中國兒童川崎病診療循證指南（2023年）

陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫(yī)院兒童病院；國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院；上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院；國家區(qū)域醫(yī)療中心/中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院；國家臨床重點專科/上海市兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科；中國醫(yī)師協會兒科醫(yī)師分會普兒科學組；中國婦幼健康研究會兒科能力建設專家委員會；國家衛(wèi)生健康委員會熱帶病防治重點實驗室；延安大學附屬醫(yī)院；《中國當代兒科雜志》編輯部

川崎?。↘awasaki disease, KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，1967 年由日本Kawasaki［1］首次報道，距今已有50 余年時間，但目前對于該病的認識尚未完全闡明，尤其是其病因與遠期預后［2］，且在診斷和治療方面還有待規(guī)范統一。近年來，不完全性川崎?。╥ncomplete Kawasaki disease, IKD）的發(fā)病率在我國［3］、日本［4］等國家逐年增高，因此加強對KD/IKD 的診斷和治療十分重要。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的2023 年兒科專業(yè)質控工作改進目標之一是“降低川崎病患者心臟事件發(fā)生率及川崎病相關死亡率”［5］。在該目標簡述中提及，目前國內各地KD診療水平參差不齊，已成為兒科專業(yè)醫(yī)療質量改進的重要挑戰(zhàn)。盡管近年來KD的臨床研究水平有所提高，但臨床研究的數量仍然有限。2021—2022 年我國相繼形成了靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）［6］、阿司匹林（acetylsalicylic acid, ASA）［7］及糖皮質激素（glucocorticosteroid, GC）［8］在兒童KD中應用的專家共識，對KD的臨床診療及管理起到了重要的指導作用。但在臨床實踐中對于KD的診治仍然面臨許多挑戰(zhàn)，目前國內在兒童KD診斷實踐方面尚缺乏基于系統評價的證據和平衡不同干預措施利弊的相關推薦意見（臨床實踐指南）。

因此，為進一步規(guī)范和標準化我國兒童KD的診斷、治療、長期管理和研究，我們按照世界衛(wèi)生組織指南制訂的原則和方法，組織多學科專家形成了《中國兒童川崎病診療循證指南（2023年）》（以下簡稱“本指南”）。本指南系統全面地收集、評價和綜合現有的研究進展和相關研究數據，參考國內外KD的診療指南，并綜合考慮一線醫(yī)護人員意見以及國內醫(yī)療衛(wèi)生資源等因素，邀請國內專家充分討論，對兒童KD 的定義和分類、不同類型KD 的診斷方法、KD 急性期治療、超聲心動圖在KD 并發(fā)癥識別中的應用和KD 合并巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome, MAS）的處理等臨床問題提出了推薦意見，旨在為我國兒童KD的臨床規(guī)范化管理提供指導，有效預防KD 后遺癥，降低KD 心血管事件發(fā)生及死亡風險。

1 指南制訂方法

本指南嚴格遵循世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊中標準指南制訂的流程和方法［9］進行制訂，并按照衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目［10］進行報告，符合美國醫(yī)學研究所關于臨床實踐指南的定義［11］。本指南已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http://www.guidelines-registry.org/）注冊，注冊號為：PREPARE-2023CN120。

本指南通過網絡6 輪征求全國20 多位兒科相關專家建議，并通過3 次KD 相關學術會議公開征集來自全國多個省、市、自治區(qū)臨床醫(yī)生的意見收集相關臨床問題后，在UpToDate、BMJ、Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse）、循證衛(wèi)生保健圖書館（Joanna Briggs Institute Library）、Cochrane Library、PubMed 等英文數據庫，以及中國生物醫(yī)學文獻服務系統、中國知網、萬方數據庫等中文數據庫進行系統檢索。檢索關鍵詞為：川崎病、皮膚黏膜淋巴結綜合征、臨床實踐指南、專家共識、兒童等；所有文獻檢索時間截至2023 年7 月15 日。最終納入83篇文獻，包括指南22篇，專家共識/標準9 篇，Meta 分析/系統評價16 篇，隨機對照試驗11篇，觀察性研究25篇。

本指南專家組對所納入文獻進行整合與質量評價，并采用證據推薦分級評估、制訂與評價（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法對證據質量和推薦意見進行分級（表1）［12-18］；依據專家臨床經驗對尚無直接證據支持的臨床問題形成基于專家共識的推薦意見，即良好實踐主張（good practice statement,GPS）［19］。最后，通過2 輪專家函詢和1 次指南形成會議，對推薦意見達成了共識。本指南全文已由外部同行專家進行評審，并經指南指導委員會審定通過，將按計劃傳播、實施和更新。

