彌散張量成像對帕金森病前驅(qū)期的診斷價值

耿磊 王銳 張照婷 許磊 黃海 孫毅 楊伏猛 胡春峰

連云港市第二人民醫(yī)院（連云港市腫瘤醫(yī)院）1醫(yī)學(xué)影像科，2神經(jīng)內(nèi)科，3檢驗科（江蘇連云港 222000）；4徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（江蘇徐州 221002）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種進展緩慢的神經(jīng)退行性病，通常表現(xiàn)進行性加重的運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態(tài)平衡障礙［1］，在我國發(fā)病率逐年增高，以每年10萬新發(fā)病患者的速度增長，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后危害我國中老年人健康的“第三大殺手”［1］。帕金森病前驅(qū)期（prodromal Parkinson's disease，pPD）是指PD早期存在的非運動癥狀，或輕微運動癥狀，但還不符合PD臨床診斷標準，未來10年內(nèi)發(fā)展為PD風險極高的時期［2］。PD的病理表現(xiàn)為分布全身的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，產(chǎn)生一系列的運動和非運動癥狀［2］。但pPD患者的非多巴胺能系統(tǒng)灰質(zhì)核團也會有明顯的受損，如基底核的膽堿能神經(jīng)元，藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元等在PD出現(xiàn)運動癥狀之前有可能明顯受損［3］。PD病程發(fā)展具有不可逆性，而且現(xiàn)行的藥物治療和手術(shù)治療只能改善癥狀，但不能使其治愈。因此對pPD患者的早期診斷并及時干預(yù)是阻斷其發(fā)展為PD的關(guān)鍵。國內(nèi)外針對PD臨床期的MR等功能成像研究較多［4-5］。但對于pPD的不同環(huán)路的灰質(zhì)核團發(fā)病機制的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）相關(guān)研究甚少。筆者通過對pPD病例及對照組病例的DTI各參數(shù)進行對比研究，并運用logistic回歸模型進行分析，以期發(fā)現(xiàn)pPD灰質(zhì)核團的DTI診斷指標及其診斷效能，為pPD的早期診斷，早期干預(yù)治療提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2020年1月至2022年12月連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的pPD患者20例作為病例組（pPD組），同時選取28例健康人群（對照組，HC組）進行對照。其中，pPD組男9例，女11例，年齡（64.8 ± 8.28）歲，病程（5.5 ± 2.40）年。HC組男18例，女10例，年齡（62.1 ± 5.86）歲。所有受試者無MR檢查禁忌證。實驗前未攝入咖啡、巧克力等刺激性食品，均為右利手，母語為漢語。納入標準：（1）符合2019年帕金森病前驅(qū)期診斷研究標準中國專家共識［2］；（2）經(jīng)簡易智力評價量表（MMSE）評估認知正常。排除標準：（1）神經(jīng)系統(tǒng)存在器質(zhì)性病變，如腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變、嚴重腦血管疾病等；（2）患其他嚴重性全身性基礎(chǔ)疾?。唬?）存在MRI檢查禁忌證及嚴重偽影患者。兩組人群在年齡、性別、受教育程度等基數(shù)資料均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)本單位倫理委員會同意（編號：2020030），且所有被檢查者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料Tab.1 Two groups of general information ±s

表1 兩組一般資料Tab.1 Two groups of general information ±s

項目年齡（歲）性別（男/女）受教育程度（年）MMSE［M（P25，P75），分］病程（年）UPDRS III pPD組64.8 ± 8.28 9/11 8.25 ± 4.0 28（28,30）5.5 ± 2.40 8.15 ± 2.81 HC組62.1 ± 5.86 18/10 8.25 ± 3.62 t/χ2值1.265 1.763＜0.001 P值0.215 0.184 1.0

