糞菌移植在老年慢性便秘中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張明月 徐紅

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130001)

便秘是臨床上常見(jiàn)的一種疾病,根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)病程超過(guò)6個(gè)月,近3個(gè)月自主排便小于3次/w,且排便時(shí)有至少1/4以上時(shí)間出現(xiàn)以下至少2項(xiàng)癥狀:排干球糞或硬塊糞、排便不盡感、排便費(fèi)力感、排便時(shí)直腸肛門梗阻感和(或)堵塞感、甚至需要用手來(lái)輔助排便者,即為慢性便秘〔1〕。其中,老年人是慢性便秘的高發(fā)人群。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示,60歲及以上老年人慢性便秘的患病率為15.0%～20.0%,84歲以上可達(dá)20.0%～37.3%〔2〕。歐美地區(qū)調(diào)查顯示,65歲及以上老年人中,男、女性患病率分別為16.0%和26.0%,84歲及以上男、女患病率分別為26.0%和34.0%〔3〕。慢性便秘嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量及身心健康,除了消化系統(tǒng)不適,還會(huì)對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、甚至精神心理產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響〔4〕。既往患者常選擇口服瀉藥治療便秘,雖然能迅速緩解癥狀,但對(duì)于慢性便秘患者,長(zhǎng)期口服瀉藥使用容易導(dǎo)致腸道失衡,甚至損害腸神經(jīng)及平滑肌功能,使腸道敏感性降低,停藥后便秘癥狀甚至比以前更重〔5〕。

糞菌移植(FMT)是將經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的特定健康人糞便中的功能腸道菌群移植到患者腸道內(nèi),重塑后者失衡的腸道菌群,從而達(dá)到實(shí)現(xiàn)腸內(nèi)及腸外疾病治療的目的〔6〕。由于FMT能夠維持微生物多樣性且不破壞腸道微生物的自然平衡,因而相較于其他治療方式更具有明顯優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)如今,FMT已被國(guó)內(nèi)外一些臨床指南及專家共識(shí)推薦用于治療復(fù)發(fā)性及難治性艱難梭菌感染〔7～9〕。同時(shí),越來(lái)越多的證據(jù)表明FMT還具有治療便秘的作用〔5,10,11〕,這將為眾多老年便秘患者帶來(lái)一種新的治療方式。然而目前尚未見(jiàn)關(guān)于糞菌移植在老年便秘患者中的應(yīng)用介紹,本綜述以FMT為核心,探討了老年便秘患者的腸道菌群特點(diǎn)以及FMT治療便秘的機(jī)制、方法、治愈標(biāo)準(zhǔn)、療效和安全性。

1 老年便秘患者的腸道菌群組成特點(diǎn)及FMT治療便秘的機(jī)制

1.1老年便秘患者的腸道菌群組成及特點(diǎn) 人類腸道微生物種類繁多,可達(dá)1 000～1 500種,在每個(gè)單獨(dú)個(gè)體體內(nèi)大約有包括古細(xì)菌、細(xì)菌、真菌及病毒在內(nèi)共150余種,總數(shù)高達(dá)1 014個(gè),且大部分微生物定值于人體的結(jié)腸內(nèi)〔12〕。健康成年人體內(nèi)的腸道菌群組成及數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定,然而隨著年齡的增長(zhǎng),老年人體內(nèi)的腸道菌群多樣性常常會(huì)發(fā)生變化〔13〕,尤其是在慢性便秘患者中變化更為顯著。一項(xiàng)針對(duì)老年便秘患者腸道菌群結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)〔14〕,在老年慢性便秘患者腸道內(nèi),瘤胃球菌屬、志賀菌屬、顫螺菌屬、副桿菌屬(Parabacteroides)、另枝菌屬(Alistipes)相對(duì)豐度更高,而巨球型菌屬豐度顯著降低。另有研究發(fā)現(xiàn),不同年齡組的便秘患者腸道菌群變化不同,如來(lái)自成年組便秘患者的糞便反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(Rt-PCR)檢測(cè)顯示雙歧桿菌豐度顯著降低〔15〕,而一項(xiàng)對(duì)老年組便秘患者腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn),患者腸道內(nèi)雙歧桿菌顯著增加〔16〕。這一相反結(jié)果提示,FMT治療老年便秘患者時(shí),移植的菌群可能需有別于其他年齡組的患者。