表1 GRADE證據質量與推薦強度分級［12-18］

本指南供兒童專科醫(yī)院、婦幼保健院或綜合醫(yī)院、基層醫(yī)院的兒科醫(yī)師、護理人員及從事相關臨床、教學、科研和管理工作的專業(yè)人員使用；本指南的目標人群是各級醫(yī)院的0～18 歲門診及住院兒童。

2 推薦意見及依據

2.1 KD的分類及定義

推薦意見1根據臨床癥狀和實驗室檢查將KD 分為完全性KD （complete Kawasaki disease,CKD）和IKD兩種類型（GPS）。

推薦意見2CKD的定義：發(fā)熱，并具有下列5項主要臨床特征中的至少4項，即（1）非滲出性雙眼球結膜充血；（2）口唇及口腔的變化，即口唇干紅、皸裂、充血，楊梅舌，口咽部黏膜彌漫性充血；（3）急性非化膿性頸部淋巴結腫大（通常直徑＞1.5 cm）；（4）多形性皮疹，包括單獨出現的卡疤周圍紅腫；（5）四肢末端變化，即急性期出現掌趾紅斑、手足硬性水腫，恢復期指（趾）甲周圍膜狀脫皮，伴或不伴有冠狀動脈病變（coronary artery lesion, CAL）（高質量證據，強推薦）。

推薦意見3IKD 的定義：發(fā)熱≥5 d 且缺乏足夠數量的臨床標準（≤3項），在排除其他疾病的情況下，超聲心動圖提示CAL，可定義為IKD（高質量證據，弱推薦）。

目前，應用比較廣泛的KD指南主要包括美國心臟協會制定的KD 診治科學報告［20］及日本衛(wèi)生部制定的KD 診治指南［21］。各國對于KD 的定義略有差異［22-24］。國內學者對于KD的分類及定義亦較為模糊，尤其對于不典型KD名稱較為混亂，比如有的稱其為不典型KD、IKD 和延遲診斷性KD 等。2007 年中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組和免疫學組發(fā)表的“川崎病專題討論會紀要”［25］對我國KD 的分類及定義進行了初步規(guī)范，建議將KD 分為典型和不典型兩類，并且對于不典型KD，與會代表認為我國宜采用IKD這一統一名稱。此后，雖然我國對于KD分類與定義的運用仍未得到完全統一，但依據臨床癥狀進行分類是我國KD最常見的分類方式［26］。為了規(guī)范我國兒科醫(yī)護人員對于KD的診斷并選擇適當的治療方式，本指南綜合了現有研究中對KD 的概念描述，并通過專家討論達成共識以明確定義。最終，本指南依據臨床癥狀和實驗室檢查將KD分為CKD和IKD。

2.2 KD的診斷

推薦意見1CKD 的診斷［27］：發(fā)熱，并存在CKD定義中5項主要臨床特征中的至少4項，即診斷為CKD（高質量證據，強推薦）。

推薦意見2IKD的診斷：發(fā)熱持續(xù)5 d或以上或熱程不定，并存在5項主要臨床特征中的2項或3 項，同時明確存在CAL 的超聲心動圖改變，即（1）左或右冠狀動脈Z 值≥2.0 或（2）冠狀動脈特征符合CAL 相關標準（＜5 歲者內徑＞3 mm，≥5 歲者內徑＞4 mm 和/或相鄰內徑相比擴張≥1.5 倍或管腔明顯不規(guī)則），即診斷為IKD（中等質量證據，強推薦）。

推薦意見3疑似IKD的評估：任何患有長期不明原因發(fā)熱、少于CKD 定義中4 個主要臨床特征，但具有相關的實驗室或超聲心動圖改變的患兒，在排除其他疾病的情況下，都應考慮IKD（高質量證據，弱推薦）。超聲心動圖異常包括：（1）冠狀動脈左前降支或右冠狀動脈Z 值≥2.5；（2）冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm, CAA）形成；（3）有以下超聲心動圖表現≥3 項：①左心室功能下降；②二尖瓣反流；③心包積液；④任一冠狀動脈Z 值達2.0～2.5。疑似IKD 的評估流程見圖1。

圖1 疑似IKD的評估流程 ［KD］川崎?。唬跜RP］C反應蛋白；［ESR］紅細胞沉降率。

KD 多發(fā)生于5 歲以下兒童，是一種自限性血管炎癥性疾?。?8］。目前，由于對KD各時期的臨床特征［29-30］、病理生理機制［31-33］等的研究還不夠充分，尚無法明確KD的病因［34-37］，缺乏特異的診斷方法，因而主要依靠臨床特征并結合全身多系統血管炎的表現及實驗室和超聲心動圖等輔助檢查進行臨床診斷［20-21，28，38-39］。同樣，有經驗的臨床醫(yī)生可能會在僅有發(fā)熱3 d，因其他典型臨床表現均已出現而做出診斷［40］。但往往典型的臨床特征并不是全部在同一個時間段出現，一般不可能在病程早期就確定診斷。同樣，發(fā)熱1～2周后出現癥狀的患兒，有些臨床特征可能減弱，仔細詢問病史，并檢查先前的癥狀和體征，有助于明確診斷。