1.2 方法

1.2.1 影像檢查采用Siemens3.0T MRI掃描儀，20通道頭部線圈。掃描前，囑咐被檢者保持閉眼且眼球相對靜止、固定，盡量不思考狀態(tài)。平掃參數(shù)：自旋回波（SE）序列T1WI［重復(fù)時間（TR） 200 ms，回波時間（TE） 15 ms］，T2WI （TR 4 300 ms，TE 120 ms），層厚5 mm，間隔1.5 mm。DTI 掃描序列及參數(shù)：采用單次激發(fā)2D自回旋波平面成像序列，擴散敏感梯度方向25個，擴散敏感系數(shù)b=0和1 000 s/mm2。采集參數(shù)：重復(fù)時間=9 900 ms；回波時間=104 ms；視野FOV：240 × 240 mm；矩陣尺度=256 × 256；層厚=2.0 mm，層間隔=0 mm。掃描后得到30個方向的30幅圖像，每個方向掃描2次，加上b值0時的圖像共有62幅圖。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理DTI數(shù)據(jù)采用DSIstudio軟件（版本2.0，http：//dsi-studio.labsolver.org）進行處理，包括頭動及渦流校正，以基底神經(jīng)節(jié)核團DTI基本指標，自動纖維追蹤跟蹤重建神經(jīng)纖維束，同時獲得各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值、平均彌散率（mean diffusivity，MD）值、軸向彌散率（axial diffusivity，AD）和徑向彌散率（radial diffusivity，RD）值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法運用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。性別組間比較采用χ2檢驗。進行多因素logistic回歸分析，篩選對pPD鑒別價值較高的指標，并使用ROC曲線分析比較pPD組與HC組各參數(shù)的診斷效能。用Spersman等級相關(guān)性分析各參數(shù)值MMSE評分的相關(guān)性。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)值組間比較結(jié)果pPD組與HC組比較表現(xiàn)為黑質(zhì)、中縫核、藍斑核、背外側(cè)背蓋核的FA值顯著降低（P＜0.05），黑質(zhì)、中縫核、藍斑核的MD顯著升高（P＜0.05），殼核、丘腦下核、黑質(zhì)、中縫核、藍斑核的AD值顯著升高（P＜0.05），中縫核的RD值顯著升高（P＜0.05）。見表2-5，圖1。

圖1 兩組DTI纖維束3D圖比較Fig.1 Comparison of 3D DTI fiber bundles in groups A to B

表2 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)FA值比較結(jié)果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

表2 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)FA值比較結(jié)果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

項目尾狀核殼核蒼白球內(nèi)側(cè)部蒼白球外側(cè)部丘腦下核黑質(zhì)紅核中縫核藍斑核背外側(cè)背蓋核pPD組0.41 ± 0.02 0.45 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.02 0.40 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.03 0.40 ± 0.02 0.45 ± 0.05 0.46 ± 0.02 HC組0.42 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.48 ± 0.03 0.42 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.44 ± 0.07 0.49 ± 0.04 0.48 ± 0.04 t值-1.844-1.736-1.855-1.847-1.906-2.504-1.212-2.432-3.413-2.297 P值0.072 0.089 0.066 0.071 0.063 0.016 0.232 0.02 0.001 0.026

表3 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)MD值比較結(jié)果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

表3 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)MD值比較結(jié)果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內(nèi)側(cè)部蒼白球外側(cè)部丘腦下核黑質(zhì)紅核中縫核藍斑核背外側(cè)背蓋核pPD組0.96 ± 0.05 0.85 ± 0.04 0.84 ± 0.04 0.85 ± 0.04 0.93 ± 0.06 0.86 ± 0.07 0.93 ± 0.08 1.07 ± 0.10 0.95 ± 0.17 0.79 ± 0.21 HC組0.93 ± 0.04 0.83 ± 0.04 0.82 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.06 0.96 ± 0.21 0.85 ± 0.07 0.81 ± 0.05 t值1.963 1.906 1.939 1.898 1.839 2.541 0.886 2.032 2.444-0.587 P值0.056 0.063 0.059 0.064 0.076 0.016 0.380 0.048 0.022 0.564

