1-磷酸鞘氨醇及其信號傳導(dǎo)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

賁新宇，易西南，李其富

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102；2.海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點實驗室，海南 海口 571199）

1-磷酸鞘氨醇 （S1P） 是一種生物活性脂質(zhì)，由神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為鞘氨醇，通過鞘氨醇激酶 （sphingosine kinase，SphK） 磷酸化鞘氨醇而產(chǎn)生［1］。S1P 可以在細胞內(nèi)參與各項生理活動，也可以轉(zhuǎn)出細胞外并與細胞上的 S1P 受體（S1PR）結(jié)合［2］。S1P 通過五種 S1P 特異性細胞表面 G 蛋白偶聯(lián)受體（S1PR1～S1PR5）以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡等過程［3-6］。S1P 通過這些受體的激活PI3K/Akt 通路和Ras/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK） 通路以促進增殖和防止細胞凋亡［7，8］。此外，S1P 還可以激活蛋白激酶 C 來抑制神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的細胞凋亡，抵消神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的應(yīng)激激活蛋白 激 酶 （SAPK/JNK） 的 激 活［9］。這 些 證 據(jù) 表 明S1P 在調(diào)控細胞增殖和凋亡的過程中起到至關(guān)重要的作用。

將鞘氨醇磷酸化為S1P 的關(guān)鍵酶SphK 包括兩種亞型，即SphK1 和 SphK2。細胞因子介導(dǎo)的SphK1 激活導(dǎo)致鞘氨醇磷酸化，使細胞內(nèi)產(chǎn)生S1P，然后由鞘脂轉(zhuǎn)運蛋白 2 （sphingolipid transporter 2，SPNS2） 將S1P 從細胞中轉(zhuǎn)運出來［10］。SphK2 主要位于線粒體和細胞核中，其磷酸化線粒體中的鞘氨醇產(chǎn)生的S1P 與抑制素 2 相互作用調(diào)節(jié)復(fù)合體 IV的組裝和呼吸［11］。細胞內(nèi)的S1P 通過在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和細胞核等不同細胞位置的多種酶促反應(yīng)發(fā)揮 作 用［12，13］。總 而 言 之，SphK1 產(chǎn) 生 的S1P 既 可 以在細胞內(nèi)發(fā)揮作用，又可以介導(dǎo)細胞間的信號傳導(dǎo)，SphK2 產(chǎn)生的S1P 僅在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)細胞功能。

1 1-磷酸鞘氨醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能

大腦中 S1P 的含量在人體中最高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生理功能［14］。已鑒定出五種S1P 受體，包括 S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4 和S1PR5，其 中 四 種（S1PR1、S1PR2、 S1PR3 和S1PR5）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達［15，16］。S1PR5 在人類胼胝體中表達最高，而 S1PR1 在小鼠額葉皮層和胼胝體表達較高［17］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，S1PR1 由星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元表達，S1P 的失調(diào)可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細胞出現(xiàn)生理功能障礙，從而促進神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展［18］。最近的一項研究顯示，外源添加的 S1P通過 S1P （1，3） 受體依賴性機制增加了SH-SY5Y的活力［19］。大量研究表明，S1P 水平的降低和神經(jīng)酰胺的積累與認知障礙、智力喪失和神經(jīng)元喪失的程度成正比［20-22］。隨著對神經(jīng)系統(tǒng)鞘脂代謝研究的逐漸深入，S1P 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的具體功能及其機制被人們熟知。

S1P 在突觸傳遞中能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細胞膜興奮性，還能通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的突觸強度從而影響記憶的形成［23，24］。除了對神經(jīng)元的影響，S1P 在膠質(zhì)細胞的生理過程中發(fā)揮著重要的作用。值得注意的是，S1P 在膠質(zhì)細胞的影響中通常扮演著不利的角色。例如，在活化的小膠質(zhì)細胞中添加外源 S1P 引起促炎細胞因子釋放增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生［25］。此外，S1P 通過 S1PR1 促進星形膠質(zhì)細胞中 IL-1 誘導(dǎo)的 IL-6 表達，并在S1PR2 依賴性機制中抑制趨化因子 CCL-5［26］。給予星形膠質(zhì)細胞生理濃度的 S1P 后，星形膠質(zhì)細胞會誘導(dǎo)神經(jīng)元變性，而S1P 直接添加到神經(jīng)元中沒有引起任何變化［27］。正因S1P 在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中的作用不一致，使得其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域需要進一步探索。

2 1-磷酸鞘氨醇在神經(jīng)退行性疾病中的研究

神經(jīng)退行性疾病通常以細胞內(nèi)或細胞外聚集錯誤折疊的蛋白質(zhì)為特征，包括帕金森?。╬arkinson's disease，PD）、阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）、亨廷頓?。╤untington's disease，HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等［28-31］。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)S1P 信號傳導(dǎo)參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的證據(jù)，一系列針對S1P 信號傳導(dǎo)途徑的藥物在這些研究的基礎(chǔ)上應(yīng)運而生，其中部分藥物已經(jīng)在臨床試驗中進行測試［32］。