值得注意的是，診斷IKD 不是簡單地把KD 的顯性癥狀數量進行疊加，而是必須對每個癥狀的重要性和個體特征進行正確評估。例如，2.5 歲以下嬰幼兒應重點關注卡介苗接種部位有無發(fā)紅和結痂，而4歲以上兒童則多以單側頸淋巴結腫大為特征性表現。同時，由于IKD在2歲以內嬰幼兒中常見，在沒有任何其他可能原因的情況下，6個月以下的嬰兒若熱程超過7 d，并有全身炎癥反應，都應懷疑KD［41］。

2.3 KD的急性期治療

2.3.1 ASA 治療推薦意見1對于所有確診KD 的患兒，急性期強烈建議使用ASA。推薦劑量及療程：推薦急性期使用ASA 30～50 mg/(kg·d)，分2～3 次口服，至熱退48～72 h 或發(fā)病14 d 后改為3～5 mg/(kg·d)，頓服維持。持續(xù)口服6～8 周，發(fā)生CAL 的患兒則需口服至冠狀動脈正常（高質量證據，強推薦）。

推薦意見2未確診KD和/或未使用IVIG之前的IKD 患兒通?？梢栽缙谑褂肁SA 3～5 mg∕(kg·d)，頓服。持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常（中等質量證據，弱推薦）。

ASA 被認為是治療KD 的標準方法之一。ASA通過抑制組胺等炎性物質的釋放來減輕炎癥，并通過抗血小板作用預防血栓形成。然而，其最佳劑量仍在探討中。既往高劑量ASA［80～100 mg/(kg·d)］在急性期被用于抗炎，但沒有證據表明高劑量ASA ［80～100 mg/(kg·d)］ 比低劑量ASA ［30～50 mg/(kg·d)］對預防CAL 的發(fā)生更有益［42-43］。對于CAA 較大的患兒的抗凝治療，建議參考美國心臟協會指南［20］。ASA 治療期間患兒可能會經歷疾病復發(fā)或難以治愈的情況，多以再次發(fā)熱和其他癥狀為臨床表現。此外，發(fā)熱持續(xù)時間是CAA 的一個預測因素［44］。

有關ASA使用劑量及療程方面，目前國內外普遍認為在KD急性期，應給予ASA 30～50 mg/(kg·d)，分3次口服，直至熱退48 h 后將ASA 減量至每天3～5 mg/kg［7，39，45-46］。對于沒有CAA的患兒，在KD發(fā)病后8周停用低劑量ASA［7，20，39，46］。在發(fā)生CAA的患兒中，低劑量ASA 可繼續(xù)使用，直到血管病變消退；如果血管病變持續(xù)存在，則不能僅依靠心臟超聲判斷有無CAL，還需考慮血管內膜損傷的嚴重程度。對于KD高?；純海夷挲g小于12個月者，若發(fā)病時表現為C 反應蛋白（C reaction protein, CRP）升高、轉氨酶水平升高、低蛋白血癥、嚴重貧血，可能出現早期CAA、MAS 或川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome,KDSS）。此類患兒很容易發(fā)展成IVIG無反應型KD，可能需使用第2 劑IVIG 治療或應用GC，但容易導致繼發(fā)性血小板增多癥，因此需服用ASA 至血小板正常，抑或在血小板顯著升高時同時服用氯吡格雷，且需口服ASA至血小板降至正常。

CAA 患兒需要長期使用ASA［47］。對于CAA 患兒，可考慮聯合抗血小板藥物，如氯吡格雷（兒童推薦劑量為：小于2 歲者0.2 mg/kg，2 歲及以上者1 mg/kg，每日1次，口服）。當服用ASA有出血傾向時可使用該藥，其不良反應主要有：血小板減少性紫癜、皮疹、紫癜、瘙癢、胃腸道癥狀、肌肉痛、頭疼等。此外，有嚴重冠狀動脈梗阻性病變的患兒不宜使用雙嘧達莫，其可導致冠狀動脈“竊血”現象，即可使擴張的血管進一步擴張，患兒如出現頭暈、頭痛的表現，可酌情減量或停藥，建議3～5 mg/(kg·d)，分3 次口服。心絞痛患兒也可考慮使用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑和硝酸甘油。如果存在心絞痛，根據阻塞病變的嚴重程度、部位，可能需要冠狀動脈旁路手術。

