新生兒期起病伴血性腹水的Ⅰ型高脂蛋白血癥1例

陳園園 胡黎園 張可 張雪萍 曹云 楊琳 吳冰冰 周文浩 王瑾

（1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102；2.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，上海 201102；3.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒科研究所，上海 201102）

1 前言

高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia）是一種常見疾病，是指甘油三酯水平高于相應(yīng)年齡和性別的第95百分位數(shù)［1］。其病因通常是多因素的，包括遺傳因素。高甘油三酯血癥可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類：原發(fā)性高甘油三酯血癥主要由遺傳缺陷引起［2］，繼發(fā)性高甘油三酯血癥可由高脂飲食、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退及雌激素和他莫昔芬等藥物引起［3］。根據(jù)Fredrickson對(duì)高脂血癥的分類［4-5］，以乳糜微粒代謝受損為主的被稱為Ⅰ型高脂蛋白血癥，也稱為家族性高乳糜微粒血癥（familial chylomicronemia syndrome, FCS），是一種罕見的遺傳性脂質(zhì)疾病，是與脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性缺陷相關(guān)的單基因疾病，估計(jì)患病率為百萬分之一［6-7］。已知的FCS 是由于編碼LPL基因的兩個(gè)等位基因失活突變或其他編碼LPL活性所需蛋白的基因突變引起的，如載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白A-5、脂肪酶成熟因子1 和糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1，從而導(dǎo)致LPL活性喪失或其功能缺陷。其特征是血中甘油三酯水平重度升高，F(xiàn)CS患者的空腹甘油三酯水平可能比正常人高10～100倍［6-7］。FCS通常在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病，表現(xiàn)為急性胰腺炎引起的腹痛，其他可逆性表現(xiàn)包括皮膚發(fā)疹性黃斑瘤、視網(wǎng)膜脂血癥和肝脾大［8］。然而，在新生兒和嬰幼兒，通常是在常規(guī)進(jìn)行血液檢查中偶然發(fā)現(xiàn)乳白色血漿而診斷［9］，其臨床表現(xiàn)與高脂蛋白血癥不一定直接相關(guān)。本文報(bào)道1例新生兒期起病伴血性腹水的Ⅰ型高脂蛋白血癥的多學(xué)科診治經(jīng)過。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒，男，生后32 d，因便血2 d，發(fā)熱1 d 轉(zhuǎn)入我院?；純合档? 胎第2 產(chǎn)，順產(chǎn)出生，胎齡39+4周，出生體重3 500 g。出生時(shí)羊水Ⅲ度糞染，臍帶、胎盤未見異常，生后Apgar評(píng)分不詳。生后純母乳喂養(yǎng)，吸吮吞咽好，24 h 內(nèi)排胎便，2 日齡大便轉(zhuǎn)黃，小便正常?；純喝朐呵? d排血樣便1次，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診就診，糞常規(guī)檢查提示潛血試驗(yàn)陽性，予益生菌、蒙脫石散、頭孢克肟口服1 d，未見好轉(zhuǎn)，遂住院治療。入院后發(fā)現(xiàn)患兒血液呈脂血狀態(tài)，且出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5℃，血紅蛋白40 g/L，予輸注紅細(xì)胞后轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療?；純焊改缸允鼍】?，非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳性疾病史。否認(rèn)家族中肥胖、糖尿病、高血壓及心血管疾病史。

入院體格檢查：體溫38.6℃，心率150次/min，呼吸50 次/min， 血壓75/40 mmHg （平均壓43 mmHg），年齡別身長(zhǎng)Z 值1.2，年齡別體重Z 值0.4，身長(zhǎng)別體重-1.0。神志清楚，精神稍差，雙眉緊皺，痛苦貌，反應(yīng)可，皮膚蒼白，全身皮膚無皮疹，無出血點(diǎn)，皮膚彈性可。頭顱無畸形，前囟平軟，雙眼無凝視，頸軟；口唇無發(fā)紺，呼吸平穩(wěn)，鼻翼無扇動(dòng)，雙肺呼吸音粗，未及干濕啰音；心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹部膨隆，質(zhì)軟，肝脾不大，腸鳴音略減少；四肢肌張力可，原始反射可引出；四肢末梢暖，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間＜3 s。

