大于胎齡兒12月齡神經(jīng)心理發(fā)育狀況研究

包夢(mèng)雨 喬秀蕓 張新涵 張子璇 趙菲 陳新霞

（1.山東大學(xué)護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，山東濟(jì)南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院護(hù)理部，山東濟(jì)南 250013）

大于胎齡兒（large for gestational age, LGA）是指出生體重高于同性別、同胎齡平均體重的第90百分位數(shù)的新生兒。研究表明，LGA 增加新生兒期相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)，如胎兒宮內(nèi)窘迫、肩難產(chǎn)、鎖骨骨折、臂叢神經(jīng)損傷、顱內(nèi)出血和低血糖等［1-4］，而且與較差的遠(yuǎn)期健康結(jié)局有關(guān)，如患代謝性疾?。▋和诜逝帧⑻悄虿〉龋?、心血管疾?。ǜ哐獕?、高血脂等）、血液系統(tǒng)疾病（紅細(xì)胞增多癥、白血病等）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的風(fēng)險(xiǎn)升高［5-9］。兒童神經(jīng)心理發(fā)育以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟為基礎(chǔ)，表現(xiàn)為動(dòng)作、語(yǔ)言、適應(yīng)性和社會(huì)行為等不同方面的發(fā)育［10］。出生體重異常是影響兒童神經(jīng)心理發(fā)育的危險(xiǎn)因素，但既往研究主要關(guān)注小于胎齡兒（small for gestational age, SGA），對(duì)LGA 的探討相對(duì)較少，且結(jié)論尚不統(tǒng)一。有研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)和足月產(chǎn)LGA 神經(jīng)心理發(fā)育與適于胎齡兒（appropriate for gestational age, AGA）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11-13］，但也有研究顯示足月產(chǎn)LGA 增加遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育障礙和神經(jīng)心理發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)［14］。2020 年研究表明，相比于完全足月兒（胎齡39～40 周），早期足月兒（胎齡37～38+6周）的神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局更差［15］，但鮮有研究報(bào)道LGA 是否進(jìn)一步增加這一風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究回顧性探索不同胎齡LGA 12 月齡時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局，為L(zhǎng)GA的規(guī)范化管理及早期臨床干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2021 年12 月—2023 年6 月在山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童保健門(mén)診就診的兒童為研究對(duì)象。在早產(chǎn)兒出院后2 d、足月兒生后42 d開(kāi)始首次隨訪。早產(chǎn)兒在6月齡內(nèi)每個(gè)月隨訪1 次；足月兒在3、4、6 月齡各隨訪1 次；早產(chǎn)兒和足月兒6～12月齡時(shí)每2個(gè)月隨訪1次。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）定期在我院兒童保健門(mén)診隨訪，并在12～＜13 月齡間采用《0～6 歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表》［16］進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估；（2）臨床資料完整；（3）主要照顧者能正確報(bào)告兒童情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生時(shí)窒息、染色體異常和其他先天性缺陷；（2）患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、遺傳代謝性疾病、膽紅素腦病、嚴(yán)重顱內(nèi)出血和腦積水；（3）雙胎或多胎。本研究已通過(guò)山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（S438）。

1.2 分組

按胎齡分為早產(chǎn)兒（＜36+6周）、早期足月兒（37～38+6周）和完全足月兒（39～41+6周）。AGA 定義為出生體重在同性別、同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)至第90 百分位數(shù)，LGA 與AGA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)不同出生胎齡新生兒出生體重、身長(zhǎng)和頭圍的生長(zhǎng)參照標(biāo)準(zhǔn)及曲線》［17］。根據(jù)胎齡和出生體重劃分為早產(chǎn)AGA 組、早產(chǎn)LGA 組、早期足月AGA組、早期足月LGA組、完全足月AGA組和完全足月LGA組。

1.3 基本信息收集

收集研究對(duì)象的胎齡、性別、出生體重、出生身長(zhǎng)、分娩方式、喂養(yǎng)方式，以及母親年齡、孕次、產(chǎn)次等基本信息。

1.4 神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估

在兒童12～＜13 月齡時(shí)，采用首都兒科研究所修訂的《0～6 歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表》［16］，由接受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的兒童保健醫(yī)師一對(duì)一進(jìn)行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估。該量表包括粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言及社會(huì)行為5大能區(qū)，評(píng)估時(shí)要求環(huán)境安靜、光線明亮，嬰兒精神狀態(tài)良好，父母能有效溝通、配合評(píng)估。各能區(qū)發(fā)育商=各能區(qū)測(cè)驗(yàn)得分/實(shí)際月齡×100，總發(fā)育商=5 個(gè)能區(qū)均分/實(shí)際月齡×100。各能區(qū)發(fā)育商或總發(fā)育商≥85 分為神經(jīng)發(fā)育正常，＜85 分為異常［18］。結(jié)果正常者，給予常規(guī)飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)；結(jié)果異常者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為主的個(gè)性化指導(dǎo)，發(fā)育很差或極差者及時(shí)轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)院。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni校正法。采用多因素修正Poisson 回歸計(jì)算調(diào)整后的RR值，分析不同胎齡及出生體重對(duì)兒童12月齡時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育的影響，模型1 校正性別、孕次、產(chǎn)次、喂養(yǎng)方式、母親年齡等因素的影響，模型2在模型1 的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正分娩方式的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般情況