表4 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)AD值比較結(jié)果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表4 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)AD值比較結(jié)果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內(nèi)側(cè)部蒼白球外側(cè)部丘腦下核黑質(zhì)紅核中縫核藍斑核背外側(cè)背蓋核pPD組1.37 ± 0.06 1.29 ± 0.04 1.31 ± 0.05 1.29 ± 0.05 1.42 ± 0.09 1.34 ± 0.08 1.39 ± 0.07 1.49 ± 0.10 1.47 ± 0.14 1.19 ± 0.32 HC組1.33 ± 0.06 1.26 ± 0.05 1.28 ± 0.05 1.26 ± 0.04 1.36 ± 0.06 1.29 ± 0.06 1.36 ± 0.06 1.36 ± 0.28 1.32 ± 0.09 1.27 ± 0.06 t值1.891 2.130 1.935 2.006 2.602 2.610 1.703 2.047 4.368-1.128 P值0.065 0.039 0.059 0.051 0.012 0.013 0.095 0.046＜0.001 0.273

表5 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)RD值比較結(jié)果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表5 兩組灰質(zhì)核團DTI參數(shù)RD值比較結(jié)果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

項目尾狀核殼核蒼白球內(nèi)側(cè)部蒼白球外側(cè)部丘腦下核黑質(zhì)紅核中縫核藍斑核背外側(cè)背蓋核pPD組0.75 ± 0.05 0.63 ± 0.05 0.61 ± 0.04 0.62 ± 0.04 0.68 ± 0.06 0.63 ± 0.06 0.69 ± 0.08 0.84 ± 0.07 0.70 ± 0.21 0.59 ± 0.13 HC組0.73 ± 0.04 0.60 ± 0.04 0.59 ± 0.05 0.60 ± 0.04 0.68 ± 0.03 0.60 ± 0.05 0.69 ± 0.06 0.75 ± 0.16 0.60 ± 0.07 0.59 ± 0.05 t值1.842 1.949 1.261 1.997 0.170 1.880 0.174 2.684 2.033 0.226 P值0.074 0.057 0.214 0.052 0.866 0.069 0.862 0.011 0.054 0.823

2.2 ROC曲線分析各指標的診斷效能單獨診斷以藍斑核AD值為1.34 × 10-3mm2/s時作為診斷pPD與HC的最佳診斷分界點，曲線下面積為0.846，敏感度為80%，特異度75.0%，診斷效能最高。見表6和圖2。

圖2 不同灰質(zhì)核團各參數(shù)診斷 pPD與HC操作者工作特征曲線Fig 2 Working characteristics of pPD and HC operators diagnosed by different parameters of gray matter nuclei

表6 不同灰質(zhì)核團參數(shù)對 pPD與HC組鑒別診斷效能分析Tab.6 Differential diagnosis of pPD and HC groups by different gray matter mass parameters

2.3 Logistic 回歸方程及ROC分析進行聯(lián)合診斷以HC組與pPD組作為因變量，定義0和1，以黑質(zhì)FA、中縫核FA、藍斑核FA、背外側(cè)背蓋核FA、黑質(zhì)MD、中縫核MD、藍斑MD、殼核AD、丘腦下核AD、黑質(zhì)AD、中縫核AD、藍斑核AD、中縫核RD值為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析（表4）。中縫核FA、藍斑核AD、中縫核RD值的P值均＜0.05，可作為自變量進入logistic 回歸方程模型為：Logistic（P）=-94.550-177.688*中縫核FA值+23.292*藍斑核AD值+81.648*中縫核RD值。根據(jù)偏回歸系數(shù)可得出：在其他因素不變的情況下，藍斑核AD、中縫核RD值是獨立危險因素，而中縫核FA是保護因素。在logistic 回歸方程模型下，最佳閾值為0.63時，診斷pPD的AUC為0.964，鑒別診斷兩組的敏感度、特異度分別為：85.0%、100%（P＜0.001），聯(lián)合診斷效能最高。見表7和圖2。

表7 聯(lián)合診斷pPD多因素logistic回歸分析Tab.7 Multivariate logistic regression analysis of combined diagnosis of pPD

