腦深部電刺激治療帕金森病的研究進展

馬世強 王英兆 馬長凱 劉書涵 汪建 鄔巍

(1吉林大學第一醫(yī)院,吉林 長春 130000;2吉林省前衛(wèi)醫(yī)院)

帕金森病(PD)是一種與年齡有關的神經系統(tǒng)退行性疾病,其癥狀主要包括運動癥狀(如:動作遲緩、震顫、強直和不平衡)和非運動癥狀(如:認知障礙、精神障礙、睡眠障礙及疼痛和感覺障礙),嚴重影響患者的生活質量。流行病學調查顯示我國65歲以上人群患病率為1.7%〔1〕。隨著我國人口老齡化,PD患者的數量預計到2030年將達到500萬人,幾乎占到全球PD患病人數的一半〔2〕。目前臨床主要采用藥物和腦深部電極刺激(DBS)手術治療PD,但藥物治療效果會隨著病情進展和用藥時間的延長而下降,故而需要不斷增加藥物劑量維持,最終不可避免地導致運動并發(fā)癥及藥物副作用的發(fā)生。而DBS能根據患者癥狀進行調控,緩解病情,即使在疾病晚期,也能減少患者的藥物使用劑量,使其已成為晚期PD的常規(guī)治療方案。近年來,通過不斷的探索和嘗試,人們在治療靶點、DBS裝置、植入手術及術后程控方面不斷取得新的進展,提高了治療效果,減少了DBS并發(fā)癥的發(fā)生。本文對當前DBS治療PD的現狀進行總結,并展望未來的發(fā)展前景。

1 治療靶點

目前為了改善PD的主要運動癥狀應用的DBS靶點包括丘腦底核(STN)、蒼白球內側部(GPi)及丘腦腹中間核(ViM)。

STN是目前DBS應用最多的靶點,其對PD主要運動癥狀,運動遲緩,僵直,四肢震顫有明顯的治療效果,即使是疾病晚期患者,也能明顯降低術后多巴胺能藥物劑量〔3〕。一項隨機對照試驗比較了藥物治療與STN-DBS,結果表明,2年隨訪中,接受STN-DBS的患者在生活質量和運動癥狀改善都明顯優(yōu)于單獨接受藥物治療的患者〔4〕。部分研究表明,STN-DBS對于患者的非運動癥狀,如睡眠、焦慮和疼痛等,也有改善〔5～7〕。但STN可能會使患者術后的認知能力有明顯的惡化傾向〔8〕。除了STN,GPi也對PD的主要運動癥狀,運動遲緩,僵直,四肢震顫有明顯的效果。但部分研究提示STN-DBS對于患者運動癥狀的改善優(yōu)于GPi-DBS〔9,10〕,而GPi-DBS對于患者術后認知能力影響相對較小〔8〕。因此,針對有認知減退或情緒障礙的患者建議優(yōu)先考慮GPi-DBS。ViM對于震顫控制效果較好,但對其他運動癥狀效果一般且不能改善運動并發(fā)癥。因此ViM-DBS多用于以震顫為主要癥狀或唯一癥狀的帕金森病患者或特發(fā)性震顫的患者〔11〕。

非運動癥狀及藥物引起的并發(fā)癥,促進了對其他靶點的研究,例如丘腦后部區(qū)域(PSA)、腳橋核(PPN)、Meynert基底核(NBM)。

PSA是丘腦后方的一個區(qū)域,其中參與調控帕金森震顫癥狀的是齒狀核-紅核-丘腦束。一項隨機試驗,PSA-DBS對PD和特發(fā)性震顫的均有良好的效果,且較ViM-DBS副作用小〔12〕。PNN是腦干運動區(qū)的一部分,研究提示PNN-DBS可用于治療難治性步態(tài)和平衡障礙。但研究樣本量小且部分研究結果存在沖突〔13～15〕。既往NBM-DBS有個案報道改善了PD患者的認知能力〔16〕。但有一項隨機對照研究納入了117例認知能力下降的PD患者,對比了6 w DBS關閉和開啟狀態(tài)下患者認知能力,結果顯示認知結局無差異〔17〕。

2 DBS裝置

DBS裝置的主要組件包括顱內電極導線、植入式脈沖發(fā)生器(IPG)及將顱內導線連接到IPG的延長線。隨著DBS技術的創(chuàng)新,顱內電極和IPG都取得了進步。而自適應腦深部電極刺激(aDBS)也逐漸從理論走向實踐。

