甘油三酯葡萄糖指數(shù)與非酒精性脂肪性肝病脂肪變程度及肝纖維化的相關(guān)性研究

努爾吉馬·阿合尼牙孜，劉一佳，梁燦燦，丁永年

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病案室，新疆 烏魯木齊 830000）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）被認(rèn)為是是慢性肝病的主要病因，影響美國和全球超過25%人口的健康［1］。隨著糖尿病和肥胖癥的流行、飲食和生活方式的改變、人口老齡化加劇，NAFLD 在世界范圍內(nèi)的患病率仍在不斷增加［2］。NAFLD 可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。多項(xiàng)研究證實(shí)NAFLD 是心血管疾病、腎臟疾病、結(jié)直腸惡性腫瘤、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes， T2DM）和骨質(zhì)疏松癥等疾病的危險因素。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。但是，很多研究表明胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是NAFLD 發(fā)生發(fā)展的主要因素［3］。目前肝活檢仍然是肝臟脂肪變和纖維化診斷和分級的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，肝活檢的常規(guī)使用因其侵入性以及與手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率而受到限制［4］。除了合理的運(yùn)動和調(diào)整生活習(xí)慣外，當(dāng)前沒有診治NAFLD 的藥物［5］。

甘油三酯葡萄糖（the triglyceride-glucose index，TyG）指數(shù)由血清甘油三酯和空腹血糖相結(jié)合的指標(biāo)，能反映機(jī)體的代謝狀態(tài)，與NAFLD 的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制IR 高度相關(guān)［6］。多項(xiàng)流行病學(xué)研究報道TyG指數(shù)與T2DM、心血管疾病、終末期腎臟疾病、動脈硬化和NAFLD 的風(fēng)險顯著相關(guān)［7-11］。

多項(xiàng)研究報道TyG 指數(shù)作為無創(chuàng)診斷方法用于篩查NAFLD 患者，盡早采取適當(dāng)措施以延緩NAFLD 進(jìn) 一 步 發(fā) 展［12］。但TyG 指 數(shù) 與 脂 肪 變 程度及肝纖維化之間的相關(guān)研究較少。本研究旨在探討TyG 指數(shù)與NAFLD 脂肪變程度及肝纖維化之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終挑選我院2020 年9 月～2021 年9 月住院患者1 410例作為研究對象，男性597 例（42.3%），女性813 例（57.7%）；平均年齡（50.4±11.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NAFLD 的診斷依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》的B 超影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］；（2）年齡≥18 周歲；（3）均有常規(guī)生化、腹部彩超、瞬時彈性成像技術(shù)等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1 年內(nèi)有過量飲酒史，即男性每周飲酒量超過140 g，女性每周飲酒量超過超過70 g；（2）病毒性肝炎或其他肝?。òㄋ幬镄愿螕p、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等）；（3）近1 個月內(nèi)服用降脂或降糖藥物；（4）甲狀腺相關(guān)疾病，如甲減、甲亢、甲狀腺癌；（5）腎功能不全及其他惡性腫瘤者；（6）妊娠、哺乳期婦女；（7）數(shù)據(jù)缺失影響分析；（符合任一條件均被排除），詳見圖1。本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理審批號：2022A086）。研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集研究對象的基本信息。采集空腹清晨靜脈血，檢測血糖、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase， ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、尿酸、高密度脂蛋白-膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低 密 度 脂 蛋白-膽 固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇。以上結(jié)果皆為我院實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。TyG 指數(shù)計(jì)算公式：TyG=Ln ［TG（mg/dL） ×FPG（mg/dL）/2］。影像學(xué)檢查，患者空腹清晨進(jìn)行腹部彩超和瞬時彈性成像技術(shù)（Fibro Touch-B 型，型號為FT3000-006-9007）。根據(jù)腹部彩超，診斷NAFLD 與非NAFLD。診斷為NAFLD的患者進(jìn)一步完善瞬時彈性成像技術(shù)，根據(jù)其脂肪衰 減 參 數(shù)（fat attenuation parameter，F(xiàn)AP）將NAFLD 患者按脂肪變嚴(yán)重程度分組：輕度組：240 dB/m ≤FAP＜265 dB/m ；中 度 組：265 dB/m≤FAP＜295 dB/m ；重度組：FAP≥295 dB/m。根據(jù)肝臟硬度測量值（liver stiffness measurement，LSM）分組：LSM＞7.3 kPa 為肝纖維化組，LSM≤7.3 kPa為無肝纖維化組。LSM 和FAP 需要成功10 次，四分位間距（interquartile range，IQR）/中位數(shù)（median，M）≤30%（即IQR/M≤30%）且 成 功 率≥60%［6］，詳見圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。選擇Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對定量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，本研究定量數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。定性數(shù)據(jù)以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。調(diào)整混雜因素后，通過Logistic 回歸評估TyG 指數(shù)與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度和肝纖維化的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線（ROC）用于評估TyG 指數(shù)對NAFLD 和肝纖維化診斷價值；雙側(cè)檢驗(yàn)得出的P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征

