輔助生殖技術(shù)對(duì)雙胎出生體重不一致的影響

李秋影 張慧 陳倩 石碧君 譚小華 崔其亮

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科/廣州市新生兒腸道疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510150）

近年來(lái)雙胎出生率呈現(xiàn)全球性上升趨勢(shì)，與輔助生殖技術(shù)的普及密切相關(guān)。雙胎出生體重不一致（birth weight discordance in twins, BWDT）是雙胎妊娠特有的并發(fā)癥［1］，常導(dǎo)致雙胎圍生期不良結(jié)局［2］，因而受到廣泛關(guān)注。我院曾對(duì)BWDT界值的劃分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以體重差異＞20%為診斷標(biāo)準(zhǔn)，BWDT 發(fā)生率為15.5%［3］，與Miler 等［4］報(bào)道的16%相近。這種狀態(tài)會(huì)對(duì)活產(chǎn)雙胎兒出生結(jié)局造成不良影響，且隨著不一致程度增加呈線性相關(guān)趨勢(shì)［3］，國(guó)內(nèi)外對(duì)于BWDT 程度界限的劃分不一［5-6］。以往有研究提示輔助生殖技術(shù)可對(duì)雙胎出生體重產(chǎn)生影響，但不同研究結(jié)果不一［7-8］。本研究擬通過(guò)分析較大時(shí)間跨度及較大樣本量雙胎資料，探討輔助生殖技術(shù)與BWDT 之間的關(guān)聯(lián)性，分析輔助生殖技術(shù)是否對(duì)BWDT 產(chǎn)生影響，為雙胎兒發(fā)育的規(guī)范化管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究以2011 年1 月—2020 年12 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院出生且有完整的基本出生資料記錄的雙胎兒為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。共納入雙胎新生兒7 948 例（3 974 對(duì)），其中自然受孕2 862 例（1 431 對(duì)）， 輔助生殖5 086 例（2 543對(duì)）。

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批號(hào)：醫(yī)倫審2020 第097 號(hào)）。所有研究對(duì)象家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 相關(guān)定義（1）輔助生殖組母親采用體外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer, IVF-ET）技術(shù)受孕。（2）妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、甲狀腺疾病、絨毛膜羊膜炎、貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》［9］。（3）胎齡分類：胎齡＜28周者為超早產(chǎn)兒，28～31+6周者為極早產(chǎn)兒，32～33+6周為早期早產(chǎn)兒，34～36+6周為晚期早產(chǎn)兒［10］。（4）出生體重＜2 500 g者為低出生體重兒。（5）小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）的判定參考廣東省雙胎新生兒胎齡別出生體重百分位數(shù)曲線研究結(jié)果［11］。（6）雙胎中出生體重較大者稱為“重嬰”，出生體重較輕者稱為“輕嬰”。出生體重差異=（重嬰出生體重-輕嬰出生體重）/重嬰出生體重×100%。（7）絨毛膜性質(zhì)是指雙胎絨毛膜和羊膜的組成形式，可分為雙絨毛膜雙羊膜囊、單絨毛膜雙羊膜囊以及單絨毛膜單羊膜囊。

1.2.2 分組根據(jù)受孕方式分為自然受孕組和輔助生殖組；按雙胎出生體重情況分為重嬰組和輕嬰組。

1.2.3 資料收集從廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集母嬰臨床資料。（1）母親基本情況：年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前體重指數(shù)（body mass index, BMI）、孕期增重水平、受教育程度、妊娠期合并癥、受孕方式、雙胎卵型、雙胎絨毛膜性質(zhì)、分娩方式等。（2）與雙胎兒出生結(jié)局相關(guān)的影響因素：早產(chǎn)發(fā)生率、胎齡、Apgar評(píng)分、雙胎兒出生結(jié)局（活產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎、減胎）、入住新生兒科率（將高危兒［12-15］作為收住新生兒科標(biāo)準(zhǔn)）。（3）雙胎體重相關(guān)因素：出生體重、是否為SGA、是否存在出生體重差異。本研究將雙胎出生體重差異＞20%定義為BWDT［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用非條件logistic回歸模型分析輔助生殖技術(shù)與BWDT的關(guān)聯(lián)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同受孕方式母親基本情況比較

自然受孕組和輔助生殖組母親孕前增重、受教育程度、糖尿病合并妊娠比例、妊娠高血壓綜合征類型、絨毛膜羊膜炎比例、貧血比例、雙胎卵型、分娩方式等指標(biāo)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。輔助生殖組孕母≥35 歲比例高于自然受孕組（P＜0.001）。輔助生殖組母親初孕率和初產(chǎn)率高于自然受孕組（P＜0.001）。兩組孕前體重指數(shù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。輔助生殖組母親合并妊娠糖尿病比例較高（P＜0.001），且合并甲狀腺功能減退比例較高（P＜0.05）。輔助生殖組雙絨毛膜雙羊膜囊比例高于自然受孕組（P＜0.001），而單絨毛膜單羊膜囊和單絨毛膜雙羊膜囊比例低于自然受孕組（P＜0.001）。見表1。

