腸道微生物對2型糖尿病糖代謝的影響及機(jī)制

李巧云 趙成玉

(青海大學(xué) 1醫(yī)學(xué)院,青海 西寧 810000;2附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科)

2型糖尿病(T2DM)是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引起復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝性疾病,包括β細(xì)胞功能障礙、糖脂代謝紊亂、慢性低度炎癥和氧化應(yīng)激,最終導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌不足〔1〕。世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)顯示,截止2045年將有6.29億人患T2DM,在中國超過1.14億患者〔1〕,糖尿病及其并發(fā)癥已成為我國居民死亡的主要危害因素之一〔2〕。近年,隨著科技進(jìn)步,人們對腸道微生物區(qū)系(GM)及其基因組研究越來越深入,其與人類疾病相關(guān)性也成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn),因此本文對腸道微生物對T2DM的影響及機(jī)制做一簡要綜述。

1 GM簡述

腸道中存在著人類最大的微生物群〔3〕,包括細(xì)菌、真菌和病毒〔4〕。此外,微生物群特征還包括其基因組,基因數(shù)量大約是人類基因組的150倍〔1〕。腸道微生物在調(diào)節(jié)人體新陳代謝、維持腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫等方面發(fā)揮著重要的作用〔4〕。一旦菌群平衡被打亂,將會(huì)誘發(fā)多種疾病。

2 GM與T2DM

2.1GM對血糖的影響 人類微生物群協(xié)會(huì)研究顯示,人體腸道中的主要微生物分類群包括擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)和變形菌門(Proteobacteria)〔5〕。隨著體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加,Firmicutes含量逐漸增加,Bacteroidetes含量逐漸減少,F/B(Firmicutes/Bacteroidetes)值也隨著BMI的增加而升高〔6〕。健康的GM與減肥、改善血糖控制和其他的生理益處有關(guān),也是參與餐后血糖反應(yīng)的決定因素之一〔7〕。

普雷沃菌(Prevoella)是正常人最常見的共生菌之一,它能產(chǎn)生抗炎分子,增強(qiáng)緊密連接的表達(dá),降解黏蛋白〔8〕,改善糖尿病患者的腸道完整性〔9〕。嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)是一種黏蛋白降解菌,存在于黏液層,可以通過減少腸道微生物移位,防止T2DM患者的炎癥。該菌的豐度與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和身體脂肪組成有關(guān)〔8,9〕。

丁酸的產(chǎn)生菌梭菌屬(Clostridium spp.)、Crumodiccaceae和羅斯菌屬(Roseburia spp.)及腸擬桿菌(Bacteroides Enterinalis)、桿菌屬(Bacteroes spp.)、 Prevoella spp.、胃瘤菌科(Ruminococcaceae)、A muciniphila等均與血糖參數(shù)呈負(fù)相關(guān)〔10,11〕。在一項(xiàng)對巴基斯坦肥胖的T2DM患者研究中,僅有酸性桿門(Acidobacteria)、脫硫弧菌(Deferribacteres)和芽單胞菌門(Gemmatimonadetes)的存在與糖尿病呈正相關(guān)〔12〕。腸道菌群也可以調(diào)節(jié)各類炎癥因子而影響血糖〔10,13〕。干擾素(IFN)-γ與梭菌綱(ClassClostri),Firmicutes正相關(guān)。白細(xì)胞介素(IL)-6與陰性菌綱(Negativicutes),Deferribacteres,黏液桿菌(Mucispirillum),脫鐵桿菌門(Desulfovibrio spp.)正相關(guān),與藍(lán)菌門(Cyanobacteria),軟壁菌門(Tenericutes),Bacteroides負(fù)相關(guān);腫瘤壞死因子(TNF)-α與Mucispirillum,Ruminococcaceae-6正相關(guān);與Cyanobacteria,Bacteroides負(fù)相關(guān);IL-17A與Mucispirillum,Ruminococcaceae-6負(fù)相關(guān);與Cyanobacteria,Bacteroides負(fù)相關(guān);IL-10與Cyanobacteria,Bacteroides,Ruminococcaceae_6正相關(guān);脂多糖(LPS)與Ruminococcaceae_6正相關(guān)。IL-8與Deferribacteres正相關(guān)〔10,13〕。