2.1 S1P 信號傳導(dǎo)對AD 的影響

AD 作為最常見的神經(jīng)退行性疾病一直是神經(jīng)科學(xué)的研究重點，S1P 在AD 發(fā)生過程中的作用也受到廣泛關(guān)注。眾所周知，Aβ 蛋白的沉積是阿爾茲海默病發(fā)生的機制之一［33］。大量研究證實S1P 的上調(diào)可以減少Aβ 蛋白的沉積，從而改善AD 的進展［34，35］。眾多研究發(fā)現(xiàn)，在 AD 患者的腦組織中，神經(jīng)酰胺水平升高，鞘磷脂和 S1P 水平降低［36，37］。此外也有研究認為S1P 的下調(diào)可能是AD 后Aβ 蛋白的沉積的結(jié)果，從而導(dǎo)致細胞凋亡，加速AD 的發(fā)展［38，39］。Couttas 等 和Katsel 等［37，40］發(fā) 現(xiàn)AD 發(fā) 生 后大腦表現(xiàn)出 S1P 裂解酶 SGPL1 和 S1P 代謝磷酸酶表達上調(diào)，從而下調(diào)S1P。但隨著對S1P 了解的不斷增加，人們發(fā)現(xiàn)S1P 在某些特定情況下的上調(diào)可能起到相反的效果。例如，Dominguez 的研究發(fā)現(xiàn)，SphK2 在細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)的平衡被打破后，核內(nèi)S1P 增多可能導(dǎo)致了Aβ 蛋白的沉積［41］。除此之外，Zhong 等［42］一項研究指出，Aβ 激活了Spns2，將 S1P 轉(zhuǎn)運出細胞，導(dǎo)致 S1P 與 S1PR1 結(jié)合，S1P與 S1P1R 的結(jié)合后通過NF-κB 依賴性機制誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞分泌促炎細胞因子，從而使小鼠的認知功能下降。這些證據(jù)表明S1P 通過多種機制參與了AD 發(fā)生、發(fā)展的過程，但其在AD 發(fā)生過程中主要發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡還是促進神經(jīng)炎癥的作用仍然需要進一步討論，在哪些情況下可以起到保護作用尚不得而知。

2.2 S1P 信號傳導(dǎo)對PD 的影響

PD 是僅次于AD 的第二大常見和嚴重的神經(jīng)退行性疾病，目前臨床上的治療效果并不理想［43，44］。隨著對PD 研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)引起PD 發(fā)生的病理機制主要包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激增加、炎癥、突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元凋亡［45］。S1P 作為鞘脂代謝途徑的主要產(chǎn)物，調(diào)控其產(chǎn)生的關(guān)鍵酶SphK 已經(jīng)被證實在PD 氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等過程發(fā)揮重要作用［46］。此外，Yousefi-Ahmadipour等在對S1P 的研究中發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)存在神經(jīng)酰胺代謝途徑，S1P 降低引起的細胞凋亡與線粒體功能改變有關(guān)［47］。最近的一項研究表明，PD 患者的S1P 水平低于正常健康人群，且在患有 PD 的個體中，S1P 水平的下降與運動功能降低和運動衰退加快密切相關(guān)［48］。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SphK1、SphK2 的表達降低［49，50］。這些研究都提示S1P 通過多種途徑參與了PD 的發(fā)生與發(fā)展。最近的一篇綜述指出，PD 的相關(guān)研究人員們認為脂質(zhì)代謝研究正在改變PD 的傳統(tǒng)治療模式，通過改變S1P 相關(guān)受體的表達或通過對S1P 相關(guān)的關(guān)鍵酶的調(diào)控或許能夠為PD 的治療提供新的解決方案［51］。

2.3 S1P 信號傳導(dǎo)對HD 的影響

HD 是一種罕見的顯性遺傳疾病，其特征是進行性的紋狀體和皮質(zhì)退化，同時伴有一定程度的運動、認知和行為障礙［52］。近幾年來許多證據(jù)表明，脂質(zhì)（包括膽固醇、脂肪酸和磷脂）的體內(nèi)失衡可能是導(dǎo)致 HD 的發(fā)病機制［53，54］。鞘脂代謝途徑作為脂質(zhì)代謝的重要代謝途徑之一，也已經(jīng)被證實與HD的發(fā)生密切相關(guān)。Di Pardo 的研究發(fā)現(xiàn)在HD R6/2小鼠模型的紋狀體中，SphK1 的表達下調(diào)，SphK2 的表達上調(diào)，S1P 水平降低。而在HD 患者的紋狀體中SphK2 表 達 正 常［55］。Pirhaji 等［56］發(fā) 現(xiàn)THI 可 以通過抑制S1P 裂解酶1（sphingosine phosphate lyase 1，SGPL1）來提高HD 神經(jīng)元的存活率，并抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?。Moruno 等［57］發(fā)現(xiàn)在亨廷頓病的神經(jīng)元模型中，抑制 S1P 裂解酶可保護神經(jīng)元免受突變亨廷頓蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。這些證據(jù)都表明，通過激活SphK1 或抑制SGPL1 等方式來提高S1P 的水平可能在HD 的治療中發(fā)揮著有利的作用。

