177Lu-PSMA-617在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌綜合治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張澤郡 胡睿 盧績 王春喜

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外一科,吉林 長春 130021)

在全球范圍內(nèi),前列腺癌是男性第二大常見惡性腫瘤。其危險(xiǎn)因素包括:年齡、家族史和遺傳易感性,還可能與吸煙、飲食、體育活動(dòng)、特定藥物和職業(yè)因素有關(guān)〔1〕。 我國前列腺癌的發(fā)病率近年來呈逐年上升趨勢,其原因可能與人口老齡化、人民生活方式的改變及前列腺特異抗原(PSA)等篩查方式的普及有關(guān)。前列腺癌早期臨床癥狀不明顯,因此確診時(shí)多數(shù)患者已屬中晚期〔2〕。中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)〔3〕,但是幾乎所有患者經(jīng)ADT治療18～36個(gè)月后會出現(xiàn)藥物抵抗,逐漸進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),最終進(jìn)展為預(yù)后很差的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。mCRPC的形成機(jī)制尚不清楚,其相關(guān)機(jī)制可分為兩大類:雄激素受體相關(guān)機(jī)制與非雄激素受體相關(guān)機(jī)制。mCRPC目前尚缺少有效的治療方法,目前的一線治療包括雄激素受體通路抑制劑(ARPI)〔4〕、化療〔5〕、223鐳(Ra)〔6〕等,但都對mCRPC的預(yù)后提高有限,預(yù)計(jì)存活時(shí)間不到20個(gè)月〔7〕。隨著前列腺特異性膜抗原(PSMA)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)在前列腺癌診斷分期中的廣泛應(yīng)用,以PSMA為靶點(diǎn)的核素診療一體化在mCRPC中的價(jià)值初顯,即先通過68鎵(Ga)-PSMA PET/CT定位靶病灶,然后使用治療性核素〔如177镥(Lu)、90釔(Y)、225錒(Ac)等〕標(biāo)記PSMA進(jìn)行核素靶向治療〔8〕,其中177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T在臨床最為常用〔9〕,它們因有相同的脲結(jié)合而統(tǒng)稱為放射性配體治療(177Lu-PSMA-RLT)〔10〕。177Lu-PSMA-617有效性明顯,安全性高,毒性小,并可顯著提高晚期mCRPC患者的生活質(zhì)量,因此177Lu-vipivotide-tetraxetan(即177Lu-PSMA-617)于2022年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn),用于治療PSMA陽性的mCRPC〔11〕。目前177Lu-PSMA-617已展現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景〔12〕,但仍存在局限性〔13〕,并存在較多亟待解決的問題〔14〕。本文綜述177Lu-PSMA-617在mCRPC綜合治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 177Lu-PSMA-617組成及治療機(jī)制

PSMA也被稱為葉酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶Ⅱ〔7〕,由葉酸水解酶(FOLH)1編碼,是前列腺癌細(xì)胞中過度表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白酶的典型代表〔15〕,其通過上調(diào)磷脂酰激醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳動(dòng)物雷帕霉原蛋白(mTOR)信號通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖〔16〕,其表達(dá)可隨著Gleason評分和mCRPC的發(fā)展而增加,但最終可能隨著治療誘導(dǎo)雄激素受體(AR)陰性或神經(jīng)內(nèi)分泌癌的出現(xiàn)而消失。其他良性組織的PSMA表達(dá)極低或不表達(dá)〔17〕,這使得PSMA成為一個(gè)極好的診斷和治療前列腺癌的靶點(diǎn)〔18〕。PSMA-617是一種高親和PSMA抑制劑〔11〕,PSMA-617與PSMA結(jié)合后,形成的復(fù)合物被內(nèi)化并運(yùn)輸?shù)角傲邢侔┘?xì)胞中,使得PSMA標(biāo)記的放射性同位素在癌細(xì)胞內(nèi)濃縮產(chǎn)生殺傷。根據(jù)上述原理逐漸形成了以PSMA為靶點(diǎn)的核素診療一體化〔19〕。作為PSMA診療一體化的重要組成部分,68Ga-PSMA-11是目前全球前列腺癌成像中應(yīng)用最廣泛的PSMA配體,前列腺癌的檢出率高達(dá)70%以上〔20〕。177Lu是一種理想的中能量β-發(fā)射器(490 keV),最大能量為0.5 MeV,最大組織穿透小于2 mm,物理半衰期相對較長,為6.73 d。在β-發(fā)射器放射靶向治療中,細(xì)胞必須維持最小的DNA損傷閾值才能發(fā)生細(xì)胞死亡,達(dá)到這一閾值取決于細(xì)胞表面PSMA表達(dá)的最低水平,以實(shí)現(xiàn)足夠的177Lu內(nèi)化到細(xì)胞中〔21〕。