表1 不同受孕方式兩組母親基本情況的比較

2.2 不同受孕方式對(duì)雙胎出生結(jié)局的影響

輔助生殖組早產(chǎn)發(fā)生率低于自然受孕組（P＜0.001）；極早產(chǎn)兒及早期早產(chǎn)兒在自然受孕組多見，晚期早產(chǎn)兒及足月兒在輔助生殖組多見（P＜0.001）。輔助生殖組重輕嬰1 min、5 min Apgar 評(píng)分≤7 分發(fā)生率均較自然受孕組低（P＜0.001）。輔助生殖組重輕嬰出生時(shí)存活率比自然受孕組高（均P＜0.05）。自然受孕組生后雙胎均入住新生兒科比例較高（P＜0.001），輔助生殖組雙胎均未入住新生兒科比例較高（P＜0.001）。見表2。

表2 不同受孕方式兩組雙胎結(jié)局的比較 ［n（%）］

2.3 不同受孕方式對(duì)雙胎出生體重的影響

輔助生殖組重嬰及輕嬰出生體重均較自然受孕組大（P＜0.001）；輔助生殖組新生兒低出生體重發(fā)生率低于自然受孕組（P＜0.001）；輔助生殖組雙胎均未發(fā)生SGA 比例及僅重嬰發(fā)生SGA 比例較自然受孕組高（P＜0.001）；輔助生殖組雙胎兒間出生體重差異較自然受孕組?。≒＜0.05）；輔助生殖組BWDT 發(fā)生率低于自然受孕組（P＜0.001）。見表3。

表3 不同受孕方式兩組雙胎出生體重的比較

2.4 受孕方式與BWDT的相關(guān)性分析

采用非條件logistic 回歸分析研究受孕方式與雙胎新生兒BWDT之間的關(guān)聯(lián)，并校正上述7個(gè)可能影響雙胎新生兒出生結(jié)局的混雜因素，即孕母年齡、孕次、孕前BMI、妊娠糖尿病、甲狀腺功能減退、胎齡、絨毛膜性質(zhì)，結(jié)果顯示輔助生殖組發(fā)生BWDT 的風(fēng)險(xiǎn)與自然受孕組相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 BWDT發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討論

雙胎妊娠和輔助生殖受孕被認(rèn)為是不良妊娠結(jié)局的高危因素［16-17］，BWDT是雙胎妊娠所特有的并發(fā)癥之一。目前關(guān)于輔助生殖技術(shù)后雙胎生長(zhǎng)不一致的影響因素尚未明確［18］。意大利Esposito等［19］的研究顯示，無(wú)論妊娠方式如何，出生體重差異的存在可能使雙胎妊娠復(fù)雜化，影響新生兒結(jié)局。本研究表明，通過(guò)輔助生殖技術(shù)出生的新生兒BWDT發(fā)生率較自然受孕者低。

國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，IVF-ET 受孕雙胎組母親年齡較大［20］。本研究中輔助生殖組孕母年齡≥35歲占比高于自然受孕組，且初孕比例和初產(chǎn)比例均較高，推測(cè)原因可能為輔助生殖多見于高齡不孕癥的婦女，與既往一些研究的觀點(diǎn)［21-22］相似。本研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖組母親妊娠糖尿病比例高于自然受孕組。Wang等［23］研究亦發(fā)現(xiàn)，輔助生殖組母親合并妊娠糖尿病比例顯著高于自然受孕組。有研究顯示，在輔助生殖技術(shù)治療中卵巢刺激期間，激素水平的變化可能導(dǎo)致應(yīng)用輔助生殖技術(shù)母親妊娠糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［24］。2021 年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)關(guān)于輔助生殖之前和期間甲狀腺疾病的指南提到，在輔助生殖治療之前進(jìn)行卵巢刺激，可引起雌二醇水平升高，這可能導(dǎo)致甲狀腺自身免疫婦女甲狀腺功能減退［25］。本研究中輔助生殖組母親妊娠合并甲狀腺功能減退比例較自然受孕組高。本研究中，輔助生殖組母親超重者占比較高，可能是此類女性相對(duì)易發(fā)生不孕癥的原因之一。女性肥胖可影響促性腺激素的產(chǎn)生與釋放，造成排卵障礙和月經(jīng)周期紊亂，影響女性生育力［26-27］。國(guó)內(nèi)外不少研究認(rèn)為輔助生殖技術(shù)后單絨毛膜妊娠的結(jié)局不如雙絨毛膜妊娠好［28-30］。本研究顯示，在輔助生殖組中雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎占比較高，這可能是因?yàn)檩o助生殖技術(shù)時(shí)大多數(shù)會(huì)選擇雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎以增加受孕成功率。

