(gè)結(jié)局事件（EPV）[9]，本樣本的數(shù)量和結(jié)局事件超過了EPV 方法的要求。

3 結(jié)果

3.1 患者臨床特征 2021 年2 月20 日—2022 年4 月6 日共篩選297 例受試者，排除入院改良Rankin 量表評分為0 分者20 例、信息缺失≥20%者2 例及未接受發(fā)病3 個(gè)月后隨訪的受試者8 例，最終納入267 例受試者?；颊吲R床特征（見表1）年齡中位數(shù)為52 歲，男性占比78.65%，接受高等教育占比29.59%，吸煙人數(shù)占比49.81%，飲酒占比34.45%，入院NIHSS 評分中度患者占比56.18%，高血壓病占比70.04%，糖尿病占比28.09%，高脂血癥占比16.48%，并發(fā)癥占比18.73%，有溶栓或血管內(nèi)治療史者占比22.85%，住院時(shí)間中位數(shù)為21 d，接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法占比37.08%，針刺次數(shù)中位數(shù)為52 次，174 例受試者發(fā)病3 個(gè)月后改良Rankin 量表評分改善，通過單因素分析年齡、住院時(shí)間、運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法、針刺次數(shù)在改善組和未改善組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 研究樣本統(tǒng)計(jì)描述性總結(jié)Tab.1 Statistical descriptive summary of the study sample 例（%）

3.2 篩選影響改良Rankin 評分改善因素 本研究納入14 個(gè)改良Rankin 量表評分改善影響因素，由于各變量間可能存在多重共線性，故選取LASSO 回歸對變量進(jìn)行降維處理。將年齡及住院時(shí)間轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行賦值，不同研究中對于青年卒中的年齡劃分尚未達(dá)成一致，但大型研究常以50 歲作為青年卒中的年齡劃分界線[1，10]，故筆者將“年齡≤50 歲的患者賦值為0，年齡＞50 歲者為1”；住院時(shí)間以14 d 為1 個(gè)療程“≤14 d 賦值為0，＞14 d 賦值為1”繪制回歸系數(shù)路徑圖（見圖1）及交叉驗(yàn)證曲線（見圖2），以最小λ 值為模型最優(yōu)值，共納入4 個(gè)變量進(jìn)入Logistic 回歸模型（見表2），分別為年齡、高血壓病、運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法及針刺次數(shù)。

圖1 回歸系數(shù)路徑圖Fig.1 Regression coefficient path plot

圖2 交叉驗(yàn)證曲線Fig.2 Cross-validation curve

表2 發(fā)病3 個(gè)月Rankin 評分改善LASSO 回歸模型Tab.2 Rankin score improvement LASSO regression model at 3 months of onset

3.3 構(gòu)建Logistic 回歸模型 根據(jù)既往研究及LASSO 回歸篩選結(jié)果，以改良Rankin 量表評分是否改善作為結(jié)局，納入4 個(gè)變量，分別為年齡、高血壓病、運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法及針刺次數(shù)，建立針刺治療中風(fēng)患者3 個(gè)月改良Rankin 量表評分改善的列線圖（見圖3）。變量右側(cè)顯示評分標(biāo)尺，年齡≤50 歲為13 分，年齡＞50 歲為0 分，患高血壓病為0 分，不患高血壓病為19 分，不接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法為0 分，接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法為31 分，針刺次數(shù)為0～100 分，每增加10 次針刺評分約增加11 分。如1 例42 歲的患者，患高血壓病，發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法，接受20 次針刺治療，總得分為13+0+31+22=66（分），患者發(fā)病3 個(gè)月改良Rankin 量表評分改善概率約為73%。

圖3 發(fā)病3 個(gè)月Rankin 評分改善列線圖Fig.3 Rankin score improvement nomogram at 3 months of onset

3.4 臨床預(yù)測模型驗(yàn)證 采用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，從區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床決策曲線評估模型預(yù)測能力。經(jīng)受試者工作特征曲線驗(yàn)證，本預(yù)測模型AUC 值為0.747，模型具有中等區(qū)分度（見圖4）。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果χ2=7.13，P=0.52，P＞0.05說明模型具有較好的校準(zhǔn)性。經(jīng)臨床決策曲線驗(yàn)證，患者臨床凈收益為29%～88%（見圖5）。

圖4 受試者工作特征曲線Fig.4 Curve of subject operating characteristics

圖5 臨床決策曲線Fig.5 Clinical decision curve

4 討論

卒中后遺癥的治療是一個(gè)漫長的過程，由于卒中癥狀的復(fù)雜性，中風(fēng)患者的預(yù)后情況往往難以評估。目前卒中患者預(yù)后的模型研究主要集中在預(yù)后不良與預(yù)后良好的區(qū)分[11]，僅有部分模型將患者癥狀改善作為預(yù)測結(jié)局[12]。本模型通過改良Rankin 量表改善情況分不同人群的治療方案參考，進(jìn)一步探究針刺治療成本與臨床獲益的平衡。

針刺治療與康復(fù)治療是卒中后遺癥的有效治療方法[13]，但漫長的治療過程給患者和家屬造成了巨大的負(fù)擔(dān)，部分患者在接受一段時(shí)間的治療后自覺療效不明顯放棄治療，過早進(jìn)入缺乏專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)的家庭或社區(qū)康復(fù)環(huán)境，可能導(dǎo)致部分具有恢復(fù)潛力的患者遺留較嚴(yán)重的功能障礙[14]。本研究以卒中患者發(fā)病3 個(gè)月改良Rankin 量表評分是否改善作為預(yù)測結(jié)局，探索預(yù)后改善的影響因素，通過LASSO 回歸篩選年齡、高血壓病、接受康復(fù)治療情況及發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)針刺次數(shù)建立預(yù)測模型，預(yù)測患者發(fā)病3 個(gè)月后的預(yù)后改善狀態(tài)。其中危險(xiǎn)因素為年齡增加、高血壓病，保護(hù)因素為接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)療法及針刺次數(shù)增加。