2 研究現(xiàn)狀及療效

已有許多回顧性研究分別從總生存時(shí)間(OS)、無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、前列腺特異抗原(PSA)-PFS、生化反應(yīng)、影像學(xué)反應(yīng)、毒性等方面評估177Lu-PSMA-617的治療反應(yīng)和耐受性,并獲得了積極的結(jié)果。REALITY放射性配體治療(RLT)研究是一項(xiàng)前瞻性的“真實(shí)世界”隊(duì)列研究〔7〕,該研究評價(jià)了mCRPC患者在常規(guī)治療失敗后接受了177Lu-PSMA-617作為實(shí)驗(yàn)性挽救治療,在RLT的整個(gè)過程中,52.0%患者的PSA反應(yīng)下降了50%以上,中位PSA-PFS為5.5(4.4～6.6)個(gè)月,中位OS為14.5(11.5～17.5)個(gè)月。一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明〔22〕:與卡巴他賽治療相比,177Lu治療的mCRPC患者PSA反應(yīng)率更高,無進(jìn)展生存期更長。VISION試驗(yàn)是一項(xiàng)國際開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔23〕,該試驗(yàn)將581例先前接受過ARPI和化療的mCRPC患者分配到治療組(接受177Lu-PSMA-617和標(biāo)準(zhǔn)治療,標(biāo)準(zhǔn)治療不包括化療、免疫治療、223Ra和試驗(yàn)性藥物)或?qū)φ战M(只有標(biāo)準(zhǔn)治療),主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期、中位總生存期和中位隨訪期,次要終點(diǎn)包括首次發(fā)生骨癥狀事件或死亡的中位時(shí)間及PSA水平,研究結(jié)果表明:與對照組相比,177Lu-PSMA-617組的中位OS和放射學(xué)無進(jìn)展生存期均有所改善;亞組分析顯示:接受177Lu-PSMA-617和ARPI聯(lián)合治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(0.55)低于接受177Lu-PSMA-617而不接受ARPI治療的患者(0.70),但加入ARPI能否提高RLT治療療效仍需進(jìn)一步研究。目前正在進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)大多數(shù)通過單組或多組研究評價(jià)177Lu-PSMA-617與其他治療前列腺癌的藥物聯(lián)合使用的療效,如一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心的Ⅱ期試驗(yàn)UpFrontPSMA (NCT04343885)〔24〕評估了在ADT背景下,序貫177Lu-PSMA-617和多西紫杉醇與多西紫杉醇相比在新發(fā)mCRPC患者中的療效和安全性。