入院后采血時(shí)觀察到血液外觀呈渾濁粉紅色（圖1），常溫靜置后分層，上層呈乳白色，下層為暗紅色。

圖1 患兒血液 外觀呈渾濁粉紅色。

輔助檢查：血常規(guī)檢查（生后第32天）示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.6×109/L［參考值：（10～24）×109/L］，血小板計(jì)數(shù)154×109/L［參考值：（100～400）×109/L］，C 反應(yīng)蛋白＜8 mg/L（參考值：＜8 mg/L），血紅蛋白、紅細(xì)胞測(cè)不出。血清生化檢查（生后第32 天）示甘油三酯17.79 mmol/L（參考值：0～1.7 mmol/L），總膽固醇24.34 mmol/L（參考值：0～5.18 mmol/L），高密度脂蛋白5.34 mmol/L（參考值：1.03～1.55 mmol/L），低密度脂蛋白0.11 mmol/L（參考值：1.89～4.21 mmol/L）；血清載脂蛋白A 10.45 mmol/L（參考值：1.0～1.6 mmol/L）、血清載脂蛋白B 1.11 mmol/L（參考值：0.6～1.1 mmol/L）。糞便常規(guī)隱血試驗(yàn)弱陽性；糞鈣衛(wèi)蛋白＞1 200 μg/g（參考值：0～50 μg/g）；溶血試驗(yàn)陰性；凝血功能正常；血脂肪酶和血、尿淀粉酶均正常。血串聯(lián)質(zhì)譜和尿串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)陰性。患兒父親生化檢查示甘油三酯2.64 mmol/L，總膽固醇6.09 mmol/L，高密度脂蛋白0.97 mmol/L， 低密度脂蛋白4.33 mmol/L，血清載脂蛋白A 10.92 mmol/L，血清載脂蛋白B 1.45 mmol/L?；純耗赣H生化檢查示甘油三酯1.94 mmol/L，總膽固醇5.88 mmol/L，高密度脂蛋白1.31 mmol/L，低密度脂蛋白3.96 mmol/L，血清載脂蛋白A 11.09 mmol/L，血清載脂蛋白B 1.24 mmol/L。B超提示輕度肝大，雙腎錐體內(nèi)多發(fā)實(shí)質(zhì)占位，腹水中等量。磁共振胰膽管造影未見異常。腹部磁共振成像示雙腎多發(fā)占位，腎周少許積液。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖示左心房增大，心功能未見明顯異常。眼底篩查未見異常。入院1 d 后家系全外顯子組測(cè)序（whole genome sequencing, WGS）結(jié)果回報(bào)：檢測(cè)到LPL基因復(fù)合雜合變異，即NM_000237:exon6:c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親，NM_000237:exon8:c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親（圖2）。

圖2 患兒及其父母基因變異Sanger 測(cè)序結(jié)果 A：NM_000237: exon6: c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親；B：NM_000237: exon8: c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親。藍(lán)色框內(nèi)所指為基因變異所在堿基位置。

3 多學(xué)科診療

3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診及新生兒外科會(huì)診

該患兒以便血、發(fā)熱入院，入院后采血發(fā)現(xiàn)血液呈脂血狀態(tài)，血液檢查無法全部完成。生化檢查示總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白明顯升高，診斷為高脂血癥。B超示肝臟輕度腫大，腹水中等量，文獻(xiàn)報(bào)道1%～4%的嚴(yán)重高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎發(fā)作［10］，考慮患兒急性胰腺炎不能除外，予生長(zhǎng)抑素治療。同時(shí)請(qǐng)新生兒外科會(huì)診，行診斷性腹腔穿刺。腹水外觀呈血性、粉色高脂狀態(tài)（圖3）。送檢腹水常規(guī)和生化檢查均無法檢測(cè)，細(xì)菌及真菌培養(yǎng)示陰性，血和尿淀粉酶、血脂肪酶維持在正常范圍。予禁食補(bǔ)液及左卡尼汀調(diào)節(jié)脂代謝。

