2例急性B淋巴細(xì)胞白血病合并侵襲性真菌病兒童應(yīng)用貝林妥歐單抗橋接治療分析

劉曉飛 唐雪 王璐璐 王纓 劉仕林 周桂池 李統(tǒng)慧 麥惠容

（深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，廣東深圳 518034）

侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease, IFD）是指真菌侵入人體的組織、血液并生長(zhǎng)繁殖導(dǎo)致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的疾病，是兒童急性B 淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）治療過程中極具挑戰(zhàn)的合并癥。近年來(lái)兒童B-ALL 生存率顯著提高［1］，但強(qiáng)化療帶來(lái)的免疫抑制也增加了發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)。IFD的治療原則是在抗真菌治療時(shí)暫停常規(guī)化療［2］，避免加重骨髓抑制導(dǎo)致原感染進(jìn)展或發(fā)生其他感染，然而目前尚缺乏對(duì)最佳延遲化療時(shí)間的參考依據(jù)。權(quán)衡推遲化療使B-ALL 惡化和繼續(xù)化療加重免疫抑制導(dǎo)致進(jìn)一步感染兩者之間的風(fēng)險(xiǎn)成為影響臨床決策的重要問題。

貝林妥歐單抗是一類新型具有獨(dú)特抗腫瘤效應(yīng)的靶向CD19和CD3的雙特異性免疫藥物，激活T 細(xì)胞發(fā)揮靶向抗CD19 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞作用，用于治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤［3］，誘導(dǎo)B-ALL持久緩解，也成為銜接異基因造血干細(xì)胞移植的成功橋梁［4-5］。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比免疫抑制作用更小，能在化療后最大限度地重建免疫系統(tǒng)，也為B-ALL 合并IFD患者提供了一個(gè)恰當(dāng)?shù)闹委煓C(jī)會(huì)［6-7］。另外，抗真菌感染的關(guān)鍵在于T細(xì)胞和天然免疫反應(yīng)，貝林妥歐單抗只靶向CD19 陽(yáng)性的B 淋巴細(xì)胞［8］，因此抗真菌的同時(shí)有效控制原發(fā)B-ALL。盡管用藥劑量受限于細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS），但都是短暫且可控的［3，9］。本文總結(jié)2例B-ALL 合并IFD患兒接受貝林妥歐單抗橋接治療的成功案例。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科接受貝林妥歐單抗橋接治療的B-ALL 合并IFD的2例患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)中國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組急性淋巴細(xì)胞白血病2020 方案（CCCGALL-2020）診治的B-ALL 兒童；（2）在接受常規(guī)化療期間發(fā)生IFD；（3）廣譜抗生素治療欠佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)其他方案診治或非B-ALL 表型的患兒；（2）不符合IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)。

IFD診斷參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）［2］，分為確診、臨床診斷、擬診及未確定4個(gè)級(jí)別，確診困難的病例可采用NGS病原檢測(cè)方法協(xié)助診斷。使用貝林妥歐單抗的時(shí)機(jī)根據(jù)患兒的情況進(jìn)行評(píng)估和決定。

1.2 臨床資料收集

收集患兒的臨床資料，主要包括：臨床特點(diǎn)、診斷IFD至開始貝林妥歐單抗治療的時(shí)間、治療周期數(shù)，治療時(shí)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、暫?；煹臅r(shí)間、治療轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