其他研究評估了177Lu-PSMA-617的進(jìn)一步應(yīng)用。Khreish等〔25〕回顧性分析了20例mCRPC患者在對177Lu-PSMA-617單藥治療反應(yīng)不足后,接受α-發(fā)射器225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617串聯(lián)治療一個(gè)療程可以安全地增強(qiáng)晚期/終末期mCRPC患者對PSMA-RLT的應(yīng)答。Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)LuPIN研究結(jié)果顯示〔26〕:NOX66(Idronoxil,一種腫瘤特異性放射增敏劑)聯(lián)合177Lu-PSMA-617治療mCRPC是一種安全可行的策略。另有研究表明,未進(jìn)行放射性標(biāo)記的PSMA-617可抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并增強(qiáng)177Lu-PSMA-617誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡〔11〕,二者聯(lián)合應(yīng)用可能會顯著改善177Lu-PSMA-617的治療效果,特別是前列腺癌細(xì)胞對PSMA-RLT放射敏感性降低的患者。確定177Lu-PSMA-RLT治療后PSMA-PET成像的不同模式可能有助于確定177Lu-PSMA-RLT治療后或治療之外的進(jìn)一步治療方案〔21〕。一項(xiàng)研究顯示〔10〕:對于先前對177Lu-PSMA-RLT有良好反應(yīng)并隨后在治療暫停后進(jìn)展的患者,重新使用177Lu-PSMA-RLT可能是一種有價(jià)值的治療選擇。除177Lu-PSMA-RLT外,基于不同配體或放射性核素的多種PSMA靶向放射性藥物目前正在進(jìn)行臨床評價(jià)〔27〕。曾有學(xué)者〔10〕于2016年首次描述了標(biāo)記PSMA-617的α-發(fā)射器225Ac的使用。另有研究〔28〕設(shè)計(jì)并合成了一系列小分子PSMA抑制劑,具有更高的實(shí)體腫瘤滲透性,這些研究值得關(guān)注。

3 目前可應(yīng)用177Lu-PSMA-617治療的條件

177Lu-PSMA-617目前仍處在臨床試驗(yàn)階段,滿足以下條件之一可考慮選用〔27〕:①PSMA陽性的mCRPC患者,在至少一種ARPI和至少一種紫杉醇方案下進(jìn)展(并且不適合或拒絕第二種紫杉醇方案);②PSMA陽性的mCRPC患者在至少一種ARPI和多西他賽治療下進(jìn)展,但仍可能接受卡巴他賽;③PSMA陽性但未經(jīng)紫杉醇治療的mCRPC患者在至少一種ARPI下進(jìn)展。與其他治療晚期前列腺癌的方案類似,患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分應(yīng)≤2分,且先前的骨髓抑制治療(化療或骨靶向放射性核素治療)應(yīng)在PSMA-RLT治療前至少4～6 w停藥。177Lu-PSMA-RLT可能對骨髓腫瘤消退導(dǎo)致的骨髓抑制有促進(jìn)作用〔20〕,因此接受PSMA-RLT治療的患者還應(yīng)符合以下條件:白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2/μl,Hb≥8 g/dl(有癥狀的貧血患者,應(yīng)在治療前輸紅細(xì)胞),血小板≥75×109/L,在一些血小板計(jì)數(shù)較低(<75×109/L)但穩(wěn)定的病例中,如果患者沒有更安全的治療選擇,仍可以使用PSMA-RLT治療。

4 生活質(zhì)量及安全性

4.1生活質(zhì)量 一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)使用國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)-癌癥治療功能評估前列腺癌癥狀指數(shù)17項(xiàng)問卷(NCCN-FACT-FPSI17)進(jìn)行了治療前和治療后健康生活質(zhì)量調(diào)查,并報(bào)告了評分〔23〕,該研究顯示:與多西他賽相比,接受177Lu-PSMA-617治療的患者在身體和情緒方面的疾病相關(guān)癥狀、治療副作用及前列腺癌特異性癥狀改善的可能性更大(P≤0.01)。德國的一項(xiàng)研究表明〔23〕:47%和64%的患者分別實(shí)現(xiàn)了ECOG≥1的下降和疼痛緩解〔>2級視覺模擬評分(VAS)下降〕的癥狀改善。