圖3 患兒腹水 外觀呈血性，渾濁粉色。

3.2 兒童重癥醫(yī)學(xué)科會(huì)診

為了迅速降低升高的甘油三酯水平，從而避免急性胰腺炎潛在致命風(fēng)險(xiǎn)，急性期降低血脂最快速的方法是血漿置換。1978 年首次報(bào)道血漿置換用于治療嚴(yán)重的高甘油三酯血癥［11］。血漿置換可以直接去除脂蛋白顆粒，降低血漿黏度，消除與胰腺炎相關(guān)的血漿蛋白酶，是一種有效的快速降脂治療方法，可使甘油三酯快速降低60%。Stefanutti等［12］報(bào)道了1例患有嚴(yán)重高脂血癥的3個(gè)月嬰兒，用血漿置換術(shù)降脂效果明顯。當(dāng)血漿置換術(shù)不可行時(shí)，可以考慮全血交換輸血［13］。全血交換輸血在20世紀(jì)40年代末開始被使用，顯著降低了嚴(yán)重新生兒同族免疫性溶血病的病死率，并可預(yù)防核黃疸。全血交換輸血是一種在短時(shí)間內(nèi)通過反復(fù)抽取和替換血液，將嬰兒的血液替換為供體血液的治療方法，已成為新生兒科醫(yī)生最常使用的操作之一［14-15］。

3.3 內(nèi)分泌遺傳代謝科會(huì)診

患兒急性便血、發(fā)熱起病，無咳涕吐瀉、無皮疹、無抽搐，否認(rèn)血糖異常、甲狀腺功能異常、代謝紊亂、膽汁淤積、臟器功能受損相關(guān)病史。出生史及家族史無特殊。生長(zhǎng)發(fā)育良好，面容無特殊，肝脾無明顯腫大，皮膚無黃色瘤。入院后檢查有腹水，血液呈脂血狀態(tài)，甘油三酯顯著升高，伴總膽固醇升高，低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高。且患兒父母空腹血甘油三酯和總膽固醇均升高?；純褐|(zhì)代謝異常，高度懷疑先天性遺傳性高脂血癥，待基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)明確治療方案，目前對(duì)癥支持治療，予低脂或無脂飲食，必要時(shí)可嘗試吉非羅齊口服降血脂治療，并隨訪血常規(guī)、肝功能、肌酶、血脂等療效及安全性指標(biāo)，酌情調(diào)整劑量。

3.4 分子診斷中心會(huì)診

精準(zhǔn)的分子診斷不但有利于遺傳咨詢、治療選擇，也將是開展基因治療的前提。近年來，全基因組測(cè)序、WGS 等檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展對(duì)遺傳病的診斷具有重要意義。獲取知情同意后，采集患兒及父母外周血標(biāo)本，進(jìn)行WGS 檢測(cè)。結(jié)果回報(bào)檢測(cè)到LPL基因復(fù)合雜合變異：NM_000237: exon6:c.836T＞G(p.L279R)變異來源于患兒母親，NM_000237: exon8: c.1322+2_1322+4delTAA insATT變異來源于患兒父親。該變異具有致病性，結(jié)合臨床，明確為致病基因變異。

3.5 臨床營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診

使用低脂飲食，可減少乳糜微粒的形成，將脂肪攝入量限制在總熱量的10%～15%［16］。由于母乳和標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方奶粉的長(zhǎng)鏈脂肪酸含量，可能導(dǎo)致FCS患兒甘油三酯升高。為了使患兒的甘油三酯水平恢復(fù)至正常，需要給予脫脂并強(qiáng)化的母乳，或低脂肪、 高中鏈脂肪酸（medium-chain triglycerides, MCT）的配方奶。特殊配方奶粉中含有有益的微量元素，足量MCT 可預(yù)防必需脂肪酸和脂溶性維生素缺乏，同時(shí)對(duì)促進(jìn)正常的神經(jīng)發(fā)育非常重要。如生長(zhǎng)發(fā)育在正常范圍，后續(xù)可以逐步給予低脂食品，同時(shí)也需要繼續(xù)充分補(bǔ)充脂肪酸、脂溶性維生素和多種微量元素。密切監(jiān)測(cè)體重、身長(zhǎng)和頭圍，隨訪血脂、蛋白和脂溶性維生素水平，進(jìn)一步改善營(yíng)養(yǎng)狀況。