2.3.2 IVIG 治療推薦意見1KD 確診后，推薦盡早開始大劑量IVIG 治療。推薦劑量及療程：單劑量IVIG（2 g/kg）通常在12～24 h 內靜脈滴注給藥。推薦初始輸注速率為0.01 mL/(kg·min)［5%IVIG 30 mg/(kg·h)］維持15～30 min，然后增加至0.02 mL/(kg·min)，若耐受性良好，可調整至0.04 mL/(kg·min)，最后調整至最大速度0.08 mL/(kg·min)（高質量證據，強推薦）。

推薦意見2發(fā)病超過10 d的患兒，排除其他原因引起的持續(xù)發(fā)熱，并伴有紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）或CRP 升高，或炎癥指標升高合并CAL 者，仍需給予IVIG 治療（中等質量證據，弱推薦）。

推薦意見3對于無反應型KD（IVIG 抵抗型KD），即IVIG初始治療36 h至2周，仍有任何程度的持續(xù)性或者反復性發(fā)熱，建議盡早再次應用IVIG，劑量仍為2 g/kg，12～24 h 內單次靜脈輸注，也可以在IVIG使用基礎上聯合使用GC或英夫利昔單抗治療（中等質量證據，強推薦）。

KD 急性期治療的主要目標是抑制炎癥反應、中和抗體和毒素以及最大限度地降低發(fā)生CAA 的風險。IVIG和糾正低蛋白血癥是目前降低KD患兒CAA風險的最有效的治療方法。組織學研究表明，動脈炎通常在KD 發(fā)病后8 d 或9 d 發(fā)生［6］。因此，在KD診斷明確后應盡早開始IVIG治療，以抑制動脈炎癥，促進體溫和炎癥標志物恢復正常。

IKD 患兒應在診斷明確后立即接受IVIG 治療［48］。盡管晚期IVIG預防CAL的效果較差［49］，但是當患兒在發(fā)熱10 d 后依然出現CRP、ESR 升高時，仍有必要給予IVIG 治療。美國心臟協會指南指出，符合IKD診斷標準的患兒若不及時治療，冠狀動脈擴張的風險會隨著時間的推移而增加［20］。此外，對于CKD 或IKD 患兒，在發(fā)病第10 天內熱退并不意味著要中止治療，對于急性期炎癥指標升高的患兒，其發(fā)生不良后果的風險較高，故建議繼續(xù)進行口服ASA藥物治療而不是追加IVIG［44］。

目前IVIG 是公認的KD 的一線治療方法［50］，在大約80%的病例中，在開始IVIG 治療的48 h 內體溫降至≤37.5℃；在40%的IVIG耐藥患兒中，增加1 g/kg 的IVIG 可將體溫降至≤37.5℃；開始IVIG治療48 h 后仍持續(xù)發(fā)熱被視為IVIG 耐藥的證據。有研究顯示15%～20%的KD患兒在2 g/kg IVIG后出現持續(xù)或復發(fā)性發(fā)熱［51］。對于這類患兒的最佳二線治療方法存在較大的爭議。此外，最新的研究表明英夫利昔單抗和環(huán)孢素在治療難治性KD方面具有一些潛在的益處［45］。日本第21 次全國KD 調查報告稱，在3 231 例IVIG 無反應型KD 患兒中，絕大多數（91.5%） 接受了第2 劑IVIG 治療，29.0%的患兒給予GC和IVIG治療，4.3%的患兒給予英夫利昔單抗治療，3.7%的患兒給予免疫抑制劑治療［52］。Burns 等［53］2005 年的一項研究顯示，IVIG無反應型KD患兒給予英夫利昔單抗治療后可明顯改善癥狀，且無相關不良事件發(fā)生；單獨IVIG 再治療對大約一半的患兒有效。IVIG 耐藥患兒使用英夫利昔單抗治療的療效可能要優(yōu)于GC和第2劑IVIG治療，但這3種治療方法在預防CAA方面無顯著差異［54-55］。

2.3.3 GC治療推薦意見1對于預警評分顯示為IVIG無反應型KD或炎癥指標持續(xù)升高的合并CAA或外周血管瘤的KD患兒，推薦GC為一線治療。推薦劑量及療程：潑尼松［1～2 mg/(kg·d)，晨頓服，總劑量＜60 mg/d］或甲潑尼龍［1～2 mg/(kg·d)，靜脈滴注，每日1～2次］，待體溫和CRP正常后，轉為口服潑尼松［1～2 mg/(kg·d)，晨頓服］并開始減量，在15 d內逐步減停［1～2 mg/(kg·d)，5 d；0.5～1 mg/(kg·d)，5 d；0.25～0.5 mg/(kg·d)，5 d］（高質量證據，強推薦）。