4.2安全性 在已發(fā)表的研究中,血液學(xué)毒性是177Lu-PSMA-617治療中最常見的嚴(yán)重副作用,嚴(yán)重血液學(xué)不良事件發(fā)生率為3%～10%〔7〕。有學(xué)者〔10〕報(bào)告了3～4級血小板減少癥和貧血的發(fā)生率分別為17%和23%,但應(yīng)注意治療相關(guān)的血液學(xué)毒性主要發(fā)生在基線性貧血/血小板減少患者中,這是由于先前化療后骨髓儲備減少或轉(zhuǎn)移性骨浸潤所致〔10〕。REALITY研究顯示〔23〕,3級或4級貧血、疲勞、血小板減少和淋巴細(xì)胞減少是與177Lu-PSMA-617治療相關(guān)的4種最常見不良事件(AE),在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測。其他常見的非血液學(xué)副作用包括治療后口干(30%),疲勞(25%),惡心(10%,尤其在注射后24～48 h最明顯,可以用止吐藥物治療),治療相關(guān)腎毒性(9.5%)。因PSMA在其他腫瘤中也有表達(dá),如腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)腸癌,所以PSMA不完全是前列腺特異性的,因而有將輻射傳遞到其他器官的風(fēng)險(xiǎn)〔23〕。177Lu-PSMA-617在淚腺、唾液腺、小腸和腎臟中可見生理性攝取,在肝臟和脾臟中可見相對較低的攝取水平。在PSMA-RLT治療中,腎臟(0.5～0.8 Gy/GBq)和淚腺/唾液腺(0.6～1.4 Gy/GBq)是處于臨界輻射劑量風(fēng)險(xiǎn)的器官;骨髓(<0.05 Gy/GBq),肝臟或脾臟(均<0.5 Gy/GBq)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨界閾值,且腫瘤負(fù)荷越高,非靶器官攝取越低〔7〕。一些患者接受治療后出現(xiàn)了輕微且短暫的口干癥,其通常發(fā)生在輸注177Lu-PSMA后的第1～2周內(nèi)。許多研究為了避免這種癥狀,在注射前30 min和注射后4 h使用冰袋〔23〕。治療相關(guān)腎毒性的發(fā)生率很低,癥狀通常相當(dāng)輕微〔10〕。177Lu-PSMA-617主要通過腎臟排泄,因此患者的外劑量率及對家屬的放射污染風(fēng)險(xiǎn)主要由尿中排出的177Lu-PSMA-617決定。依據(jù)當(dāng)前研究,177Lu-PSMA-617治療劑量范圍是可變的,每次注射3～8 GBq,最多可注射6次,通常間隔至少6 w。

5 預(yù)后標(biāo)志物

177Lu-PSMA-617治療反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間目前仍然有限,因此確定有效的預(yù)后生物標(biāo)志物對加深并延長PSMA靶向治療的反應(yīng)至關(guān)重要〔29〕。與不良治療結(jié)果相關(guān)的因素包括:①患者/腫瘤特征:年齡<65歲,ECOG≥2,有癥狀患者,Gleason評分高,激素干預(yù)〔ADT,新輔助雄激素抑制劑(NAAD)〕反應(yīng)短,經(jīng)常需要止痛藥〔27〕;②影像學(xué)表現(xiàn):內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在,骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷高,腫瘤總體積高,高脫氧葡萄糖(FDG)攝取〔27〕;③實(shí)驗(yàn)室檢測:高PSA,短PSA倍增時(shí)間,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GT)水平較高,治療前血紅蛋白(Hb)水平較低,血小板計(jì)數(shù)較高,C-反應(yīng)蛋白(CRP)較高,乳酸脫氫酶(LDH)較高。多變量分析顯示,血小板計(jì)數(shù)較高和定期止痛藥需求是最重要的獨(dú)立因素,與PSMA攝取量、既往治療和其他測量因素?zé)o關(guān)〔27〕。