4 住院經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

患兒入院完善初步檢查后診斷為高脂血癥。因患兒有便血、中等量血性腹水、貧血等癥狀，考慮急性胰腺炎不能除外，監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，予禁食補(bǔ)液，生長(zhǎng)抑素對(duì)癥治療，左卡尼汀調(diào)節(jié)脂代謝。與患兒家屬溝通病情，患兒家屬知情同意后，入院第2天超聲引導(dǎo)下進(jìn)行頸內(nèi)靜脈置管血漿置換治療。血脂下降不明顯，于入院第3天予全血換血治療。換血后脂血明顯改善，甘油三酯及總膽固醇逐漸下降。WGS報(bào)告示LPL基因復(fù)合雜合變異?；純涸\斷為Ⅰ型高脂蛋白血癥。內(nèi)分泌遺傳代謝科再次會(huì)診隨訪，建議繼續(xù)給予無脂或低脂飲食，可加吉非羅齊治療。禁食8 d 后，予酶解米糊喂養(yǎng)。2 d 后，停酶解米糊，換特殊奶粉（低脂整蛋白配方奶）喂養(yǎng)，隨訪血脂無進(jìn)行性上升。4 d 后加高M(jìn)CT（82% MCT）配方奶，期間監(jiān)測(cè)血脂情況，并補(bǔ)充脂溶性維生素和微量元素。

其他方面治療如下。（1）呼吸系統(tǒng)：患兒入院時(shí)呼吸尚平穩(wěn)，未予呼吸支持，后稍氣促，血漿置換期間予鼻導(dǎo)管吸氧，胸腹部X線檢查示肺部滲出較前增多，呼吸平穩(wěn)后停吸氧。（2）循環(huán)系統(tǒng)：患兒住院期間心電監(jiān)護(hù)下心率在正常范圍，心臟超聲示左心房增大，心功能未見明顯異常，心肌酶譜檢查未見明顯異常。（3）血液系統(tǒng)：患兒外院查血紅蛋白降低，僅40 g/L，予輸注紅細(xì)胞懸液后轉(zhuǎn)入我院。入院后因血液呈高脂血狀態(tài)，血紅蛋白無法檢測(cè)，后隨訪監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板在正常范圍。住院期間無出血表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)凝血功能未見明顯異常。（4）神經(jīng)系統(tǒng)：因發(fā)熱、精神狀況差，住院期間完善腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)及宏基因檢查，未見明顯異常，頭顱磁共振成像平掃未見明顯異常，腦電圖示正常新生兒腦電圖。（5）泌尿系統(tǒng)：泌尿系B超示雙腎錐體內(nèi)多發(fā)實(shí)質(zhì)占位，左腎盂增寬，腹部磁共振成像示雙腎多發(fā)占位，腎周少許積液，期間完善腎功能、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)，均未見異常。電解質(zhì)檢查顯示存在高鈣血癥和高鈉血癥，考慮為內(nèi)環(huán)境代謝紊亂所致。（6）其他方面：眼底篩查示雙眼底未見異常，后期根據(jù)病情需要隨訪眼底情況。

住院4 周后，患兒甘油三酯降至8.74 mmol/L，總膽固醇9.17 mmol/L，予82% MCT 加脫脂奶粉喂養(yǎng)，患兒甘油三酯穩(wěn)定在4.0 mmol/L左右。患兒住院治療后甘油三酯和總膽固醇下降情況見圖4。出院后囑繼續(xù)予含82% MCT奶粉喂養(yǎng)；6月齡起逐步添加米粉、魚泥、蔬菜、水果等輔食，使用橄欖油烹飪食物；禁食高脂肪、高糖食物、限制脂肪攝入。后隨訪復(fù)查甘油三酯，維持在4.0 mmol/L左右；患兒隨訪至1 歲，身長(zhǎng)76 cm，體重11.3 kg，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育均正常。