推薦意見2可選用第2劑IVIG或IVIG聯合潑尼松（或甲潑尼龍）為IVIG無反應型KD的二線治療。推薦劑量及療程：潑尼松［1～2 mg/(kg·d)，晨頓服，總劑量＜60 mg/d］或甲潑尼龍［1～2 mg/(kg·d)，靜脈滴注，每日1～2次］，待體溫和CRP正常后，轉為口服潑尼松［1～2 mg/(kg·d)，晨頓服］并開始減量，在15 d 內逐步減停［1～2 mg/(kg·d)，5 d；0.5～1 mg/(kg·d)，5 d；0.25～0.5 mg/(kg·d)，5 d］（高質量證據，強推薦）。

推薦意見3推薦GC為KDSS的一線治療藥物。推薦劑量及療程：甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d)，使用1～3 d，每次靜脈輸注時間為2～3 h，建議使用肝素抗凝［甲潑尼龍治療開始前2 h 同時使用肝素10 U/(kg·d)］，持續(xù)輸注24 h，或使用低分子肝素鈣抗凝，并行凝血、超聲心動圖和血壓監(jiān)測（中等質量證據，強推薦）。

推薦意見4推薦GC為KD合并MAS的一線治療藥物。推薦劑量及療程：甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d)，連續(xù)應用3 d，每次靜脈輸注時間為2～3 h。序貫潑尼松口服［1～2 mg/(kg·d)］，直至病情緩解后逐漸減量停藥（中等質量證據，強推薦）。

推薦意見5不推薦單用甲潑尼龍或潑尼松作為KD的常規(guī)一線治療（高質量證據，強推薦）。

近期一項主要以日本人群為對象的研究表明，IVIG 聯合GC 作為主要治療可以降低CAA 的風險［56］。此外，也有研究顯示，聯合GC可以延緩患兒CAA 的進展［57-58］。因此，GC 聯合IVIG 是CAA高風險患兒的一種治療選擇。對此，本指南專家組將KD高危特征定義為首次超聲心動圖時左前降支或右冠狀動脈的Z值≥2.5且年齡＜6個月。這個定義使用的Z 值為2.5 而不是2.0，因為Z 值為2.5 被定義為真正的動脈瘤。對于有KD 高危特征的患兒，常用GC 為潑尼松，從2 mg/(kg·d)開始（最大60 mg/d），在15 d 內逐漸減停。對于沒有KD 高危特征的患兒，一般不建議使用GC。

有研究表明，對于初次使用IVIG 治療后出現急性KD 和持續(xù)發(fā)熱的患兒，建議在使用GC 的基礎上再使用第2 個IVIG 療程［58-60］。對于在IVIG 初始療程后持續(xù)發(fā)熱的KD患兒，重復IVIG治療組和IVIG 與單劑量GC 沖擊療法組（即30 mg/kg，最大1 g）之間，冠狀動脈結局沒有差異［60］。雖然目前的證據沒有明確表明第2 療程的IVIG 優(yōu)于GC，但推薦在第1 療程的IVIG 治療36 h 后持續(xù)發(fā)熱的患兒進行第2 療程的IVIG。然而，建議將GC 作為一種合理的替代方案［例如，潑尼松從2 mg/(kg·d)開始，在15 d內逐漸減量或甲潑尼龍單次劑量為20～30 mg/kg］。反復IVIG以及聯合GC治療可明顯增加CAA 內血栓形成的風險［61-62］，而對于具有IVIG 溶血性貧血危險因素的患兒，如非O型血，在病情極其嚴重時應考慮替代治療，如GC 或非GC 免疫調節(jié)聯合治療（即多種抗細胞因子藥物）［63-64］。早期使用IVIG聯合GC在是否增加CAL的風險方面還有爭議［65］，需嚴格掌握適應證。

目前尚缺乏GC 與非GC 免疫抑制劑之間的直接比較研究，沒有臨床證據表明GC 或非GC 免疫調節(jié)劑的差異。因此，國外有專家認為可根據具體的臨床情況使用，例如出現迅速擴張的動脈瘤或緊急危及生命的嚴重的情況時，可考慮使用GC與非GC免疫抑制劑聯合治療［57］。