5.1影像學(xué)標(biāo)志物 PSMA診療一體化優(yōu)勢在于診斷、治療及治療反應(yīng)的預(yù)測。PSMA的表達(dá)并不是有或無的表現(xiàn),而是腫瘤吸收劑量在陰性到非常高之間呈現(xiàn)連續(xù)性,晚期mCRPC的特點(diǎn)是遺傳和表型異質(zhì)性高,例如,轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌可導(dǎo)致PSMA表達(dá)降低〔30〕。PSMA-PET可以很準(zhǔn)確地測量PSMA的表達(dá),其應(yīng)在PSA反應(yīng)良好患者的第3或第4個(gè)治療周期后進(jìn)行,在PSA無反應(yīng)的患者的第2個(gè)治療周期后進(jìn)行〔20〕。曾有研究〔20〕報(bào)道,68Ga-PSMA-PET在監(jiān)測177Lu-PSMA治療反應(yīng)方面的敏感性約為85%,特異性在55%～65%。在患者治療方式選擇上,PSMA平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)是一種預(yù)測標(biāo)志物。TheraP試驗(yàn)結(jié)果表明〔16〕:當(dāng)腫瘤PSMA表達(dá)非常高時(shí),患者對177Lu-PSMA-617反應(yīng)可能性比卡巴他賽高得多。然而PSMA SUVmean是否可以作為對RLT治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)仍存在爭議。一項(xiàng)研究〔29〕在177Lu-PSMA-617治療后使用68Ga-PSMA-PET的分析中發(fā)現(xiàn),PSMA SUVmean的變化與OS之間沒有相關(guān)性。而PSMA表達(dá)異質(zhì)性的增加可能與對PSMA-RLT的反應(yīng)增加有關(guān),LuPIN試驗(yàn)〔29〕報(bào)告了定量PSMA腫瘤總體積(TTV)的變化可獨(dú)立于FDG-PET參數(shù)、PSA或放射學(xué)進(jìn)展作為177Lu-PSMA-617治療的預(yù)后標(biāo)志物,并提出了放射耐藥可能是治療失敗的重要機(jī)制。有學(xué)者〔10〕在其研究中同時(shí)使用FDG-PET與PSMA-PET進(jìn)行患者選擇。上述研究表明,病變數(shù)量和FDG攝取的最高強(qiáng)度可能是mCRPC患者OS的獨(dú)立預(yù)后變量。盡管目前尚不清楚哪些接受PSMA-RLT治療的患者還需接受FDG-PET,但應(yīng)對PSMA陰性的mCRPC患者使用FDG-PET〔20〕,因?yàn)镕DG-PET可以作為PSMA-PET的額外補(bǔ)充,高腫瘤異質(zhì)性和FDG>PSMA與不良OS相關(guān)〔31〕,FDG陽性分子腫瘤體積(FDGvol)、骨掃描指數(shù)(BSI)也可能作為患者OS的潛在標(biāo)志物〔32〕。mCRPC的高腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致單個(gè)病變活檢的PSMA免疫染色并不一定代表大多數(shù)其他轉(zhuǎn)移灶。因此,免疫組織化學(xué)不被認(rèn)為是PSMA-PET/SPECT的合適替代〔27〕。