1.2FMT治療便秘的機(jī)制 腸道菌群對(duì)腸道功能的影響機(jī)制目前尚不十分清楚。Barbara等〔17〕提出了一種假說(shuō),認(rèn)為微生物群對(duì)腸道功能的影響主要通過(guò)以下3種機(jī)制:(1)細(xì)菌代謝物質(zhì)或發(fā)酵產(chǎn)物的釋放;(2)腸道神經(jīng)內(nèi)分泌因子;(3)腸道免疫反應(yīng)釋放的介質(zhì)。此外,還有研究認(rèn)為,腸道微生物可能通過(guò)影響cajal細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞來(lái)改變腸道蠕動(dòng)及激素分泌情況〔18〕。有學(xué)者甚至提出了微生物-腸-腦軸(MGBA)的概念〔19,20〕,并證明了腸道微生物菌群能夠調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能,直接或間接參與腸-腦軸形成雙向聯(lián)系,以此說(shuō)明腸道菌群對(duì)腸道功能影響的重要性。由于便秘患者腸道菌群發(fā)生改變,FMT通過(guò)特定方式將健康人群糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi),重新建立患者的腸道菌群平衡,進(jìn)而通過(guò)上述機(jī)制改善便秘患者的臨床癥狀。

2 FMT治療老年便秘患者的方法

2.1菌群來(lái)源 菌群的來(lái)源取決于供體與受體的雙向選擇,供體糞便樣本的標(biāo)準(zhǔn)化篩選可以保證移植的安全性。目前國(guó)際公認(rèn)非親屬標(biāo)準(zhǔn)供體與親屬供體均可為患者提供糞菌,且在有條件的情況下,推薦優(yōu)先選擇標(biāo)準(zhǔn)供體〔21〕。既往供體篩選標(biāo)準(zhǔn)以歐美國(guó)家為主,但歐美國(guó)家人群與我國(guó)人群在生活飲食、體質(zhì)量指數(shù)及腸道菌群多樣性等多方面存在差異,因而我國(guó)制定了《腸道菌群移植供體篩選與管理中國(guó)專家共識(shí)(2022版)》〔22〕,該共識(shí)分別從供體篩選團(tuán)隊(duì)、供體篩選條件及臨床篩選、供體捐獻(xiàn)期間的篩選與評(píng)估、供體管理標(biāo)準(zhǔn)及隨訪體系的建立、供體動(dòng)態(tài)入選及淘汰機(jī)制等多角度、全方位制定了標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則。

糞菌移植的目標(biāo)是重新建立患者腸道菌群平衡,同時(shí)應(yīng)降低受體排斥反應(yīng)及新發(fā)菌群紊亂。當(dāng)前供體-受體配對(duì)有兩種模型〔5〕:(1)一對(duì)一,即一個(gè)受試者對(duì)應(yīng)一個(gè)供體。該模型的優(yōu)勢(shì)是明確了供受體之間的關(guān)系,可減少排斥反應(yīng)的發(fā)生,但有可能出現(xiàn)受者體內(nèi)某一種或數(shù)種菌屬迅速飽和,而其他有益菌屬尚未達(dá)到最佳數(shù)量狀態(tài),進(jìn)而影響療效。(2)一對(duì)多,即一個(gè)受試者對(duì)應(yīng)多個(gè)供體。該模型可有效解決受體所需有益菌屬均衡達(dá)標(biāo)問(wèn)題,但可能出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)和療效減弱的情況。目前,對(duì)于老年人來(lái)說(shuō),糞菌應(yīng)來(lái)自同一個(gè)供體還是多個(gè)供體尚無(wú)定論。