2.4 超聲心動圖在KD并發(fā)癥識別中的應用

推薦意見1超聲心動圖是識別KD 急性期至發(fā)病后6周之間CAA的非創(chuàng)傷性的檢查方法（高質量證據，強推薦）。

KD 以心血管損傷為主，特別是并發(fā)CAL，包括冠狀動脈擴張、CAA、冠狀動脈血栓、冠狀動脈狹窄，嚴重者可導致死亡［65］。最常見的并發(fā)癥為CAA，不同的血管重構現象會影響其結果［57］。冠狀動脈擴張分為輕度擴張（直徑＜5 mm）、中度擴張（直徑5～7 mm） 以及巨大CAA （直徑≥8 mm）［20］。Z 值的概念用于比較經體表面積校正的冠狀動脈測量值與整體均值的標準誤差。這適用于右冠狀動脈、左前降支動脈、左冠狀動脈、主動脈以及其他血管，如主動脈環(huán)和升主動脈。準確測量體重，特別是身高，對于精確計算體表面積非常重要?；谧笥夜跔顒用}生理結構的差異，故任何一個冠狀動脈分支Z 值≥2.0 或左前降支、右冠狀動脈Z 值2.0～2.5 認定為擴張，尤其對于左冠狀動脈主干沒有局限性擴張的患兒［20］。

CAA 主要發(fā)生在近端節(jié)段和分支水平，但少數也可發(fā)生于遠端。冠狀動脈正常或發(fā)病后6周出現輕度擴張的KD患兒總體預后良好［41］。相反，持續(xù)性動脈瘤患兒有形成同一動脈狹窄和/或血栓的風險。直徑≥8 mm 的巨大CAA 多數不會恢復到正常形態(tài)，但部分Z 值＞10 而內徑實測值＜8 mm 的患兒有可能恢復，不過受影響血管的修復是通過壁重塑而不是完全的“整體恢復”，且伴有進行性內膜增生和纖維化，有導致冠狀動脈狹窄、血栓形成、心肌缺血的危險，有時甚至猝死。在已有動脈瘤的患兒中，發(fā)病2 年后很少會出現新的動脈瘤，如果出現則一般代表狹窄后擴張。極少數情況下，動脈瘤可發(fā)生在腋窩動脈或腹腔動脈。多項對北美KD患兒的研究發(fā)現，以下臨床特征可作為發(fā)病后2～8 周CAA 發(fā)展的預測因素：左前降支或右冠狀動脈Z 值≥2.0、年齡＜6 個月、亞洲種族、CRP≥13 mg/dL［66-68］。在巨大動脈瘤（Z 值＞10）或多發(fā)動脈瘤患兒中，晚期動脈瘤復發(fā)的可能性較小，而大動脈瘤的發(fā)病率最高［69-70］。在急性KD患兒中，心肌炎、心包炎、心包積液合并心包炎、瓣膜功能不全、罕見的心律失常等心血管并發(fā)癥的發(fā)生率較低。若出現這些心血管并發(fā)癥表現及心功能障礙或心力衰竭時，需及時進行治療［68，71］。

推薦意見2對于原因不明的MAS患兒，強烈建議進行冠狀動脈超聲心動圖檢查（高質量證據，強推薦）。

KD 是臨床血管炎癥性疾病，容易發(fā)生MAS。對于不明原因的MAS患兒，應考慮KD可能是潛在的病因。冠狀動脈超聲心動圖檢查是一種非創(chuàng)傷性的潛在危害最小的檢查方法，可用于鑒別KD是否為MAS的潛在病因，并有助于KD的及時診斷和治療。

推薦意見3建議對懷疑KDSS 患兒予以冠狀動脈超聲心動圖檢查，以評估KD是否是休克的潛在病因（高質量證據，強推薦）。

KDSS 是KD 的一種特殊的表現，以收縮期低血壓或灌注不良的臨床體征為特征，具體標準為出現收縮壓持續(xù)低于同年齡正常兒童平均收縮壓的20%，或具有末梢循環(huán)灌注障礙的表現。與CKD 相比，KDSS 患兒CRP 往往更高，低血紅蛋白、低鈉血癥、低蛋白血癥和凝血功能障礙發(fā)生率也更高；心肌肌鈣蛋白、細胞因子（白細胞介素-6、白細胞介素-10、γ-干擾素）亦可升高［72-73］。KDSS 與兒童多系統炎癥綜合征和中毒性休克綜合征有顯著重疊，貧血、血小板增多和心臟異常對KD也有很好的提示作用［74］。