圖4 患兒血甘油三酯和總膽固醇的變化 住院治療后患兒甘油三酯和總膽固醇水平顯著下降。

5 小結(jié)

本文報(bào)道了1 例新生兒期起病的伴有血性腹水、可疑急性胰腺炎癥狀的Ⅰ型高脂蛋白血癥的多學(xué)科診斷和治療過程。由于對(duì)該疾病在新生兒期或嬰幼兒期發(fā)病缺乏認(rèn)識(shí)，臨床表現(xiàn)與高脂蛋白血癥不直接相關(guān)，可能會(huì)延遲治療，故早期診斷，及時(shí)低脂飲食干預(yù)，可避免危及生命的胰腺炎發(fā)作。而新生兒期發(fā)病也預(yù)示患兒脂蛋白代謝紊亂程度相對(duì)嚴(yán)重，當(dāng)甘油三酯水平顯著升高并伴有總膽固醇升高時(shí)，應(yīng)考慮LPL缺乏癥，而LPL酶活性分析只有在專門的中心可以進(jìn)行［17-18］。隨著基因組測(cè)序的發(fā)展，雖然沒有其他家庭成員表現(xiàn)出與患兒相似的高甘油三酯水平，但患兒嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，結(jié)合WGS 結(jié)果示LPL基因雜合變異，符合FCS診斷。FCS最危及生命的并發(fā)癥是急性胰腺炎的發(fā)作，該患兒以便血、發(fā)熱起病，B超示中等量腹水，雖血和尿淀粉酶及血脂肪酶未見異常，但既往研究報(bào)道高脂血癥可能干擾其他實(shí)驗(yàn)室檢查［19］，如血鈉、血紅蛋白、淀粉酶等。Feoli-Fonseca等［20］發(fā)現(xiàn)1例1月齡嬰兒盡管淀粉酶水平正常，但剖腹探查時(shí)出現(xiàn)急性腹部癥狀和腹水，診斷為急性胰腺炎。因此，需警惕新生兒及小嬰兒嚴(yán)重高脂血癥伴有急性胰腺炎癥狀時(shí)輔助檢查可能出現(xiàn)假陰性，但急性胰腺炎仍不能輕易除外?；純喝朐汉笥柩獫{置換、全血換血等對(duì)癥支持治療，并通過磁共振胰膽管造影和腹部磁共振成像、眼底檢查明確有無高脂血癥相關(guān)臟器損傷累及情況評(píng)估，提供早期醫(yī)療決策。當(dāng)需要緊急、快速和有效地降低甘油三酯水平時(shí)，血漿置換或全血換血已被證明是有效和安全的技術(shù)，可使甘油三酯快速降低，從而預(yù)防藥物治療失敗的急性胰腺炎進(jìn)展惡化。明確診斷后，通過合理的飲食管理可有效控制血脂相關(guān)指標(biāo)，建議MCT 應(yīng)占脂肪攝入量的80%～100%，總脂肪攝入量應(yīng)限制在總熱量攝入的10%～15%［21-22］，以維持甘油三酯水平，根據(jù)血脂水平和營(yíng)養(yǎng)需要，計(jì)算營(yíng)養(yǎng)素的量和比例，保證其正常的生長(zhǎng)發(fā)育，避免并發(fā)癥。因此，對(duì)于該疾病，早期識(shí)別、早期診斷、及時(shí)降血脂治療、嚴(yán)格合理飲食控制，有利于減少并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生，改善患兒預(yù)后。

志謝：感謝復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科陸煒醫(yī)師、臨床營(yíng)養(yǎng)科錢甜醫(yī)師、重癥醫(yī)學(xué)科陳偉明醫(yī)師和新生兒外科沈淳醫(yī)師的支持和幫助。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。