2.2移植方法及治愈標(biāo)準(zhǔn) 糞菌移植途徑主要有3種:上消化道途徑、中消化道途徑和下消化道途徑。上消化道途徑具體包括:胃鏡、口服膠囊、鼻胃管、胃鏡孔道、經(jīng)皮胃造瘺管。中消化道途徑包括:經(jīng)鼻腸管移植和經(jīng)內(nèi)鏡腸管移植。下消化道途徑包括:結(jié)腸鏡、結(jié)腸置管、經(jīng)皮結(jié)腸造瘺管、灌腸。不同的移植方式各有優(yōu)缺點(diǎn),沒(méi)有足夠的證據(jù)表明某種途徑為最佳方式〔5,23〕。對(duì)于便秘患者,我國(guó)共識(shí)目前推薦采用鼻腸管或結(jié)腸鏡方式進(jìn)行糞菌移植〔24〕,且多項(xiàng)研究證明這兩種方式對(duì)便秘患者療效顯著且優(yōu)于其他治療方法〔25,26〕。但對(duì)于老年患者,由于這兩種方法均為侵入性操作,存在較大腸穿孔及出血的風(fēng)險(xiǎn),因此推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行操作。

糞菌移植的次數(shù)和周期有兩種方式:(1)單次移植:該方式為每天進(jìn)行1次移植,為期3 d;(2)多次移植:一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行一次或多次移植,間隔一定時(shí)間后再進(jìn)行重復(fù)第一段時(shí)間內(nèi)的移植操作。由于FMT是在患者體內(nèi)進(jìn)行腸道菌群重建的過(guò)程,只有當(dāng)移植的細(xì)菌與宿主菌群共生達(dá)到最佳狀態(tài)時(shí)才能達(dá)到最佳治療效果,但有多項(xiàng)研究表明〔27,28〕,對(duì)便秘患者行單次移植,隨著時(shí)間的推移,移植的菌群會(huì)出現(xiàn)豐度下降的趨勢(shì)。因而對(duì)于慢性便秘患者,我國(guó)共識(shí)推薦行多次移植,并指出:若2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療療程改善,則給予2個(gè)療程鞏固治療。同時(shí)指出,對(duì)于年齡≥65歲的老年便秘患者可再增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程。此外,對(duì)于有并發(fā)疾病或使用的藥物明顯影響腸道菌群的患者及病程每增加5年的患者,均建議增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程〔29〕。

對(duì)于慢性便秘患者,FMT治療的治愈和有效時(shí)間并不完全一致,尤其是對(duì)于老年患者,由于個(gè)體差異較大,其治療時(shí)間亦存在明顯差異。對(duì)于治愈及有效的標(biāo)準(zhǔn),我國(guó)共識(shí)指出:治療后8 w,完全自主排糞次數(shù)超過(guò)3次/w、腸道菌群多樣性恢復(fù)至供體菌群多樣性50%以上為治愈;排便次數(shù)較治療前改善≥50%,但未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)者為有效〔29〕。

2.3療效及安全性 多項(xiàng)研究已證明FMT治療便秘具有良好的療效及一定的安全性。一項(xiàng)評(píng)估FMT治療慢性便秘的安全性和有效性的研究表明〔30〕,FMT可通過(guò)可調(diào)節(jié)腸道菌群,改變便秘患者腸道相關(guān)菌群豐度,進(jìn)而改善便秘,且結(jié)果無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床治愈率達(dá)73.5%(25/34),緩解率為14.7%(5/34),無(wú)效率為11.8%(4/34)。一項(xiàng)納入270例的研究表明〔31〕,慢性便秘患者在接受FMT治療1個(gè)月后治愈率可高達(dá)74.2%,治療3個(gè)月后治愈率可達(dá)71.1%。治療后隨訪3個(gè)月,未有FMT相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。陳啟儀等〔32〕在對(duì)3 932例行FMT治療便秘的治療效果和并發(fā)癥的5年隨訪分析中發(fā)現(xiàn),3 932例患者在菌群移植第1療程結(jié)束后第1、12、24、36、48和60個(gè)月的總有效率分別為67.23%(2 476/3 683)、64.20%(1 481/2 307)、59.29%(1 082/1 825)、59.71%(584/978)、55.81%(312/559)和59.17%(171/289),此外,3 932例患者在菌群移植期間發(fā)生各類并發(fā)癥的總例數(shù)為1 356例(34.49%),隨訪期間發(fā)生各類并發(fā)癥的總?cè)藬?shù)為166例(4.22%),且全部3 000余例患者均無(wú)消化道大出血或穿孔、多重耐藥菌感染、器官衰竭和死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥事件發(fā)生。由此發(fā)現(xiàn),FMT在治療由腸道菌群紊亂引起的腸內(nèi)外疾病方面,其長(zhǎng)期療效確切,無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。在老年便秘患者的研究中,亦有多項(xiàng)研究表明FMT能夠改善老年慢性便秘患者的治療效果,且不良反應(yīng)較少,可適用于老年慢性便秘患者的治療〔14,33～35〕。同時(shí),有研究指出,給藥劑量、移植途徑、供體的選擇和菌液狀態(tài)等方面均可能影響FMT治療便秘的效果〔31,36〕。