DBS顱內電極已從垂直排列的傳統(tǒng)四極(4觸點)環(huán)形電極發(fā)展為具有八極(8觸點)和分段電極(定向引線)的引線。通過刺激單個或分段電極的組合,電流可以引導到特定方向,即“定向刺激”。較新的設備允許恒流刺激和多個獨立電流控制,其中每個電極都有一個專用的電流源〔18〕。這些進步可實現對不同靶點同時進行針對性的刺激,在緩解癥狀的同時減少刺激并發(fā)癥的發(fā)生〔19～21〕。

傳統(tǒng)的IPG雖然能改善PD的運動癥狀,但它會引起刺激相關并發(fā)癥,如構音障礙的發(fā)生;由于藥物濃度,生理波動等原因引起相應的癥狀波動,需要定期調整刺激,此外傳統(tǒng)的IPG的電池壽命有限,且設備植入后不能行磁共振成像(MRI)。而當前針對部分問題,現已實現可充電式,核磁兼容的IPG。

由于PD體內藥物濃度、生理波動、病程進展、植入電極阻抗改變等原因,DBS的參數需要及時調整,以實現癥狀的控制。而理想中的aDBS可通過患者不同狀態(tài)下神經反饋信號的變化,進行相應的解讀,并及時調整刺激參數,減少患者的臨床癥狀的波動及刺激相關并發(fā)癥的發(fā)生。但這需要可以持續(xù)監(jiān)測的疾病或癥狀嚴重程度的客觀標志物。

基底神經節(jié)的局部場電位中β震蕩活動與PD運動遲緩、肌強直的運動癥狀嚴重程度相關〔22〕。目前PD中大多數aDBS研究都使用β活性作為不同控制策略的反饋信號〔22～24〕。有研究將運動皮層腦皮層電圖的γ震蕩活動作為運動障礙的反饋信號〔25,26〕。但當前所有aDBS反饋信號的臨床觀察結果仍處于實驗階段,需要進一步驗證。aDBS是否能排除其他電生理信號干擾,對不同癥狀PD患者的神經反饋信號進行準確解讀,同時輸出相應的刺激參數,是其發(fā)揮更加完善的智能調控的關鍵〔27〕。

3 植入手術及DBS并發(fā)癥

患者清醒狀態(tài)下,在患者頭部安裝立體定向框架,經CT/MRI,通過軟件程序,在空間上將立體定向框架與患者的CT/MRI及掃描儀框架集成在一起,以提供大腦坐標并計算潛在的探頭軌跡,這有助于達到1 mm以內的目標精度〔28〕,達到既定目標后,通過微電極電生理測試,來評估電刺激的益處和副作用。

隨著現代成像和神經外科機器人的發(fā)展和應用,患者可以在全麻狀態(tài)下進行電極植入,而不會影響臨床結果〔29,30〕。通過立體定向,把電極引入三維MRI上既定的大腦目標,據相關報道,神經外科機器人輔助下DBS可以把電極植入誤差控制在(0.63±0.29)mm〔31〕。且在術中需要調整穿刺路徑或靶點時,不需手動調節(jié),由機器人手臂替代,從而能夠減少誤差,并節(jié)省手術時間。

DBS并發(fā)癥包括手術相關并發(fā)癥、植入物相關并發(fā)癥以及刺激相關并發(fā)癥。與外科手術相關的并發(fā)癥,包括顱內出血(1%～5%)、腦卒中(0%～2%)、感染(2%～5%)、癲癇發(fā)作(0.3%～5%)、腦水腫(3%～4%)、術后意識障礙(5%～26.5%),罕見死亡〔32～37〕。在植入物相關并發(fā)癥中,神經刺激器部位的感染和疼痛最為常見。其他硬件相關并發(fā)癥包括導線斷裂、侵蝕、導線遷移和導線錯位〔32～35,37〕。刺激相關并發(fā)癥因DBS植入靶點而異,因為電流會擴散到周圍區(qū)域/區(qū)域。如STN-DBS可導致患者產生復視、感覺異常、肌肉痙攣和異動癥等癥狀;GPi-DBS可引起構音障礙、感覺異常、共濟失調、肌肉痙攣等問題〔38〕。