年齡增長是缺血性卒中后患者發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，卒中患者良好預(yù)后結(jié)局隨年齡增加而下降[15]，本研究納入對象為60 歲以下的缺血性卒中患者，對于回歸社會(huì)有較強(qiáng)的意愿，針對大齡卒中患者家庭社會(huì)應(yīng)給予更多幫助，提高患者預(yù)后改善概率?！吨袊哐獕号R床實(shí)踐指南2022版》提出高血壓病是中國患病率最高的慢性疾病之一，是缺血性卒中患者不良預(yù)后及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究中患者高血壓病患病率高達(dá)70%，預(yù)測模型顯示高血壓病患者預(yù)后改善的危險(xiǎn)因素，住院期間應(yīng)對卒中合并高血壓病患者開展宣教活動(dòng)，督促患者合理控制血壓降低不良預(yù)后結(jié)局發(fā)生。針刺治療缺血性卒中的有效性在多年來的臨床研究中得到肯定，預(yù)測模型顯示發(fā)病3 個(gè)月內(nèi)針刺數(shù)量越多，患者預(yù)后改善概率越大，但當(dāng)患者預(yù)后改善到達(dá)一定的概率后，增加針刺次數(shù)對患者預(yù)后改善概率提升不明顯，說明針刺療效可能存在最大峰值[17]，目前研究中對缺血性卒中患者的針刺次數(shù)尚未達(dá)成統(tǒng)一意見[18-20]，本研究試圖通過改良Rankin 量表評分最大改善概率為患者針刺治療提供參考。卒中康復(fù)指南中明確提出“卒中三級康復(fù)”可明顯減輕卒中后功能殘疾[21]，卒中發(fā)生3 個(gè)月內(nèi)接受運(yùn)動(dòng)或作業(yè)治療的人群僅有37%，患者對于卒中后的康復(fù)治療不夠重視，針刺與康復(fù)治療具有協(xié)同作用，針刺合并康復(fù)治療療效優(yōu)于單純針刺治療或康復(fù)治療[22-23]，應(yīng)加強(qiáng)針對卒中后患者的康復(fù)宣教活動(dòng)，建議患者出院后轉(zhuǎn)入康復(fù)?？漆t(yī)院治療。

本研究模型可以預(yù)測的改良Rankin 量表評分最大改善概率為90%，可以為卒中患者及臨床醫(yī)生提供如下參考：1）為患者提供具體針刺治療劑量參考。如年齡小于50 歲，未患高血壓病，合并康復(fù)治療的缺血性卒中患者，達(dá)到改良Rankin 量表評分改善最大概率需要進(jìn)行約35 次針刺治療，本研究中患者住院治療的中位數(shù)為21 d，若患者出院時(shí)改良Rankin 量表評分未改善，建議患者出院后至少堅(jiān)持兩周左右的針刺治療。2）識(shí)別單純針刺治療不能達(dá)到最大改善概率的患者。本研究中年齡大于50 歲合并高血壓病的患者，僅接受針刺治療無法達(dá)到模型改良Rankin 量表評分改善的最大概率，針對此類患者進(jìn)行重點(diǎn)宣教建議患者積極進(jìn)行康復(fù)治療。3）識(shí)別需要較長療程獲得預(yù)后改善的患者。此類患者包括年齡大于50 歲、合并高血壓病及拒絕康復(fù)治療的患者，患者住院期間建立此類患者的長期康復(fù)意識(shí)，建議患者出院后積極治療，通過長期的療效累積實(shí)現(xiàn)改良Rankin 量表評分改善。

研究隨訪發(fā)病3 個(gè)月后患者的恢復(fù)情況，確定與預(yù)后改善相關(guān)的人口學(xué)、疾病及治療因素，為卒中患者建立卒中治療的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。在模型建立過程中，尚存在一些不足之處：1）患者人群較為單一?？紤]到患者及家屬隨訪依從性，本研究納入患者多為神經(jīng)功能輕中度損傷患者，無法為中重度神經(jīng)功能損傷患者提供參考。2）隨訪時(shí)間較短。本研究僅隨訪患者發(fā)病3 個(gè)月的預(yù)后情況，卒中患者的功能恢復(fù)過程漫長，未來研究可通過長期隨訪進(jìn)一步明確影響患者長期預(yù)后狀況的因素。3）此外本研究收集數(shù)據(jù)來源為單中心，采取內(nèi)部驗(yàn)證的方式，可在未來數(shù)據(jù)中進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來，基于新型神經(jīng)標(biāo)志物[24]及腦部神經(jīng)連接[25]預(yù)測患者預(yù)后情況受到越來越多的關(guān)注，在未來建立基于人口學(xué)特征、臨床癥狀、治療情況、神經(jīng)標(biāo)志物、腦網(wǎng)絡(luò)連接及患者心理狀態(tài)等的多維度預(yù)測因素的預(yù)后模型，更加精確地預(yù)測患者的預(yù)后改善狀態(tài)，以期為不同人群提供最優(yōu)治療方案。