2.4 S1P 信號傳導(dǎo)對MS 的影響

MS 是一種T 細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，可能會導(dǎo)致年輕人出現(xiàn)永久性殘疾，通常是由遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用所引 起［58，59］。有 研 究 發(fā) 現(xiàn)，中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 中 的S1P 信號介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細胞增生和脫髓鞘等MS 的病理過程［60］。此外，S1P-S1P 受體信號系統(tǒng)的阻斷導(dǎo)致循環(huán)淋巴細胞顯著減少，因此功能性拮抗S1P 受體的藥物可以通過降低循環(huán)中的淋巴細胞水平減輕MS 的發(fā)展［61］。由于S1PRs 在MS 發(fā)生過程中的作用較為明確，因此S1P 受體調(diào)節(jié)劑（芬戈莫德、辛波莫德、奧扎尼莫德和波尼莫德）目前已在部分國家被 批 準 用 于MS 的 治 療［62］。早 在2008 年 就 有 研 究發(fā)現(xiàn)口服鞘氨醇類似物 FTY720 可有效降低MS 的疾病活動，且并未出現(xiàn)較強烈的不良反應(yīng)［63］。

表1 部分神經(jīng)退行性疾病S1P 及其相關(guān)蛋白變化情況Tab 1 Changes in S1P and its related proteins in some neurodegenerative diseases

3 1-磷酸鞘氨醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷中的研究

中風(fēng)作為全球第二大致死致殘疾病，在全球范圍內(nèi)產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟負擔，其中87%的中風(fēng)是缺血性的［64，65］。目前對于缺血性腦卒中的治療大多依靠急性期的溶栓和機械再通，這使得部分缺血性腦卒中患者常因未得到有效治療增加致死致殘風(fēng)險［66］。因此，尋求對缺血性腦卒中更為有效的治療方式一直是近年來的研究熱點。

近年來大量研究表明S1P 傳導(dǎo)通路在缺血性腦卒中的治療中發(fā)揮了一定的作用，其通過多種機制改善了缺血性腦卒中的發(fā)展［67，68］。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，血清S1P 水平的與腦缺血患者的嚴重程度密切相關(guān)，S1P 水平較低的患者出現(xiàn)了更多的不良事件［69］。此外，Liu 等［70］在對缺血性和出血性腦卒中患者血清S1P 的檢測分析中發(fā)現(xiàn)，血清 S1P 降低與早期急性缺血性卒中密切相關(guān)，而出血性卒中患者與S1P 水平無明顯聯(lián)系。S1P 對缺血性腦卒中的治療機制主要包括維持內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血腦屏障（blood brain barrier ，BBB）和促進神經(jīng)修復(fù)［71］。例如，Iwasawa 等［72］發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中小鼠模型中， 選擇性激動S1PR1 通過內(nèi)皮一氧化氮合酶eNOS 的磷酸化增強軟腦膜側(cè)支循環(huán)，促進缺血后血管生成，增強血腦屏障完整性，從而減少梗死體積。Brunkhorst 等［73］觀察到在S1P 類似物在急性缺血性腦卒中模型治療中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生減少、突觸可塑性的改變和神經(jīng)營養(yǎng)因子VEGFα表達的上調(diào)。這些證據(jù)都表明S1P 傳導(dǎo)通路在缺血性腦卒中的治療中發(fā)揮了一定的作用。值得注意的是，由于在中風(fēng)后的某些階段，炎癥既有害也有益，有研究認為S1P 增強了小膠質(zhì)細胞中促炎因子的釋放，從而在一定程度上加重缺血性腦卒中的損 傷［74，75］。 因 此S1P 在 缺 血 性 腦 卒 中 的 作 用 還 需要進一步探索，其在缺血性腦卒中精神疾病后遺癥中的作用也尚未闡明。

4 前景與展望

隨著對S1P 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)S1P 在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用并不相同，腦內(nèi)S1P 水平的升高有些時候可能加快了疾病的發(fā)展。這種情況的發(fā)生可能因為不同神經(jīng)細胞上S1P 受體表達的種類有關(guān)，從而在疾病中產(chǎn)生了截然不同的效果。這種“雙刃劍”的特性使得S1P 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用需要進一步探索。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他疾病，如癲癇、腦腫瘤等也與S1P 所在的鞘脂代謝通路存在一定的相關(guān)性［76，77］。由于S1P 既有抑制神經(jīng)元凋亡、促進神經(jīng)元存活的作用，又有促進膠質(zhì)細胞分泌促炎因子的作用，使得其在癲癇中扮演的角色一直尚未闡明，鞘脂代謝在癲癇中的研究也相對較少。因此，深入了解S1P 相關(guān)信號通路及其調(diào)控的關(guān)鍵酶對于清楚地理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病至關(guān)重要，闡明其在不同疾病和細胞中的作用可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。