2 例IFD 均發(fā)生在B-ALL 誘導(dǎo)緩解化療階段。病例1為4月齡女嬰，表現(xiàn)為化療后反復(fù)高熱，繼而左側(cè)肢體活動(dòng)減少，肌張力、肌力下降（Ⅲ級(jí)）。病例2 為2 歲男性患兒，化療后出現(xiàn)反復(fù)高熱，體表多部位逐漸出現(xiàn)多個(gè)大小不等包塊（額、右腳踝、左手背、左臀、右大腿內(nèi)側(cè)），觸痛、質(zhì)韌，無(wú)紅腫、破潰及皮溫升高。上述癥狀體征經(jīng)廣譜抗生素治療效果欠佳。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2例患兒出現(xiàn)癥狀時(shí)血常規(guī)提示三系明顯降低。病例1 化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值僅為0.01×109/L，送檢外周及導(dǎo)管血培養(yǎng)陰性，外周血、支氣管肺泡灌洗液及腦脊液NGS均陰性。病例2中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為0.03×109/L，送檢外周及導(dǎo)管血培養(yǎng)和體表包塊穿刺膿液培養(yǎng)均陰性，其外周血、膿液NGS檢出熱帶念珠菌陽(yáng)性。在第19天和第46天監(jiān)測(cè)骨髓微小殘留?。╩inimal residual disease, MRD），病例1第19 天及第46 天MRD 均＜0.01%，病例2 第19 天MRD為9.13%，第46天MRD為0.04%。

2.3 影像學(xué)檢查

病例1 肺部CT 提示雙肺明顯感染性病變，兩肺可見斑片狀、片絮狀高密度影及結(jié)節(jié)狀高密度影，邊緣欠清（圖1A～B），顱腦MRI 可見多發(fā)異常信號(hào)影（圖2A～B），均符合真菌感染影像學(xué)表現(xiàn)。病例2脾臟超聲及體表多部位包塊超聲檢查均提示低回聲炎性團(tuán)塊（“牛眼征”）；肺部CT及顱腦MRI檢查未見明顯異常。

圖1 病例1貝林妥歐單抗治療前后肺部CT表現(xiàn) 治療前（A～B）：兩肺可見斑片狀及片絮狀高密度影，右肺下葉內(nèi)基底段及左肺下葉后基底段各見一結(jié)節(jié)狀高密度影，邊緣欠清，直徑分別約11 mm和8 mm（紅色箭頭）。治療后（C～D）：兩肺斑片狀及片絮狀高密度影消失，右肺下葉內(nèi)基底段及左肺下葉后基底段各見一結(jié)節(jié)狀高密度影，直徑分別約為7 mm 和5 mm，范圍縮小，邊界清（綠色箭頭）。

圖2 病例1貝林妥歐單抗治療前后顱腦MRI表現(xiàn) 治療前（A～B）：右側(cè)額頂葉多發(fā)大小不等異常信號(hào)，T2加權(quán)像病灶內(nèi)部及外壁高信號(hào)；增強(qiáng)掃描呈明顯環(huán)形強(qiáng)化，內(nèi)部不強(qiáng)化，周圍見條片狀水腫帶（紅色箭頭）。治療后（C～D）：右側(cè)額頂葉異常信號(hào)范圍較前減小，周圍水腫減輕，T2加權(quán)像病灶內(nèi)部及外壁高信號(hào)；增強(qiáng)掃描呈明顯環(huán)形強(qiáng)化，較前減輕（綠色箭頭）。

2.4 診治經(jīng)過與預(yù)后

結(jié)合該2例患兒臨床特點(diǎn)，均存在化療后粒細(xì)胞缺乏的宿主因素，病例1 胸部CT 及顱腦MRI 影像學(xué)表現(xiàn)符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，病例2雖NGS病原檢出熱帶念珠菌，但均未達(dá)到微生物學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn)，故均擬診為IFD。病例1 給予伏立康唑抗真菌治療；病例2予卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、泊沙康唑抗真菌治療。見表1。

表1 2例接受貝林妥歐橋接治療的B-ALL合并IFD患兒的病例特點(diǎn)