本研究最終納入1 410 例研究對象，其中NAFLD 患 者957 例，非NAFLD 患 者453 例，肝 纖維化患者398 例，無肝纖維化患者559 例。NAFLD組與非NAFLD 組比較，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、HDL-C、TyG 指 數(shù) 均 高 于 非NAFLD 組（P＜0.001），LDL-C、總膽固醇均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。肝纖維化組與無肝纖維化組患者基線特征與NAFLD 組與非NAFLD 組患者相似，詳見表2。

表1 NAFLD 與非NAFLD 組患者的基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients in the NAFLD and non-NAFLD groups

表2 肝纖維化與無肝纖維化組患者的基線特征比較Tab 2 Comparison of baseline characteristics of patients with and without liver fibrosis

2.2 不同TyG 指數(shù)水平中NAFLD 和肝纖維化的患病率

根據(jù)TyG 指數(shù)四分位數(shù)，將所有研究對象分為四 組：第 一 分 位（Q1）： 0～8.21；第 二 分 位（Q2）：8.21～8.59；第三分位（Q3）： 8.59～8.99；第四分位（Q4）：8.99～。有圖可知，隨著TyG 指數(shù)四分位數(shù)水平的增加，NAFLD 和肝纖維化患病率逐漸升高（趨勢性檢驗(yàn)P＜0.001），見圖2、3。

2.3 TyG 指數(shù)與脂肪變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

根據(jù)FAP 值將NAFLD 患者分為輕度脂肪變組（n=325），中度脂肪變組（n=325），重度脂肪變組（n=307）；由圖可知，隨著脂肪變嚴(yán)重程度的增加，TyG 指 數(shù) 顯 著 升 高［8.560（8.171，8.973）vs.8.734（8.379，9.096）vs.8.892（8.525，9.310），P＜0.01］，見圖4。

圖4 按NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度劃分的TyG 指數(shù)Fig 4 The TyG index in subjects by degree of hepatic steatosis of NAFLD

2.4 TyG 指數(shù)與脂肪變嚴(yán)重程度及肝纖維化的多因素分析

以非NAFLD 組為參照，采用多元Logistic 回歸分析探討TyG 指數(shù)與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。通過模型2 和模型3 調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)與脂肪變嚴(yán)重程度有關(guān)。輕度脂肪變組、中度脂肪變組和重度脂肪變組對應(yīng)的OR（95%CI）分別為1.383（0.903～2.119）、2.450（1.548～3.878）、3.070（1.762～5.349）（P＜0.001，見表3）。采用二元Logistic 回歸分析探討TyG 指數(shù)與肝纖維化的相關(guān)性。經(jīng)單變量分析，TyG 指數(shù)與肝纖維化相關(guān)［OR=1.659，95%CI（1.366～2.013），P＜0.001］。對性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿酸、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、總膽固醇進(jìn)行調(diào)整后，TyG 指數(shù)仍然與肝纖維化相關(guān)［OR=1.132，95%CI（0.901～1.423），P＜0.001］。