2.2T2DM患者GM變化 T2DM患者腸道菌群是紊亂的,一項(xiàng)基于16 S核糖體(rRNA)基因的研究顯示T2DM患者糞便微生物區(qū)系中度失調(diào),其特征是有益菌群減少和條件性致病菌群增多〔10〕。致病菌(梭狀梭菌、擬桿菌、分枝桿菌、共生梭菌、伊格爾茲菌、大腸埃希菌、人體腸道放線菌)增多;產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFAs)(梭菌屬、直腸真桿菌、普氏棲類桿菌、腸道羅斯拜瑞菌、食葡糖羅斯拜瑞菌)減少;抗炎特性細(xì)菌(普棲類桿菌)減少;促炎細(xì)菌增多。在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)了更多的氨基酸球菌屬(Acidaminococcales),提示其可能作為生物標(biāo)志物,對診斷T2DM有一定的意義〔14〕。T2DM患者菌群多樣性也發(fā)生改變,一項(xiàng)對維吾爾族人群的研究發(fā)現(xiàn),糖耐量正常人群的α多樣性高于T2DM和糖耐量低減患者,β多樣性也存在明顯差異〔15〕。除細(xì)菌外,T2DM患者中有2種真菌屬〔馬拉色菌屬(Malessezia firfur)和未分類的小戴衛(wèi)霉屬(Davidiella)〕增加,1種真菌屬〔未分類擔(dān)子菌門(Basidiomycota)〕在減少〔16〕。

3 腸道微生物對T2DM的影響機(jī)制

3.1通過微生物的直接作用 腸道微生物可向宿主發(fā)出信號(hào),通過微生物與宿主直接相互作用調(diào)節(jié)血糖及影響T2DM。宿主細(xì)胞通過模式識(shí)別受體(PRR)感知微生物細(xì)胞壁的成分,以促進(jìn)或減緩T2DM炎癥過程〔17〕。

3.2通過代謝產(chǎn)物 GM產(chǎn)生一些代謝物參與T2DM的發(fā)生〔1〕。SCFAs是細(xì)菌發(fā)酵的主要終產(chǎn)物之一,是腸道微生物區(qū)系與宿主之間的信號(hào)分子〔1〕,也是一類與T2DM相關(guān)的微生物源性代謝產(chǎn)物,包括乙酸鹽,丙酸鹽和丁酸鹽〔17〕。它通過調(diào)節(jié)腸腔pH值、黏液產(chǎn)生、免疫及提供燃料而發(fā)揮作用〔18〕。丁酸鹽及其產(chǎn)物在T2DM進(jìn)展中起一定作用,可改善胰島素的敏感性,對T2DM有潛在的保護(hù)作用〔19〕。

SCFA對T2DM影響機(jī)制:(1)通過G蛋白耦聯(lián)受體(GPRs) GPR41和GPR43,促進(jìn)腸道L細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽(GLP)-1和肽(P)YY,促進(jìn)脂肪組織釋放瘦素,促進(jìn)飽腹感和改善胰島素分泌;(2)通過上調(diào)腺苷5′-磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4型增強(qiáng)胰島素敏感性;(3)減輕黏膜炎癥和慢性全身炎癥,保護(hù)β細(xì)胞;(4)上調(diào)5-AMP激活的蛋白激酶信號(hào),發(fā)揮抗脂作用〔20～22〕;(5)抑制神經(jīng)元活動(dòng),導(dǎo)致腦腸軸相關(guān)的機(jī)制抑制食欲和能量攝入〔23〕;(6)誘導(dǎo)腸道糖異生(IGN)預(yù)防肥胖和胰島素抵抗〔23〕。

LPS是革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的主要成分,在免疫反應(yīng)中起重要作用〔24〕,在T2DM患者LPS的生物合成明顯增加,因此LPS數(shù)認(rèn)為是T2DM相關(guān)低度炎癥的觸發(fā)因素〔4〕。當(dāng)LPS及腸道細(xì)菌由腸道向血液循環(huán)轉(zhuǎn)移(即代謝性內(nèi)毒素血癥)時(shí)〔4〕,可增強(qiáng)Toll樣受體(TLR)-4和其他炎癥信號(hào)通路的激活,引起慢性低水平炎癥反應(yīng),干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)IR和導(dǎo)致T2DM的發(fā)生〔1〕。膽汁酸(BA)是膽汁的主要有機(jī)成分,會(huì)影響葡萄糖和脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)〔24〕。與T2DM相關(guān)的BA信號(hào)傳遞特性是通過武田G蛋白耦聯(lián)受體(TGR)5和法尼醇X受體(FXR)介導(dǎo)的,FXR激活和抑制都被證明對肥胖和IR有益影響〔4〕。BA減少會(huì)降低胰島素敏感性和糖原合成、減少能量消耗、減弱參與糖調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)〔25〕。咪唑丙酸酯(IMP)是組氨酸代謝的微生物產(chǎn)物,在T2DM患者門靜脈和外周血中顯著增加〔17〕,其與人類的IR呈正相關(guān),可影響T2DM的發(fā)生〔4〕。支鏈氨基酸(BCAAs)是人體必需氨基酸,可通過刺激雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)(mTOR)、S6激酶(S6K)及胰島素受體底物(IRS)1的磷酸化來干擾胰島素信號(hào)〔26〕。高水平的BCAAs通過破壞骨骼肌中的胰島素信號(hào)直接促進(jìn)IR,而且與IR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔27〕,是IR和T2DM主要危險(xiǎn)因素〔24〕。吲哚丙酸(IPA) 與患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),其機(jī)制可能與保護(hù)腸屏障完整性和減輕慢性炎癥有關(guān)〔24〕。在動(dòng)物模型中,IPA具有通過抗氧化和抗炎作用,保護(hù)β細(xì)胞功能,改善葡萄糖代謝〔28〕。IPA還可阻礙電壓依賴性K+通道,從而改變L細(xì)胞的動(dòng)作電位特性,導(dǎo)致Ca2+輸入增加,觸發(fā)胰高血糖樣肽(GLP)-1的分泌〔28〕。三甲胺N-氧化物(TMAO)水平降低與IR緩解之間存在劑量依賴性相關(guān)〔24〕。TMAO參與炎癥途徑的調(diào)節(jié)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(兩者都與T2DM的發(fā)生有關(guān)),在動(dòng)物模型中,TMAO通過阻斷肝臟胰島素的信號(hào)通路,增強(qiáng)糖耐量和高血糖,并導(dǎo)致脂肪組織的炎癥〔28〕。但TMAO在T2DM中的研究相對較少〔4〕。