結(jié)合2例患兒免疫抑制合并感染狀態(tài)和進(jìn)一步控制B-ALL，分別給予1個(gè)周期的貝林妥歐單抗治療（表2）。病例1 自IFD 擬診后3 周予貝林妥歐單抗15 μg/(m2·d)的目標(biāo)劑量治療，其間暫停常規(guī)化療繼續(xù)予伏立康唑抗真菌治療，給予該患兒18 d連續(xù)靜脈貝林妥歐輸注，給藥期間監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子，未發(fā)生相關(guān)CRS 和ICANS。病例2 最初擬診IFD，暫停化療并予多種藥物聯(lián)合抗真菌治療，其中性粒細(xì)胞回升且發(fā)熱癥狀逐步好轉(zhuǎn)，但包塊尚未明顯消退。由于患兒監(jiān)測(cè)D19 MRD達(dá)9.13%，為進(jìn)一步控制B-ALL，故盡快予1次早期強(qiáng)化化療，但化療后，患兒再次出現(xiàn)反復(fù)高熱伴體表多部位包塊遷延不愈。在第11 周時(shí)給予該患兒貝林妥歐單抗目標(biāo)劑量15 μg/(m2·d)輸注21 d，聯(lián)合抗真菌治療，治療期間出現(xiàn)一過性發(fā)熱、頭暈及乏力表現(xiàn)，故考慮CRS 1級(jí)，ICANS 0級(jí)。

表2 貝林妥歐單抗治療過程及治療結(jié)果

病例1治療第1天監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0.2×109/L，第2 天及之后維持在0.5×109/L～1.0×109/L之間；病例2開始接受貝林妥歐單抗治療時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)短暫下降至0.79×109/L，第2天后逐漸穩(wěn)定在1.0×109/L以上。治療過程中持續(xù)監(jiān)測(cè)CD4+和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：給藥結(jié)束后1周內(nèi)2例患兒的T細(xì)胞計(jì)數(shù)尤其是CD8+T細(xì)胞下降明顯。

2 例患兒在貝林妥歐單抗治療結(jié)束后1 周內(nèi)癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)均有明顯好轉(zhuǎn)。病例1體溫逐漸好轉(zhuǎn)，左側(cè)肢體肌力逐步恢復(fù)正常，復(fù)查肺部CT 及顱腦MRI 明顯好轉(zhuǎn)（圖1C～D、圖2C～D）；病例2治療后體溫也逐漸好轉(zhuǎn)，全身多部位包塊逐漸縮小，無(wú)新發(fā)包塊出現(xiàn)。隨后2例患兒均按計(jì)劃進(jìn)行下一步CCCG-ALL-2020 方案化療，原發(fā)病BALL控制良好，2例患兒使用貝林妥歐單抗后均處于完全緩解狀態(tài)，且MRD＜0.01%。

3 討論

貝林妥歐單抗是靶向CD19 和CD3 的雙特異性免疫藥物，B-ALL合并IFD的兒童接受貝林妥歐單抗橋接治療的免疫抑制作用相對(duì)弱且發(fā)生感染的機(jī)會(huì)較少［6-7］。在R/R B-ALL 兒童貝林妥歐單抗治療的臨床試驗(yàn)中，IFD 的發(fā)生率僅為0%～1%［10］。它能夠持續(xù)靶向治療白血病，同時(shí)減少常規(guī)化療帶來(lái)的嚴(yán)重免疫抑制，促進(jìn)免疫恢復(fù)并為抗感染爭(zhēng)取充分時(shí)間。