4 術后程控

術后程控是保證DBS療效,使患者可以長期受益的手段。振幅、頻率、脈沖寬度和阻抗是電流的四個基本刺激參數。其中振幅,頻率,脈沖寬度可以由醫(yī)生使用臨床編程設備進行調整,阻抗是唯一由臨床醫(yī)生程序員記錄而不能調整的參數。一般術后2～4 w,大腦從手術中恢復,局部水腫和“微病變”效應消失后,打開設備,進行初始編程〔38〕。隨后的評估和微調編程可以最初每月一次,直到達到足夠的癥狀控制;然后每6個月檢查設備是否以最佳狀態(tài)運行并且電池壽命是否足夠。

既往DBS術后的患者需要前往門診進行隨訪,進行編程調控或故障排除。而遠程程控的出現使患者可以在家實現DBS設備基本檢查,如電池壽命長短或治療參數調整。一項研究表明門診編程與遠程程控的安全性與有效性無明顯差異,且遠程編程可減少患者的時間和經濟上的成本,提高患者的滿意度〔39〕。

在固定頻率和脈沖寬度下,分別檢查每個電極觸點,逐漸增加振幅,直到引起持續(xù)刺激持續(xù)存在的不利影響。這為不良反應建立了刺激閾值。然后,使用比副作用刺激閾值低的振幅來檢查該接觸處刺激的功效〔38〕。隨著振幅的降低,確定誘導最佳臨床益處的最低閾值。但當常規(guī)編程導致運動癥狀和刺激引起的不良反應控制欠佳時,可以使用交錯刺激(ILS)、定向刺激進行調控。

ILS允許在同一引線上以交替方式(交錯)使用兩個編程設置。每個程序可指定使用不同的幅度、脈沖寬度和電極觸點,但兩個程序的頻率相同。這允許個體化電流場低于副作用閾值,并防止刺激非靶向解剖區(qū)域和相鄰結構,從而減少副作用并保持運動益處〔40〕。但其缺點是增加電池的消耗。

分段電極(定向引線)的出現,使得定向刺激成為現實,它能夠將電流引導到所需的結構,并減少甚至避免對鄰近解剖結構的意外刺激。從而提高治療效果,減少刺激并發(fā)癥的發(fā)生。已有相關研究表明,與傳統(tǒng)刺激方式相比,定向刺激可使治療獲益和副作用閾值升高,治療窗口擴大〔41～43〕。

5 展望

PD的治療從早期的藥物治療到后期DBS干預,都是為了改善患者的癥狀,但是無法根治。在過去30年間DBS技術不斷成熟,成為PD重要的外科治療手段。促進了人們對神經電生理的理解和對不同靶點的研究,但部分靶點,尚無足夠的臨床證據支撐其明確的效果。

DBS手術的成功取決于顱內電極植入靶點的位置是否精準,直接影響到術后患者癥狀的改善情況。神經外科機器人,旨在提高電極向靶點植入的準確度,從而提高手術療效,減少手術并發(fā)癥、刺激相關并發(fā)癥的發(fā)生。而定向電極為了提高對目標靶點的刺激的精度,減少刺激相關并發(fā)癥的發(fā)生。aDBS是實現PD患者個體化治療并減少癥狀波動及刺激相關并發(fā)癥發(fā)生的理想設備,但仍處于研發(fā)階段。目前,國內外電極植入主要依靠的輔助方式為立體定向框架和神經外科機器人。因成本較低、簡單易用的原因,現在95%的DBS手術仍然在頭部立體框架輔助下完成。但是神經外科機器人因其精準度及安全性更高,在未來將占到主流地位。同樣,遠程程控具有安全,有效,便捷等優(yōu)勢也將逐漸取代門診程控,在未來,也將惠及更多DBS術后患者。

DBS必將繼續(xù)發(fā)展,雖然其無法改變PD患者病情的進展,但緩解臨床癥狀,實質性地改善了患者的生活質量。為了進一步改善運動癥狀和非運動癥狀,潛在的治療靶點將會被進一步挖掘;而針對不同靶點的治療效果,也需要更多的隨機對照實驗及觀察性研究證據支撐。aDBS尚需克服對干擾信號的排除、對有意義的神經反饋信號的準確解讀問題,才能實現可隨病人的不同癥狀,動態(tài)監(jiān)測并調整刺激參數,從而減少癥狀波動及刺激相關并發(fā)癥,其研究可能會進一步加深人們對神經電生理的理解。同時DBS硬件設備也將繼續(xù)向靶點植入精準化,刺激器閉環(huán)化,電池微小化電極定向化,編程智能化發(fā)展,從而進一步提高臨床效果,減少手術并發(fā)癥的發(fā)生。通過遠程程控隨訪或進行編程或故障排除,也將逐漸普及,惠及更多的偏遠地區(qū)患者。