5.2實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物 作為腫瘤標(biāo)志物,PSA是最常用于評估不同類型前列腺癌治療反應(yīng)的參數(shù)之一。在PSMA-RLT治療中,PSA應(yīng)每4周檢測一次,以評估患者的治療反應(yīng)。PSA基線水平不是OS的顯著預(yù)測因子,然而正常情況下,PSA降低≥50%被認(rèn)為治療效果顯著。然而,PSMA-RLT作為當(dāng)前mCRPC患者的最后試驗(yàn)性治療選擇,患者通常在第一個(gè)周期之前PSA升高。一些回顧性研究顯示〔20〕,任何PSA下降<50%也可能表明有顯著反應(yīng)。根據(jù)幾項(xiàng)回顧性和小型Ⅱ期研究〔20〕,80%～97%的患者在接受177Lu-PSMA-RLT后PSA下降,高達(dá)57%的患者PSA下降>50%。PSA反應(yīng)模式、首次RLT后PSA水平下降超過14%和治療前PSA倍增時(shí)間是接受177Lu-PSMA-RLT患者OS的最重要預(yù)測因素。一項(xiàng)研究〔31〕報(bào)道,與PSA穩(wěn)定(11.8個(gè)月)或PSA進(jìn)展(6.5個(gè)月)相比,177Lu-PSMA-RLT第一周期后第6周PSA緩解率≥30%預(yù)測了更長的生存期(16.7個(gè)月)。另一項(xiàng)研究〔31〕發(fā)現(xiàn)在12 w時(shí)PSA反應(yīng)≥50%可預(yù)測OS延長。在上述研究中,第一個(gè)周期后2個(gè)月評估的PSA下降不是顯著的OS預(yù)測因子,而第二個(gè)周期后延遲PSA測量可能會更好的預(yù)測OS。首次RLT后PSA水平下降超過14%可能是預(yù)測PSMA-RLT的重要分界點(diǎn),PSA下降>14%的患者中位OS為88 w,而PSA下降≤14%的患者中位OS為29 w。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也是預(yù)測PSMA-RLT治療反應(yīng)的重要參數(shù),在單變量分析中,堿性磷酸酶(ALP)、LDH、CRP、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-GT、白蛋白均是OS的重要預(yù)測因子。曾有研究〔31〕研究了接受PSMA-RLT的mCRPC患者預(yù)后與選定的腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系。研究表明〔31〕,最能預(yù)測療效的是基線LDH,LDH是組織破壞的標(biāo)志,升高的水平可能反映較高的腫瘤周轉(zhuǎn)率。此外,嗜鉻粒蛋白A和神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)的聯(lián)合檢測可能有助于發(fā)現(xiàn)mCRPC進(jìn)展患者的神經(jīng)內(nèi)分泌反式分化。AR突變已被證明與mCRPC的不良預(yù)后相關(guān),這可能也是預(yù)測177Lu-PSMA-617治療耐藥的一種方法。一項(xiàng)Ⅱ期研究〔19〕通過微滴式數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)(ddPCR)法測量了177Lu-PSMA-617治療期間循環(huán)血漿DNA中的AR擴(kuò)增,發(fā)現(xiàn)AR增益突變患者PSA應(yīng)答的可能性降低了2.4倍。PSMA在CRPC患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)作為一種新的預(yù)后生物標(biāo)志物。一項(xiàng)單中心觀察隊(duì)列研究評估了循環(huán)腫瘤DNA譜,分析在接受177Lu-PSMA-I&T治療的mCRPC患者中的預(yù)后價(jià)值,證明了高基線循環(huán)腫瘤DNA水平,特異性AR和PI3K通路信號改變與不良預(yù)后相關(guān)〔33〕。通過免疫組織化學(xué)評估膜性PSMA (mPSMA)蛋白表達(dá)在mCRPC活檢中的預(yù)后作用,發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)mPSMA的表達(dá)與較高的Gleason分級和較差的總生存率相關(guān),同時(shí)還觀察了DNA損傷修復(fù)(DDR)與mPSMA蛋白表達(dá)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)與沒有DDR的腫瘤相比,DDR腫瘤的mPSMA表達(dá)更高。用于預(yù)測177Lu-PSMA療效的諾謨圖〔23〕已被開發(fā)出來,其中包括自診斷以來的時(shí)間、化療史、Hb水平、腫瘤PSMA表達(dá)及PSMA陽性轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量等變量。