本研究共納入4 080例嬰兒，其中早產(chǎn)AGA組117 例（2.87%）、早產(chǎn)LGA 組27 例（0.66%）、早期足月AGA組774例（18.97%）、早期足月LGA組270 例（6.62%）、 完全足月AGA 組2 414 例（59.17%）和完全足月LGA 組478 例（11.72%）。早產(chǎn)LGA 組和早產(chǎn)AGA 組的出生體重、出生身長(zhǎng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。早期足月LGA組和早期足月AGA 組的出生體重、出生身長(zhǎng)、分娩方式和孕次比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。完全足月LGA 組和完全足月AGA 組在性別、出生體重、出生身長(zhǎng)、母親分娩時(shí)年齡、分娩方式和孕次方面的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 6組新生兒及其母親的基本情況比較

2.2 LGA 12月齡時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育情況

6 組12 月齡時(shí)粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言、社會(huì)行為發(fā)育商及總發(fā)育商異常的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與完全足月AGA 組相比，早產(chǎn)LGA 組精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育商和總發(fā)育商異常的發(fā)生率升高（P＜0.05），早期足月LGA 組語(yǔ)言發(fā)育商異常的發(fā)生率升高（P＜0.05），早產(chǎn)AGA 組和早期足月AGA 組精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言發(fā)育商及總發(fā)育商異常的發(fā)生率升高（P＜0.05）。進(jìn)一步根據(jù)性別不同分析發(fā)現(xiàn)，6 組間男童精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言、社會(huì)行為發(fā)育商和總發(fā)育商異常的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），6 組間女童粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言和社會(huì)行為發(fā)育商異常的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 6組兒童12月齡時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育情況比較 ［例（%）］

2.3 LGA對(duì)12月齡時(shí)兒童神經(jīng)心理發(fā)育的影響

采用修正Poisson回歸校正性別、孕次、產(chǎn)次、喂養(yǎng)方式和母親年齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，與完全足月AGA組相比，完全足月LGA組12月齡時(shí)語(yǔ)言能區(qū)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=1.364，95%CI：1.063～1.750），在模型2 中進(jìn)一步控制分娩方式后結(jié)果相似，提示LGA 影響完全足月兒語(yǔ)言發(fā)育，且分娩方式不能完全解釋該作用；早期足月AGA 組粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語(yǔ)言、社會(huì)行為發(fā)育異常和總發(fā)育商發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［RR（95%CI） 分別為1.356 （1.076～1.708）、 1.517 （1.140～2.020）、 1.557 （1.242～1.952）、 1.303 （1.055～1.608）、 1.496 （1.143～1.960）、1.783（1.158～2.745）］，早期足月LGA 組粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言能區(qū)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［RR（95%CI）分別為1.442（1.029～2.020）、1.545（1.008～2.368）、1.639（1.230～2.185）］；早產(chǎn)AGA 組粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力和社會(huì)行為能區(qū)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［RR（95%CI）分別為1.781（1.110～2.859）、3.091（1.981～4.822）、2.138（1.456～3.141）、2.334（1.482～3.678）］，早產(chǎn)LGA 組語(yǔ)言、社會(huì)行為能區(qū)發(fā)育異常和總發(fā)育商發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［RR（95%CI）分別為2.435 （1.303～4.553）、 2.931 （1.287～6.675） 和4.793（1.490～15.416）］。見(jiàn)表3。組內(nèi)比較顯示，早產(chǎn)AGA組與早產(chǎn)LGA組、早期足月AGA組與早期足月LGA 組各能區(qū)發(fā)育異常及總發(fā)育商異常情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 LGA對(duì)12月齡兒童神經(jīng)心理發(fā)育影響的修正Poisson回歸分析 ［RR（95%CI）］

3 討論

既往關(guān)于足月LGA 與神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局之間關(guān)系研究的結(jié)果并不一致。Tamai 等［14］基于日本足月分娩人口的全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)，與足月AGA 比較，出生體重≥3 SD 的LGA 在2.5 歲時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)較高，表現(xiàn)為較差的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和社會(huì)行為發(fā)育。而Jee 等［13］對(duì)7 004 例平均年齡為5歲（范圍：2～10歲）兒童的評(píng)估顯示，足月LGA在運(yùn)動(dòng)、社會(huì)行為和語(yǔ)言發(fā)育方面與足月AGA 的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Adanikin 等［19］通過(guò)年齡與發(fā)育進(jìn)程問(wèn)卷評(píng)估2～3.5歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育，結(jié)果顯示，與出生體重在第75～89百分位數(shù)的兒童相比，第90～96百分位數(shù)之間和第3百分位數(shù)以下的足月兒各能區(qū)發(fā)育情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)論間的不一致可能與隨訪時(shí)間、評(píng)估工具、出生體重劃分標(biāo)準(zhǔn)以及分析中控制的混雜因素等有關(guān)。既往研究沒(méi)有對(duì)足月兒的胎齡進(jìn)行分層。本研究首次區(qū)分了完全足月兒和早期足月兒，校正性別、孕次、產(chǎn)次、喂養(yǎng)方式、母親年齡和分娩方式等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，完全足月LGA 12 月齡時(shí)語(yǔ)言能區(qū)發(fā)育落后風(fēng)險(xiǎn)增加，提示LGA 是完全足月兒語(yǔ)言發(fā)育遲緩的危險(xiǎn)因素。