2.4 pPD與MMSE評分相關(guān)分析藍斑核FA值與MMSE評分呈正相關(guān)（r=0.648，P=0.002），且相關(guān)系數(shù)最高；藍斑核MD值與MMSE評分呈負相關(guān)（r=-0.479，P=0.033）；藍斑核AD值與MMSE評分呈負相關(guān)（r=-0.457，P=0.043）；藍斑核RD值與MMSE評分呈負相關(guān)（r=-0.507，P=0.023），余灰質(zhì)核團各DTI參數(shù)值與MMSE評分無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。見表8和圖3。

圖3 pPD組與MMSE評分相關(guān)性分析Fig.3 Correlation analysis between pPD group and MMSE score

表8 pPD組灰質(zhì)核團DTI各參數(shù)與MMSE量表評分相關(guān)性分析Tab.8 Correlation analysis between DTI parameters and MMSE scores in pPD group

3 討論

pPD出現(xiàn)在PD運動或非運動癥狀數(shù)年至數(shù)十年之前，出現(xiàn)臨床癥狀時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡至少在50%以上，紋狀體多巴胺含量減少在80%以上，疾病已進展至中晚期，嚴重影響患者的生存質(zhì)量［2］。然而pPD患者的癥狀并不典型，快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）被認為pPD的特定前驅(qū)狀態(tài)。腦干（藍斑、中縫核、背外側(cè)背核）、間腦及杏仁核等結(jié)構(gòu)的損傷均可引起RBD的發(fā)生［6-8］。pPD階段的患者是研究早期疾病的理想階段，此階段PD病理生理學(xué)機制的研究對于pPD的早期診斷、及時干預(yù)、阻斷疾病的發(fā)展及提高療效及改善預(yù)后極為重要。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可無創(chuàng)性顯示神經(jīng)纖維束的走行及完整性，包括纖維束的排列、走形、方向、稀疏、繞行、髓鞘等情況，是目前研究顱內(nèi)神經(jīng)纖維微觀結(jié)構(gòu)改變的重要手段［9］。FA反映的是水分子在組織內(nèi)擴散方向和速度的不均勻性，MD反映水分子的整體擴散水平和阻力情況［9］。FA受多種因素影響，包括神經(jīng)纖維組織結(jié)構(gòu)各種微觀損傷和髓鞘形成的完整度［9］，F(xiàn)A值的下降及MD值的升高提示神經(jīng)纖維束的完整性破壞，AD和RD作為以上兩個指標的互補，用于描述水分子沿平行或垂直軸突方向的擴散，AD值的增加反映軸突的損傷；而RD值的增高反映的是髓鞘形成障礙［9］。

藍斑及中縫核是pPD最早損傷的灰質(zhì)核團之一，藍斑去甲腎上腺素能受損可能導(dǎo)致警覺性、認知靈活性下降等；中縫核5-羥色胺能受損可能導(dǎo)致情緒障礙、幻覺、慢性疼痛的發(fā)生和產(chǎn)生步態(tài)凍結(jié)等［10］。多位學(xué)者［11-13］研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)神經(jīng)、中腦及腦干核團DTI參數(shù)有助于PD的早期診斷及病情嚴重程度的評估。陳婧等［13］對45例PD伴有RBD的患者及25例健康者進行DTI成像研究表明，PD伴有RBD的患者的黑質(zhì)、藍斑核及腦橋區(qū)域的FA值較健康者減低，上述灰質(zhì)核團具有一定的診斷敏感性。

本組研究選取pPD研究中熱點區(qū)域（基底節(jié)、中腦及腦干環(huán)路）中的相關(guān)灰質(zhì)核團DTI四個參數(shù)進行研究，增加了微結(jié)構(gòu)病變的識別率；同時運用DSIstudio軟件確定性追蹤自動跟蹤重建神經(jīng)纖維束，提高了結(jié)果的精確性與可靠性。本組研究中，pPD組與HC組比較表現(xiàn)為黑質(zhì)、中縫核、藍斑核FA值顯著降低、MD值、AD值顯著升高。pPD患者由于多個相關(guān)灰質(zhì)核團神經(jīng)元選擇性變性、缺失，神經(jīng)膠質(zhì)增生，神經(jīng)炎性反映導(dǎo)致神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)完整性受到破壞，導(dǎo)致FA值降低；同時患者的核團內(nèi)纖維束水分子的整體擴散水平和阻力增加，故MD值升高；患者神經(jīng)纖維束軸突的損傷及髓鞘脫失、形成障礙導(dǎo)致AD值與RD值升高。本研究進一步通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)：不同灰質(zhì)核團多種DTI參數(shù)在診斷pPD均具有一定的準確性，其中以藍斑核AD值的診斷效能最高（AUC=0.846），提示以藍斑核AD值為主的不同灰質(zhì)核團多種DTI參數(shù)對pPD具有定量診斷價值。