本文2例B-ALL在接受強(qiáng)化療后嚴(yán)重的骨髓抑制成為發(fā)生IFD 的重要危險(xiǎn)因素。病例1 年齡小，嚴(yán)重感染累及肺和腦，研究表明嬰兒白血病通常病情進(jìn)展快，預(yù)后差［11］，貝林妥歐單抗橋接治療積極控制了感染并為該患兒延遲化療爭(zhēng)取了時(shí)間，治療前后監(jiān)測(cè)骨髓MRD 均＜0.01%。病例2 在感染初期暫?；煟瑫r(shí)積極抗真菌治療后體溫逐漸好轉(zhuǎn)，由于第19天監(jiān)測(cè)MRD結(jié)果不理想，出于積極控制B-ALL考慮續(xù)接了1次化療，但加劇了患兒的免疫抑制狀態(tài)，并且多種抗真菌藥物聯(lián)合仍然無(wú)法控制感染。貝林妥歐單抗的應(yīng)用解決了這一難題，該患兒經(jīng)貝林妥歐單抗治療后體溫穩(wěn)定，多部位包塊逐漸消退，其間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒的血象細(xì)胞數(shù)均保持良好水平，且治療后監(jiān)測(cè)骨髓MRD＜0.01%，表明貝林妥歐單抗在B-ALL合并IFD患兒治療中具有優(yōu)勢(shì)。

臨床上常見的三唑類抗真菌藥物如伏立康唑和泊沙康唑通常是應(yīng)對(duì)侵襲性曲霉菌病、念珠菌感染的推薦治療藥物［12］，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞色素P450 酶使真菌細(xì)胞膜的完整性、通透性和細(xì)胞膜上許多酶的活性改變而起到殺菌作用，但細(xì)胞色素P450 酶同時(shí)會(huì)抑制化療藥長(zhǎng)春新堿代謝，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)毒性進(jìn)而被迫中斷抗真菌藥物的應(yīng)用，使IFD不能得到有效控制，使治療更加復(fù)雜［13］。貝林妥歐單抗的應(yīng)用可以暫停相關(guān)化療藥物同時(shí)持續(xù)抗真菌治療，使患兒IFD得到很好的控制并且順利橋接后續(xù)化療。本文2例患兒治療期間仍然保持抗真菌治療，避免了常規(guī)化療與抗真菌藥的藥物相互作用和加重骨髓抑制。

近年來(lái)這種治療方法也有少數(shù)中心報(bào)道。澳大利亞珀斯兒童醫(yī)院報(bào)道了8例接受了貝林妥歐單抗橋接治療的B-ALL 合并IFD 患兒，以28 d 為1 個(gè)周期，持續(xù)1 至7 個(gè)周期，IFD 確診到橋接治療的中位時(shí)間為3周，重新開始常規(guī)化療的中位時(shí)間為20周［14］。北美的一項(xiàng)研究［15］報(bào)道了1例患兒在開始常規(guī)化療前接受了1 個(gè)周期的貝林妥歐單抗治療，并在繼續(xù)化療后仍處于緩解期。貝林妥歐單抗的使用多為1或2個(gè)周期，理想狀態(tài)是在感染緩解后橋接常規(guī)化療，治療后T細(xì)胞的大量擴(kuò)增通常發(fā)生在連續(xù)輸注的第2～3周，T細(xì)胞數(shù)量可升高至極限的2倍以上［4］，本文中，病例1為小嬰兒且結(jié)合其家庭經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差，故以18 d 治療為1 個(gè)周期；病例2則予21 d為1周期連續(xù)輸注治療。治療期間監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，2 例患兒均經(jīng)1個(gè)周期的治療結(jié)束后1 周內(nèi)T 細(xì)胞計(jì)數(shù)尤其是CD8+T 細(xì)胞下降明顯，故予橋接下一階段鞏固化療，但目前對(duì)于貝林妥歐單抗最佳的給藥周期數(shù)及暫?；煹臅r(shí)間仍然需要進(jìn)一步研究和討論。本文報(bào)道的貝林妥歐單抗治療過程無(wú)一人死于IFD，證實(shí)了貝林妥歐單抗是B-ALL 合并IFD 患兒良好的治療選擇。

綜上，本研究表明貝林妥歐單抗橋接治療BALL合并IFD患兒是合適的治療選擇，在免疫抑制合并嚴(yán)重IFD的情況下，能最大限度地幫助重建免疫系統(tǒng)并同時(shí)保持對(duì)原發(fā)白血病的控制。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。