語(yǔ)言是高級(jí)功能認(rèn)知和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)反饋過(guò)程的動(dòng)態(tài)產(chǎn)物，涉及多個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的規(guī)劃、選擇、排序和運(yùn)動(dòng)程序。0～3歲兒童語(yǔ)言發(fā)育遲緩的發(fā)生率為8.4%～19.1%［20-21］。目前語(yǔ)言發(fā)育遲緩的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，一方面可能由遺傳、圍生期感染、分娩方式、孕產(chǎn)次數(shù)、胎齡等不良出生結(jié)局因素引起；兒童身體狀況及后天環(huán)境也可能參與其中［20，22-23］。有研究報(bào)道，足月LGA 新生兒的中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)語(yǔ)音編碼功能受損的風(fēng)險(xiǎn)增加［24］。也有研究顯示嬰兒爬行在增加重力運(yùn)動(dòng)的同時(shí)，有利于加強(qiáng)四肢的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)前庭功能和固有感覺(jué)的成熟，使大腦中樞神經(jīng)功能更加完善，避免感覺(jué)統(tǒng)合失調(diào)，進(jìn)一步避免兒童語(yǔ)言發(fā)育遲緩［25］。LGA 患肥胖的風(fēng)險(xiǎn)升高，體重過(guò)大及肥胖導(dǎo)致嬰兒生長(zhǎng)里程多為坐—站—走，缺乏爬行過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致語(yǔ)言發(fā)育遲緩。因此，在臨床隨訪過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注LGA，并在早期進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾砑案深A(yù)，防止語(yǔ)言發(fā)育遲緩的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，與完全足月AGA 相比，早期足月AGA 和早期足月LGA 在粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言等多個(gè)能區(qū)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，與多個(gè)研究結(jié)果［15，26-27］一致，說(shuō)明與完全足月兒相比，早期足月兒神經(jīng)心理發(fā)育相對(duì)落后。大腦重量的增加和成熟主要發(fā)生于孕晚期（胎齡35～41 周），此時(shí)腦白質(zhì)體積增加約5 倍，突觸和軸突顯著增長(zhǎng)［28］，小腦體積約增加25%，微粒細(xì)胞也迅速增殖［29］。早期足月兒因較早脫離母體子宮內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致其腦內(nèi)突觸形成和皮質(zhì)發(fā)育進(jìn)程被破壞，腦白質(zhì)體積減小，神經(jīng)細(xì)胞增殖減少，最終影響神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)和功能。即使在胎齡37 周以后，妊娠期的縮短也會(huì)影響兒童的神經(jīng)心理發(fā)育［30-31］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，早期足月LGA 與早期足月AGA 神經(jīng)心理各能區(qū)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)均升高，且程度相似。該結(jié)果可能是由于早期足月產(chǎn)對(duì)嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育影響顯著，從而使LGA 對(duì)嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響并不顯著；也可能與樣本量有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，與完全足月兒相比，早產(chǎn)兒神經(jīng)心理在多個(gè)能區(qū)發(fā)育相對(duì)落后，與現(xiàn)有研究結(jié)果［32-33］一致。進(jìn)一步組內(nèi)比較顯示，早產(chǎn)LGA 與早產(chǎn)AGA 各能區(qū)發(fā)育情況無(wú)明顯差異。Rustogi 等［11］使用Bayley Ⅲ量表評(píng)估胎齡＜29 周早產(chǎn)兒18～24月齡時(shí)的認(rèn)知、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)心理發(fā)育狀況，發(fā)現(xiàn)LGA 與AGA 在認(rèn)知、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)能區(qū)發(fā)育差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果與之一致，提示早產(chǎn)是影響嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的主要因素，而非出生體重。

綜上所述，完全足月LGA 在12 月齡時(shí)語(yǔ)言能區(qū)發(fā)育落后于完全足月AGA，且早產(chǎn)AGA、早產(chǎn)LGA、早期足月AGA、早期足月LGA 均存在較高的神經(jīng)心理發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床需加強(qiáng)對(duì)高危孕產(chǎn)婦的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)和保健，重視LGA、早產(chǎn)兒及早期足月產(chǎn)兒的隨訪管理，及時(shí)有效進(jìn)行識(shí)別干預(yù)，改善其神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局。但考慮本研究為單中心研究，早產(chǎn)兒例數(shù)相對(duì)較少，LGA 與兒童神經(jīng)心理發(fā)育的關(guān)系仍有待多中心、大樣本量、更完善的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。