6 待研究及局限性

6.1基礎(chǔ)及臨床前研究 因在大多數(shù)mCRPC患者中,PSMA的表達(dá)表現(xiàn)出大量的患者內(nèi)和患者間異質(zhì)性,因此闡明PSMA的功能,及調(diào)控其表達(dá)的機(jī)制,對于制定提高療效的策略至關(guān)重要〔17〕。未來PSMA-RLT的發(fā)展目標(biāo)是通過配體優(yōu)化來避免脫靶輻射,并通過標(biāo)記高聚焦、高能量轉(zhuǎn)移的α-放射性配體治療(RLT)來超越β-RLT的抗腫瘤活性,但前者也可能增加副作用的風(fēng)險(xiǎn),需要進(jìn)一步的早期研究來改進(jìn)治療方案〔30〕。目前的臨床前實(shí)驗(yàn)主要集中在對177Lu-PSMA-617及相關(guān)研究藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以增加腫瘤靶向性,減少健康器官的脫靶結(jié)合及毒性。這些研究的重點(diǎn)包括優(yōu)化連接物和螯合劑的組合,以增加PSMA介導(dǎo)的內(nèi)化,這是腫瘤攝取高且長時(shí)間的要求。一項(xiàng)關(guān)鍵研究〔15〕闡明了PSMA表達(dá)缺失與葉酸水解酶(FOLH)1基因位點(diǎn)表觀遺傳變化之間的關(guān)聯(lián),其中包括CpG甲基化的增加和組蛋白3賴氨酸(H3K)27乙酰化的喪失,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑治療逆轉(zhuǎn)了這種表觀遺傳抑制,并恢復(fù)了PSMA在體外和低PSMA表達(dá)腫瘤模型中的表達(dá)。在各種臨床前疾病模型中,使用177Lu-DOTATATE上調(diào)生長抑素受體的情況下,HDAC抑制劑已被廣泛研究。HDAC抑制劑聯(lián)合PSMA上調(diào)藥物有望在基于PSMA-RLT的臨床前研究中迅速實(shí)施。這種聯(lián)合治療有可能擴(kuò)大PSMA-RLT在低表達(dá)和異質(zhì)性PSMA患者中的應(yīng)用。PSMA在DDR缺陷的癌細(xì)胞中過表達(dá)是一種細(xì)胞防御反應(yīng),PSMA-RLT具有獨(dú)特的DNA損傷特性,有望與誘導(dǎo)DNA損傷或抑制DDR反應(yīng)的藥物協(xié)同作用。大量臨床前數(shù)據(jù)表明,用低劑量輻射照射腫瘤可以增加其對免疫治療的敏感性,輻射可通過引起免疫原性細(xì)胞死亡,在免疫原性較差的腫瘤中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。GRPR是一種G蛋白偶聯(lián)受體,在前列腺上皮內(nèi)瘤變、原發(fā)性和侵襲性前列腺癌中高表達(dá),而在正常前列腺組織和良性前列腺增生中不存在。隨著GRPR和PSMA的互補(bǔ)疾病特異性表達(dá)及肽耦聯(lián)療法認(rèn)識的不斷深入,可以期待探索GRPR靶向治療前列腺癌的方法〔15〕。AR阻斷可上調(diào)PSMA的表達(dá),這一點(diǎn)已經(jīng)在使用恩雜魯胺治療mCRPC患者中得到證實(shí)。相反,PSMA阻斷會增加暴露于恩雜魯胺的腫瘤細(xì)胞的內(nèi)化。這些細(xì)胞相互作用表明,恩雜魯胺和PSMA-RLT聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