本研究結(jié)果顯示，輔助生殖組雙胎兒的出生體重較自然受孕組大，輔助生殖組雙胎兒早產(chǎn)兒以晚期早產(chǎn)兒為主，發(fā)生低出生體重兒及SGA的比例較低，與錢蓓倩等［8］的研究結(jié)果相似。這可能與輔助生殖組多為“珍貴兒”，妊娠期管理更規(guī)范，圍生期保健更受到重視，多積極采用醫(yī)源性干預(yù)措施，從而降低了早產(chǎn)發(fā)生率有關(guān)。有研究認(rèn)為，妊娠最后3個(gè)月是胎兒體脂儲(chǔ)存的快速增長(zhǎng)期［22］。

本研究中輔助生殖組BWDT 發(fā)生率較自然受孕組低約5%，且雙胎出生體重差異也較低，這與之前的研究中自然受孕組出生體重差異較大的結(jié)果［8］相似。但2023 年意大利Esposito 等［19］的研究顯示，接受輔助生殖技術(shù)受孕會(huì)增加雙胎體重差異較大的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于雙胎生長(zhǎng)不一致的發(fā)病原因尚未明確，可能與以下因素有關(guān)：（1）母體因素。既往研究顯示，產(chǎn)婦高齡［31］、應(yīng)用輔助生殖技術(shù)、單卵雙胎、妊娠糖尿病、妊娠高血壓及妊娠期貧血等［32-33］增加BWDT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中輔助生殖組母親產(chǎn)婦高齡比例和妊娠糖尿病比例均較自然受孕組高，與Wang 等［24］研究結(jié)果一致；輔助生殖組BWDT 發(fā)生率比自然受孕組低，與李慧玲等［5］研究結(jié)果相反。本研究進(jìn)一步采用多因素logistic 回歸分析，校正產(chǎn)婦高齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，輔助生殖組發(fā)生BWDT 的風(fēng)險(xiǎn)與自然受孕組相比無(wú)明顯差異。（2）胎兒因素。發(fā)生雙胎生長(zhǎng)不一致的原因在雙卵雙胎和單卵雙胎妊娠有所不同。雙絨毛膜雙胎生長(zhǎng)不一致可能與兩個(gè)胎兒的遺傳潛能、一胎畸形、染色體異常或者小胎兒所占胎盤比例異常有關(guān)，雙絨毛膜雙胎生長(zhǎng)不一致通常發(fā)生在妊娠的中晚期［34］；單絨毛膜雙胎發(fā)生雙胎生長(zhǎng)不一致的原因除了雙胎輸血綜合征之外，胎盤和臍帶異常也是影響因素［35］。本研究中輔助生殖組的絨毛膜類型以雙絨毛膜雙羊膜囊為主，并且以晚期早產(chǎn)兒及足月兒為主，最終結(jié)果為BWDT發(fā)生率較自然受孕組低，與目前認(rèn)為的雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎新生兒BWDT 發(fā)生率相對(duì)更低觀點(diǎn)［36］相符。國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為，這與單絨毛膜雙胎普遍存在血管分布及血流動(dòng)力學(xué)失衡及胎盤份額不均有關(guān)［37］。國(guó)外研究表明，與雙絨毛膜雙胞胎相比，單絨毛膜雙胞胎BWDT 發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高［38］。

綜上，本研究顯示，使用輔助生殖技術(shù)所出生的雙胎新生兒出生體重差異較自然受孕小，入住新生兒科的比例較低，且輔助生殖技術(shù)與BWDT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，提示使用輔助生殖技術(shù)所出生的雙胎新生兒的出生情況與自然受孕雙胎兒無(wú)明顯差異。這表明在規(guī)范的妊娠期管理情況下，應(yīng)用輔助生殖技術(shù)受孕，對(duì)雙胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育是安全的。所以，在未來(lái)的工作中，應(yīng)該通過(guò)加強(qiáng)重點(diǎn)孕產(chǎn)婦的孕期管理，增強(qiáng)孕期產(chǎn)檢及對(duì)孕婦的健康宣教，從而達(dá)到預(yù)防新生兒遠(yuǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生。但由于本研究為回顧性研究，納入的觀察指標(biāo)可能不全面，從而導(dǎo)致結(jié)果可能有偏倚。因此，有必要通過(guò)多中心的、前瞻性研究，對(duì)本研究相關(guān)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為新生兒BWDT的科學(xué)管理提供更有力的臨床證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。