表3 TyG 指數(shù)與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度的多元Logistic 回歸分析［OR（95%CI）］Tab 3 Multinomial logistics regression analysis of TyG index and NAFLD steatosis ［OR（95%CI）］

2.5 TyG 指數(shù)對NAFLD 和肝纖維化的診斷價值

繪制ROC 曲線評估TyG 指數(shù)對NAFLD 和肝纖維化診斷價值。結(jié)果顯示，TyG 指數(shù)診斷NAFLD 的ROC 曲 線 下 面 積 為0.701，95%CI（0.672～0.730），P＜0.01，最佳臨界值為8.57，敏感度為62.5%，特異性為69.1%。如果TyG 指數(shù)為8.57 或更高，則TyG 指數(shù)可能是NAFLD 可靠的的診斷指標(biāo)，詳見圖5。TyG 指數(shù)對肝纖維化的ROC曲線下面積為0.595，95%CI（0.563～0.628）。由此可見，TyG 指數(shù)可能不是預(yù)測肝纖維化的可靠指標(biāo)，見圖6。

圖6 ROC 曲線分析TyG 指數(shù)對肝纖維化的診斷價值Fig 6 ROC analysis of the TyG index for the diagnosis value of liver fibrosis

3 討論

在過去的幾十年里，NAFLD 被認(rèn)為是全身代謝紊亂的肝臟特征，2020 年被重新命名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）［14］。NAFLD 是一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機(jī)制受環(huán)境和遺傳因素共同影響［15］。IR 和葡萄糖/脂質(zhì)代謝異常相互影響，促進(jìn)NAFLD 的發(fā)病和進(jìn)展［16］。因此，需要盡早診斷NAFLD 患者，及時選擇正確的措施防止并發(fā)癥。由公式Ln［空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血漿葡萄糖（mg/dL）/2］得出的TyG 指數(shù)由于其易于獲取和計(jì)算，已被廣泛接受并用于臨床實(shí)踐中評估IR［3］。

本研究表明隨著TyG 指數(shù)四分位數(shù)的升高，NAFLD 和肝纖維化的患病率逐漸增加。本研究中NAFLD 患病率為44.1%，而亞洲NAFLD 患病率約為25%［17］，說明本實(shí)驗(yàn)NAFLD 患病率顯著高于亞洲NAFLD 患病率，可能是由于本研究人群均為住院患者有關(guān)，但是也不排除受新疆地區(qū)環(huán)境與遺傳因素的影響等可能性。校正混雜因素后，脂肪變程度越重，TyG 指數(shù)與脂肪變嚴(yán)重程度之間的OR 值越高，說明TyG 指數(shù)可能與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。我們還得出TyG 指數(shù)與肝纖維化相關(guān)，與Tutunchi 等［18］研究結(jié)果一致，跟本研究不同的是他們研究對象為NAFLD 低纖維化患者，最終得出TyG 指數(shù)的升高與NAFLD 纖維化評分和FIB-4指數(shù)升高呈正相關(guān)。此外，本研究驗(yàn)證了TyG 指數(shù)識別NAFLD 和肝纖維化的能力，TyG 指數(shù)對NAFLD 具有較高的診斷價值，ROC 曲線下面積為0.701，TyG 指數(shù)最佳截?cái)嘀禐?.57。但是TyG 指數(shù)對肝纖維化的預(yù)測準(zhǔn)確性有限，ROC 曲線下面積為0.595，表明TyG 指數(shù)不足以作為肝纖維化的預(yù)測指標(biāo)，與Guo 等［12］研究結(jié)果相一致，他們報道TyG指數(shù)對于肝纖維化的ROC 曲線下面積為0.589。但是Zhu 等［17］發(fā) 現(xiàn)TyG 指 數(shù) 與 單 核 苷 酸 多 態(tài) 性（single-nucleotide polymorphism，SNP）之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在日本和中國隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)SNP 中rs738491 變異與肝纖維化之間存在顯著關(guān)聯(lián)［19］。