KDSS 發(fā)病年齡無明顯差異，可發(fā)生在任何年齡段，嬰兒（特別是6 月齡以下）和10 歲以上兒童更易出現，整體平均發(fā)病年齡較KD大，且更容易出現在IKD 患兒［75］。其癥狀與MAS 相似，但發(fā)病率更高。Kanegaye等［76］發(fā)現，KDSS與炎癥標志物嚴重增加、血小板消耗和CAA 風險增加、二尖瓣反流和心肌功能障礙等有關。KDSS 的診斷并不困難，血壓監(jiān)測很容易發(fā)現。一旦確診，應盡早抗炎及維持血流動力學穩(wěn)定。此外，KDSS 患兒可能對IVIG 治療有耐藥性，大多需要第2 劑IVIG 或聯合大劑量甲潑尼龍沖擊治療。有研究強烈建議KDSS 合并MAS 者需在發(fā)病5～7 d 內進行冠狀動脈超聲心動圖檢查［77-78］。不明原因的休克可能與KDSS 有關。特別是在有長期發(fā)熱的患兒中，超聲心動圖檢查可用于評估心功能，且有助于確定休克的潛在病因。

2.5 KD合并MAS的處理

推薦意見1對于急性KD 合并疑似MAS 的患兒，強烈建議對KD進行IVIG治療，并使用其他藥物治療MAS（中等質量證據，強推薦）。

MAS 是一種繼發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是KD的一種潛在的未被認識的并發(fā)癥［79-80］。系統性幼年特發(fā)性關節(jié)炎、KD和結締組織病均為多系統損害的發(fā)熱性疾病，KD合并MAS的臨床表現往往與原發(fā)病活動難以區(qū)分［69］。因為MAS 缺乏單一的特征性的臨床表現和實驗室特征，且MAS和KD的臨床表現和實驗室檢查結果存在部分重疊，因此，MAS 的早期識別通常具有挑戰(zhàn)性［81］。目前尚缺乏KD 合并MAS 的診斷標準。在KD 中發(fā)生MAS的高危因素為持續(xù)發(fā)熱、肝功能受損、低纖維蛋白原血癥、高甘油三酯血癥、高鐵蛋白血癥、全血細胞減少和頻繁的噬血現象（可在骨髓檢查中觀察到）。有研究發(fā)現持續(xù)發(fā)熱、脾大、鐵蛋白水平升高和血小板減少的KD 患者可能存在MAS［69］。KD 或MAS 治療不當均可導致嚴重后果，如巨大CAA或冠狀動脈狹窄，或在KD中因心肌梗死或冠狀動脈破裂導致死亡，抑或在MAS 中因多器官功能障礙導致死亡［82］。

對于沒有HLH 遺傳易感的患兒來說，原發(fā)性HLH 定向治療具有更大的相關毒性，可能不適合用于KD 合并MAS 的治療［83］。對于激素治療無效患兒聯合使用環(huán)孢素及依托泊苷可提高緩解率，大劑量GC沖擊在風濕病相關MAS治療中似乎并不優(yōu)于非沖擊激素治療，生物制劑在MAS 發(fā)生及治療中的作用尚有待進一步大樣本臨床研究證實［84］。

3 小結

本指南是我國第一部兒童KD 診斷、治療指南。本指南與國內外現有的KD指南/共識相比，其特色為：（1）明確了KD的分類及定義，并通過明確KD 的診斷流程，幫助醫(yī)護人員準確辨別KD 類型，進而選擇正確的治療方法；（2）對Z 值在KD患兒CAL 中的檢測應用作了簡要闡述；（3）對ASA 等抗血小板聚集藥物在IVIG 無反應時劑量調整做了簡要闡述；（4）對超聲心動圖在KD并發(fā)癥識別中的應用及合并MAS 的治療做了闡述；（5）對IVIG無反應型KD的治療進行了闡述。本指南推薦意見匯總見表2。

通過對KD診療相關證據的整理，本指南工作組提出今后需進一步開展研究的方向：對IKD的診斷流程予以進一步規(guī)范，并驗證其用于不同臨床情景時的可靠性和穩(wěn)定性；明確KD的發(fā)病機制及不同時期的臨床表現及實驗室檢查特征，探索實用性強、準確度高的客觀量化評估方法；探討遺傳及環(huán)境因素對KD相關結局的影響，并明確最佳的有益環(huán)境；建立KD前瞻性隊列，評價GC、ASA及IVIG 等治療方法的遠期風險效益；探索促進指南推薦意見落地的科學實施策略，從而使更多患兒和家庭獲益。

本指南工作組遵循國際循證指南制訂標準，針對國內外KD患兒最迫切需要解決的問題，基于國內外證據，并充分考慮我國國情及一線醫(yī)護人員的意見、可利用的衛(wèi)生資源和相關成本后形成的推薦意見，可為規(guī)范和標準化我國KD的診斷治療和管理，有效預防CAL 的發(fā)生提供切實可行的解決方案。然而，本指南仍存在一定的局限性：（1）本指南中僅指出了KD 的診斷及治療的問題，未解決KD并發(fā)癥的手術處理的相關問題。本指南工作組考慮在指南更新時對此部分內容進行補充。（2）本指南納入國內的研究證據有限，且證據質量等級雖然整體較高，但考慮到國內外研究人群的不同，加之國內外研究方法和標準可能存在差異，進而導致對研究結果的解釋和比較可能存在偏倚。因此，相關專業(yè)的臨床醫(yī)師和護理人員應結合所在醫(yī)院的衛(wèi)生資源和患兒、家屬因素審慎使用各條推薦意見。