6.2臨床研究 目前有幾種方法正在臨床試驗(yàn)中,評估基于PSMA-RLT在聯(lián)合治療環(huán)境中的效果,以評估其提高治療效果的潛力,這些方法主要分為4大類:與經(jīng)批準(zhǔn)的可使PSMA上調(diào)的藥物聯(lián)合治療;與傳統(tǒng)放射增敏劑聯(lián)合治療;與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療;兩種不同的放療藥物聯(lián)合治療。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑單藥治療mCRPC大多無效,但初步研究表明,177Lu-PSMA-617與程序性死亡受體(PD)-1阻斷劑聯(lián)合使用可具有協(xié)同作用,其機(jī)制尚未研究。目前已有研究〔10〕比較177Lu-PSMA聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗或奧拉帕尼或單藥治療的安全性,耐受性和有效性。177Lu-PSMA-617應(yīng)優(yōu)先用于PSMA-PET SUVmean高的患者,而FDG-PET腫瘤代謝體積(MTV)可以識別預(yù)后較差的患者,兩種成像的結(jié)合需要進(jìn)一步研究〔22〕。一項(xiàng)非隨機(jī)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)〔10〕研究了兩個(gè)新輔助周期177Lu-PSMA在高風(fēng)險(xiǎn)局部或局部晚期前列腺癌患者行前列腺根治性切除術(shù)后的劑量學(xué)、療效和毒性。在TheraP和較小的單中心前瞻性試驗(yàn)中表現(xiàn)的高治療反應(yīng)提示在mCRPC早期給予PSMA-RLT可能收益更大〔16〕。其他針對PSMA的治療也展示出了希望。雙特異性T細(xì)胞療法已經(jīng)在實(shí)體腫瘤中進(jìn)行探索,FDA最近批準(zhǔn)了前列腺特異性膜抗原-腫瘤活化T細(xì)胞結(jié)合劑(JANX007 PSMA-TRACTr)用于治療mCRPC的臨床新藥申請,鑒于相對較高的PSA應(yīng)答和低毒性,這種新療法可能在前列腺癌的治療中發(fā)揮一定作用〔23〕。雙特異性T細(xì)胞接合體(BiTEs)和嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞療法形式的T細(xì)胞免疫療法在治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面已取得成功,現(xiàn)在正在前列腺癌患者中進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)及測試,這些藥物設(shè)計(jì)以各種靶配體為中心,不僅包括PSMA,還包括前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)1和前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)。PSMA-RLT和抗體耦聯(lián)藥物(ADC)藥物臨床試驗(yàn)的早期成功表明,將PSMA整合到免疫療法中是有希望的〔34〕。

目前仍需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化治療策略,考慮到治療順序、聯(lián)合治療和患者個(gè)體特征等因素,從而提高總生存率〔35〕。PSMA-RLT在應(yīng)用中遇到的問題如下:①延長治療周期或晚期疾病再治療(較高的累積吸收劑量)的益處尚不清楚,需要進(jìn)一步研究;②需要研究不同的給藥方案,間隔時(shí)間或短或長,療程或多或少,并最終考慮到個(gè)體預(yù)后因素(例如PSA倍增時(shí)間),特別是在當(dāng)177Lu-PSMA-RLT進(jìn)入早期治療線時(shí);③腫瘤沉降效應(yīng)的臨床相關(guān)性和潛在后果,即在非常高的腫瘤負(fù)荷下,正常器官的劑量變化仍不清楚,需要進(jìn)一步研究;④已經(jīng)提出了幾種藥物干預(yù)(如口服谷氨酸、注射阿托品、預(yù)給予未標(biāo)記的PSMA配體,如PSMA-617)來減少唾液腺或腎臟對PSMA配體的靶吸收,但這些干預(yù)措施也可能影響腫瘤與正常器官的分布比例;⑤目前尚不清楚是否需要考慮外照射治療(EBRT)或骨靶向放射性藥物的先前劑量,反之亦然;⑥一些分子生物標(biāo)志物,如基因組不穩(wěn)定性、DNA或RNA的指數(shù)突變(包括剪接變異體)、腫瘤基質(zhì)或免疫相關(guān)因素,其預(yù)后或預(yù)測潛力尚未得到充分評估;⑦目前尚不清楚對先前EBRT的反應(yīng)是否具有預(yù)后或預(yù)測性影響。然而目前已有研究表明〔27〕:先前使用223Ra治療對隨后的177Lu-PSMA-RLT的安全性和有效性沒有影響。

綜上,177Lu-PSMA-617仍處在臨床試驗(yàn)階段,臨床應(yīng)用過程中仍存在較多問題。我國目前對177Lu-PSMA-617的研究較少,缺乏大樣本研究和早期干預(yù)臨床研究。在未來,177Lu-PSMA-617可能會在早期前列腺癌的治療中使用,并可能與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用使前列腺癌患者受益。