3.3通過鐵代謝 腸道微生態(tài)環(huán)境與鐵代謝有一定的相關(guān)性。腸道菌群可抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-2a活性,增加鐵蛋白的表達(dá),以抑制宿主的腸道鐵吸收〔29〕,同時(shí)腸道菌群中的乳酸桿菌可感知腸道鐵水平,并減弱宿主對腸道鐵的吸收〔30〕。

鐵超載與糖尿病有密切關(guān)系,高血糖以蛋白激酶(PK)C-α依賴的方式抑制二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的泛素化、內(nèi)化和降解。隨后,腸道鐵攝取增加,累積的鐵離子加重糖尿病相關(guān)并發(fā)癥并增加死亡率〔9〕。機(jī)制包括:①鐵沉積于脂肪組織及肌肉,增加氧化應(yīng)激,造成胰島β細(xì)胞損傷,胰島素分泌不足,外周組織對胰島素的敏感性下降,誘導(dǎo)IR參與并引起T2DM發(fā)病〔31,32〕;②肝臟鐵含量過高減少肝臟對胰島素的利用,從而進(jìn)展為IR〔32〕。糖尿病前期和糖尿病患者存在不同程度的肝臟鐵負(fù)荷,這表明鐵代謝在T2DM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 治療前景

益生元是一種不可消化和水解的可溶性纖維,作為結(jié)腸細(xì)菌的碳源,可促進(jìn)有益菌門的生長〔33〕,可刺激免疫系統(tǒng)、抑制病原體生長,還可促進(jìn)腸道L細(xì)胞分化,增加GLP-1、GLP-2的產(chǎn)量及PYY和膽囊收縮素〔8〕,進(jìn)而影響血糖。在糖尿病患者中補(bǔ)充益生菌(腸道內(nèi)對人體有益微生物)可有效改善宿主的腸道微環(huán)境,抑制自身免疫性糖尿病的發(fā)生,緩解糖耐量異常和IR,增加胰島素敏感性,調(diào)節(jié)與糖代謝相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)等〔25〕。此外,糞便微生物區(qū)系移植(FMT) 和胃分流術(shù)(RYGB)也可影響血糖。前者通過直接影響腸道微生物組成,調(diào)節(jié)腸道菌群,恢復(fù)機(jī)體腸道正常微生態(tài),從而改善IR,提高胰島素敏感性〔1,13〕,后者則通過影響B(tài)A新陳代謝及腸道微生物的改變而影響T2DM〔34〕。

綜上,目前在臨床上關(guān)于T2DM的治療,主要是口服藥物及皮下注射胰島素,對于通過改變腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的相關(guān)途徑目前尚未有成熟的臨床實(shí)踐。隨著對腸道菌群及T2DM相互關(guān)系的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物對T2DM的發(fā)生發(fā)展均產(chǎn)生一定影響,同時(shí)T2DM也影響腸道微生物菌群菌屬的構(gòu)成,益生菌、益生元、FMT、RYGB等一系列措施可影響腸道微生物,對T2DM產(chǎn)生有益結(jié)果。因此,GM將會(huì)成為T2DM新的治療靶點(diǎn)。目前關(guān)于肥胖患者開展減肥手術(shù)已經(jīng)在臨床開展,在未來,針對個(gè)體差異進(jìn)行特異性有益菌補(bǔ)充或?qū)δc道菌群的穩(wěn)態(tài)建立及對T2DM患者的益處可占多大比例,仍需大量臨床數(shù)據(jù)支撐。