TyG 指 數(shù) 在2008 年 首 次 由Simental-mendía等［20］提出可以作為胰島素抵抗的替代指標(biāo)。在韓國，Lee SB 等［21］發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)比胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）更能預(yù)測NAFLD。Xue 等［16］研究中將TyG 指 數(shù) 與 腰 高 比（Waist-to-height ratios，WHtR）、BMI 和腰圍（waist circumference， WC）結(jié)合為（TyG-WHtR、TyG-BMI、TyG-WC）指數(shù)，并得出在美國成年人中TyG 指數(shù)、HOMA-IR、TyG-WHtR、TyG-BMI 和TyG-WC 與NAFLD、MAFLD 以及肝纖維化的風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)的結(jié)論。最近Taheri 等［22］首次報道了伊朗人群中TyG 和TyG-ALT 與MAFLD 風(fēng) 險 之 間 的 關(guān) 聯(lián)，并首次引入了TyG-ALT 作為一種結(jié)合TyG 和ALT的新指標(biāo)。

TyG 指數(shù)與NAFLD 風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的潛在病理生理機(jī)制如下：NAFLD 與IR 密切相關(guān)。IR 主要發(fā)生在肝臟、脂肪和肌肉組織中。IR 引起的多余血糖會轉(zhuǎn)化為脂肪，導(dǎo)致甘油三酯相應(yīng)升高，從而促進(jìn)脂肪分解，提高游離脂肪酸水平。過量的脂肪酸通過血液輸送到肝臟并進(jìn)一步合成脂肪，導(dǎo)致肝臟中多余的脂質(zhì)沉積并促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生［23］。此外，由于IR 患者胰島素敏感性降低，血清葡萄糖會長時間保持在高水平，促進(jìn)胰島素分泌和產(chǎn)生饑餓感。因此，人們會更加渴望高碳水化合物的攝入，進(jìn)一步導(dǎo)致餐后血糖升高，肝臟葡萄糖的產(chǎn)生也會繼續(xù)增加。葡萄糖毒性與葡萄糖水平升高有關(guān)，進(jìn)一步導(dǎo)致IR［24］，從而形成惡性循環(huán)。

本研究存在一定的局限性：（1）目前肝活檢依然是肝臟脂肪變和纖維化診斷和分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但本研究考慮到其侵襲性及患者意愿等因素，未采用肝活檢，而是通過腹部彩超和瞬時彈性成像技術(shù)來評估脂肪變程度和肝纖維化，這可能會遺漏部分NAFLD 患者（腹部彩超對輕度脂肪變（肝脂肪含量在5%～30%范圍）的診斷靈敏度欠佳），故本研究結(jié)果推廣到全部人群可能有限。（2）本研究為橫截面研究，只能解釋TyG 指數(shù)與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度和肝纖維化之間相關(guān)性，但兩者之間的因果關(guān)系必須通過進(jìn)一步的縱向研究來證實(shí)。

本研究結(jié)果表明，TyG 指數(shù)可能與NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度及肝纖維化呈正相關(guān)。TyG 指數(shù)可能是NAFLD 脂肪變嚴(yán)重程度的有效預(yù)測指標(biāo)。TyG 指數(shù)最佳臨界值為8.57，如果TyG 指數(shù)大于8.57，則需要改變生活方式，以預(yù)防NAFLD 進(jìn)一步進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)度說明：

努爾吉馬·阿合尼牙孜：課題設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)分析、撰寫論文；劉一佳：參與數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)收集；梁燦燦：參與課題設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析；丁永年：參與課題設(shè)計(jì)、審閱并指導(dǎo)論文撰寫。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。