執(zhí)筆人：黃玉娟（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院急診科）、李夙凌（延安大學附屬醫(yī)院兒科）、田園（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院健康管理科）、楊曉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院心內科）、王虹（國家區(qū)域醫(yī)療中心/中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒心臟病科）

指導委員會（按專家姓名漢語拼音排序）：董湘玉（蘭州大學第二醫(yī)院）、杜忠東（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）、郭和昌（臺灣高雄長庚醫(yī)院）、焦富勇（陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫(yī)院兒童病院）、呂鐵偉（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院）、孫景輝（吉林大學第一醫(yī)院）、謝凱生（臺中中國醫(yī)藥大學附設兒童醫(yī)院）、楊曉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院）

指南專家組（按專家姓名漢語拼音排序）：丁艷（武漢兒童醫(yī)院）、馮建英（陜西省川崎病診療中心）、高春燕（延安大學附屬醫(yī)院）、高穎（陜西省川崎病診療中心）、姜毅（武漢大學人民醫(yī)院）、李宇寧（蘭州大學第一醫(yī)院）、劉喜（深圳寶安婦幼保健院）、劉玉（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、馬金海（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院）、米熱古麗（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、王娟莉（西安交通大學附屬兒童醫(yī)院）、王獻民（四川省婦幼保健院/四川省婦女兒童醫(yī)院）、向偉（海南省婦女兒童醫(yī)學中心）、謝利劍（復旦大學附屬金山醫(yī)院）、嚴媚（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、楊芳（福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院）、楊世偉（南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院）、楊運剛（廈門大學附屬醫(yī)院）、翟曉文（復旦大學附屬兒科醫(yī)院）、張景麗（河北省兒童醫(yī)院）、張維華（陜西省咸陽市兒童醫(yī)院）、張小用（西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院）、鐘紅平（延安大學附屬醫(yī)院）、周海銀（湖南省兒童醫(yī)院）

外審專家組（按專家姓名漢語拼音排序）：成怡冰（河南省兒童醫(yī)院/鄭州大學附屬兒童醫(yī)院）、洪海筏（上海市兒童醫(yī)院）、沈捷（上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心）、孫新（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、許煊（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心）

證據評價組（按專家姓名漢語拼音排序）：成鈞（西北婦女兒童醫(yī)院）、崔?。ㄑ影册t(yī)學院第二附屬醫(yī)院）、段君凱（江西省兒童醫(yī)院）、劉世平（延安大學附屬醫(yī)院）、彭茜（四川省人民醫(yī)院）、史先鵬（陜西省人民醫(yī)院）、宋桂華（河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院）、王芳潔（鄭州大學附屬兒童醫(yī)院）、王菊艷（陜西省川崎病診療中心）、衛(wèi)麗（陜西省川崎病診療中心）、行海艦（西安交通大學附屬兒童醫(yī)院）、徐翠香（陜西省感染與免疫疾病重點實驗室）、嚴曉華（陜西省川崎病診療中心）、楊麗（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院）、張金（陜西省人民醫(yī)院）、鄒琳（上海市兒童醫(yī)院）

方法學組（按專家姓名漢語拼音排序）：李辰（西安交通大學智能網絡教育部重點實驗室）、李慧榮（陜西省榆林市兒童醫(yī)院）、藺倩（西安交通大學醫(yī)學部）、劉永林（西北大學附屬神木醫(yī)院）、穆志龍（陜西省川崎病診療中心）、潘炎（湖北荊州市第一人民醫(yī)院）、錢新宏（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院）、沈西偉（江蘇省阜寧縣人民醫(yī)院）、吳浩峰（福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院）、張雪梅（陜西省人民醫(yī)院）、趙建美（南通大學附屬醫(yī)院）、周彬（廈門大學附屬中山醫(yī)院/廈門市婦幼保健院）

秘書組（按專家姓名漢語拼音排序）：李夙凌（延安大學附屬醫(yī)院）、穆志龍（陜西省川崎病診療中心）、田園（上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院）、許浩田（陜西省合陽縣醫(yī)院）

利益沖突聲明：工作組所有成員均填寫了利益沖突聲明表，經評價無成員存在利益沖突。