本研究中pPD組殼核、丘腦下核AD值較HC組升高，pPD由于黑質(zhì)致密部丟失多巴胺能細胞，使投射到紋狀體的細胞減少，過度激活的丘腦底核可能使局部組織神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)性增生及炎性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)纖維束軸突的損傷、纖維的致密性降低等有關(guān)［14-15］。FARMEN等［16］的病例對照研究發(fā)現(xiàn)以RBD為主的pPD患者黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞激活與殼核多巴胺轉(zhuǎn)運體功能減退顯著相關(guān)。結(jié)合前人［16］研究，筆者認為pPD患者多巴胺能死亡可能與殼核軸突的損傷、神經(jīng)炎癥及其體積的改變有關(guān)，而AD值能敏感地反映早期軸突的損傷的程度。但上述核團神經(jīng)纖維束軸突損傷為主可能尚處于早期階段，故FA值、RD值、MD值不足以出現(xiàn)明顯差異。

本研究多因素logistic回歸分析進行聯(lián)合診斷結(jié)果顯示，藍斑核AD、中縫核RD是獨立危險因素，而中縫核FA是保護因素，在聯(lián)合診斷中藍斑核AD的影響力度有所降低，筆者認為在此模型中，可能由于不同的參數(shù)取值水平不同，存在交互作用，導(dǎo)致各個參數(shù)與結(jié)果的關(guān)聯(lián)程度有所不同。聯(lián)合診斷效能最高（AUC=0.964），高于單一指標，鑒別診斷兩組的敏感度、特異度分別為：85.0%、100%。但單獨診斷時黑質(zhì)FA值、藍斑FA值敏感度（95%）高于聯(lián)合診斷，說明黑質(zhì)FA值、藍斑FA值檢測出pPD的能力較高，可以彌補聯(lián)合診斷一定的漏診率，在進行聯(lián)合診斷時，應(yīng)作為重點參考的參數(shù)。

MMSE能全面、準確、迅速地反映被試智力狀態(tài)及認知功能缺損程度，為PD等神經(jīng)退行性病在認知和智能方面有無衰減提供準確的科學(xué)依據(jù)，是國內(nèi)外用于評估PD應(yīng)用較廣泛的評分量表，評分越低，認識缺損程度越重［17］。本研究發(fā)現(xiàn)pPD組患者的藍斑核FA值與MMSE評分呈正相關(guān)（r=0.648，P=0.002），且相關(guān)系數(shù)最高，表明藍斑核FA值在一定程度上可反映pPD患者認知功能損害程度，可作為特征性敏感指標。

本文存在著一定的局限性：樣本量較少，存在抽樣誤差和統(tǒng)計偏倚；沒有對pPD患者進行縱向隨訪，觀察分析病理微結(jié)構(gòu)影像學(xué)改變。

綜上所述，本組研究顯示pPD基底節(jié)、中腦、腦干多個相關(guān)灰質(zhì)核團的DTI參數(shù)值從分子影像學(xué)反映出神經(jīng)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)的損傷，損傷廣泛且程度不同，藍斑核AD值對pPD具有定量診斷價值，藍斑核FA值可以作為pPD患者認知功能障礙嚴重程度的特征性敏感指標，對pPD的診斷存在著鑒別的意義，運用Logistic回歸模型下DTI多參數(shù)聯(lián)合診斷可有效提高診斷效能，為pPD的早期診斷，早期干預(yù)治療提供有價值的參考。