FMT相關(guān)不良事件發(fā)生率均低于1%,主要包括手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)和移植物相關(guān)不良反應(yīng)兩個(gè)方面〔37〕。內(nèi)鏡操作引起的呼吸困難和消化系統(tǒng)不適是最常見(jiàn)的手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng),必要時(shí)可以給予對(duì)癥治療〔38〕;嚴(yán)重的手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)有穿孔、出血及誤吸等與鎮(zhèn)靜劑相關(guān)的副作用〔39〕,需要進(jìn)行積極的藥物甚至手術(shù)治療。移植物相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、短暫的發(fā)熱,但癥狀通常輕微且為自限性的〔32,37～39〕;嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是菌血癥,治療不及時(shí)甚至可能出現(xiàn)感染性休克、死亡〔40〕。目前,在FMT治療老年便秘患者方面的不良反應(yīng)尚無(wú)充足數(shù)據(jù)研究,有報(bào)道稱FMT對(duì)老年便秘患者具有良好的安全性〔33,34〕,但有研究曾報(bào)道過(guò)2例老年患者(分別為69歲和73歲),在行FMT治療后均出現(xiàn)了大腸桿菌菌血癥,進(jìn)而導(dǎo)致死亡的病例〔41〕。不過(guò)該2例老年患者分別患有丙型病毒性肝炎和骨髓增生異常綜合征,表明2例患者均為免疫系統(tǒng)低下人群。隨后,國(guó)際糞便庫(kù)糞便微生物群移植臨床會(huì)議共識(shí)從糞菌的捐贈(zèng)、儲(chǔ)存及治療等多方面強(qiáng)調(diào)的FMT的安全性〔42〕。此外,FMT的長(zhǎng)期不良事件有必要成為關(guān)注的焦點(diǎn),如腸道微生物變化引起的相關(guān)疾病或老年患者原有疾病的發(fā)展變化,這將涉及該治療的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。

綜上,由于老年便秘患者腸道菌群的特異性改變,FMT作為一種新型治療手段,通過(guò)將所需的特定菌群移植到患者體內(nèi),從而幫助患者重塑腸道菌群平衡,達(dá)到治療便秘的作用。該方法不僅有效避免長(zhǎng)期口服瀉藥造成的不利影響,同時(shí)由于移植的菌群來(lái)源于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的健康人群,可以有效避免其他益生菌、益生元制劑等方式療效較弱、有效菌群種類不足〔43,44〕等缺點(diǎn)。且該方法作為一種最自然的改善腸道微生態(tài)的方法,已被多項(xiàng)研究證明具有一定的療效及安全性。然而FMT在老年便秘患者中的應(yīng)用尚存在如下問(wèn)題:(1)老年便秘患者的腸道微生態(tài)改變特點(diǎn)尚未完全明確,因而在一定程度上限制了FMT在臨床方面的應(yīng)用;(2)FMT在老年便秘患者治療中的療效及長(zhǎng)、短期不良反應(yīng),尚缺乏足夠的研究數(shù)據(jù),特別是在長(zhǎng)期療效及安全性的隨訪方面;(3)FMT在一定程度上具有異體器官移植的特點(diǎn),涉及倫理及移植后可能出現(xiàn)的排斥反應(yīng),因而有必要明確供體與受體的移植關(guān)系,并構(gòu)建長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)機(jī)制。針對(duì)上述問(wèn)題,未來(lái)有必要進(jìn)行大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該方法。