神經(jīng)重癥患者非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的早期預防及分步治療研究進展*

鄧會芳，孫婧，王博，王欽鵬，蘇丹丹，劉曉慶，梁成

（蘭州大學第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科ICU，甘肅 蘭州 730030）

非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus, NCSE）是連續(xù)非驚厥性發(fā)作＞ 30 min，或發(fā)病期間有多次發(fā)作，且在2 次發(fā)作之間感覺、運動和/或認知功能未完全恢復[1]，具體可表現(xiàn)為失語、遺忘、意識障礙或行為改變[2]。研究發(fā)現(xiàn)高達40%癲癇持續(xù)狀態(tài)為非驚厥性，每年患病比例約18.3/100 000[3]。NCSE 患者與總體不良結局風險增加、健康相關的生活質量評分降低及隨后診斷為癲癇的風險增加相關[4]。因此盡早識別和治療NCSE 是有必要的，但目前早期識別及有效治療措施有限，本文就識別和治療這兩方面做一綜述，旨在提高臨床診斷率，以期對治療有所指導。

1 NCSE概述

NCSE 主要有4 種臨床類型：失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（absence status epilepticus, ASE）、簡單部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（simple partial status epilepticus, SPSE）、復雜部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（complex partial status epilepticus,CPSE）和昏迷中的癲癇持續(xù)狀態(tài)，包括輕微發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)（subtle status epilepticus, SSE）[2]。引起NCSE 發(fā)生的病因復雜，一般分為急性和慢性疾病病因，急性疾病病因通常有：①全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作后轉化為NCSE[5]；②高達50%創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）患者發(fā)生癲癇，連續(xù)腦電圖（continuous electroencephalogram, cEEG）監(jiān)測顯示10%的TBI 患者發(fā)生非驚厥性癲癇[6]；③在急性卒中患者中，非驚厥性癲癇和NCSE 比驚厥性癲癇更常見[7]；④8% 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）患者發(fā)生NCSE[8]；⑤自身免疫性腦炎可導致78%患者發(fā)生非驚厥性癲癇[9]；⑥在高達30%缺血缺氧性腦病患者中可發(fā)生NCSE[10]，相比之下，慢性疾病與NCSE 的相關性較低，據(jù)文獻報道,癲癇病史、緩慢進展的顱內(nèi)腫瘤和腦軟化可導致NCSE 發(fā)生[11]。目前NCSE 的診斷共識（稱為薩爾茨堡共識標準）提出了腦電圖（Electroencephalogram, EEG）模式用于確診無癲癇性腦病患者的NCSE[12]。

2 NCSE的早期預防及識別

NCSE 可表現(xiàn)出多種細微癥狀，包括陰性癥狀：厭食癥、失語癥/緘默癥、健忘癥、緊張癥、昏迷、意識模糊、嗜睡和凝視；陽性癥狀：激越/攻擊性、自動癥、眨眼、譫妄、妄想、模仿言語、面部抽搐、大笑、惡心/嘔吐、眼球震顫/眼偏斜、持續(xù)性、精神病和震顫[13]。最常見的癥狀是精神狀態(tài)改變（82%），其次是言語障礙（15%）、肌陣攣（13%）和怪異行為（11%）[14]。然而，這些癥狀通常較為隱匿，常難以察覺，因此，目前對NCSE 的診斷主要依賴于EEG 監(jiān)測。

在新生兒重癥監(jiān)護病房中，不同病因導致的NCSE 概率有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟驟停后昏迷發(fā)生概率最高，其次為TBI、SAH、腦炎、腦內(nèi)出血，缺血性卒中概率最低[15]。因此，對于發(fā)生NCSE 風險較大的患者，應盡早進行EEG 檢測，以便早期識別。

研究發(fā)現(xiàn)，基于EEG 檢測的2HELPS2B 評分可加強對患者NCSE 風險的臨床判斷，并且對可能發(fā)生NCSE 的患者縮短EEG 監(jiān)測時間具有重要價值。此評分包括6 個變量，并分配了以下分數(shù)[16]：短暫（發(fā)作）節(jié)律性放電計2 分，存在偏側周期性放電、偏側節(jié)律性δ 活動或雙側獨立周期性放電計1 分，既往發(fā)作計1 分，散發(fā)癇樣放電計1 分，任何周期性或節(jié)律性模式的頻率＞ 2.0 Hz 計1 分，存在“加”特征（疊加的、有節(jié)奏的、急劇的或快速的活動）計1 分。根據(jù)cEEG 結果計算第1 小時的2HELPS2B 評分，患者可分為3 類：低風險（2HELPS2B = 0）、中等風險（2HELPS2B = 1）和高風險（2HELPS2B ≥2）[17]。最近一項關于急性腦損傷患者的研究進一步驗證了該風險分層的可行性和準確性，并且為避免遺漏癲癇發(fā)作，對高風險的患者建議至少記錄24 h，中等風險和低風險的患者監(jiān)測分別12 h 和1 h[18]。因此，在考慮使用EEG 對腦損傷患者進行癲癇發(fā)作危險分層時，2HELPS2B 是一種可行的方法。

NCSE 通常早期難以識別，對于發(fā)生癲癇可能性比較大的患者，應盡早進行EEG 檢測，并通過2HELPS2B 評分預測檢測時間，做到早期識別、早期治療。

3 NCSE的分步治療

目前NCSE 的治療仍然是多樣化和有爭議的，NCSE 主要通過逐步治療方案快速結束癲癇活動，該方案針對個體癲癇發(fā)作的反應進行定制。此外,治療決策應該考慮到病因學，并通過連續(xù)或頻繁的常規(guī)EEG 記錄來評估治療效果。

3.1 第一治療階段

臨床上一旦診斷為NCSE，應盡快使用一線抗癲癇藥物，苯二氮?類是最常用的一線抗癲癇藥。一項研究共納入超過500 例驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)或SSE（驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)轉化為NCSE）患者，對5 年內(nèi)的4 種靜脈治療方案（地西泮、苯妥英、勞拉西泮、苯巴比妥）進行比較，發(fā)現(xiàn)苯二氮?類藥物僅在20%患者中結束了SSE，其中，靜脈注射勞拉西泮效果最佳[19]。與之相關的另一篇綜述（共納入2 755 例不同類型癲癇持續(xù)狀態(tài)患者）同樣研究顯示，靜脈注射勞拉西泮比靜脈注射地西泮或苯妥英鈉更有效地結束癲癇發(fā)作[20]。同時，研究發(fā)現(xiàn)與靜脈注射地西泮相比，靜脈注射勞拉西泮明顯降低了麻醉藥品控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的風險。但上述研究均未對NCSE做詳細亞組分析。然而，近年來的一項研究結果表明對于SSE 患者，使用不同一線抗癲癇藥物的緩解率遠低于接受明顯驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療的患者，在12 h 研究期間，SSE 組的癲癇復發(fā)率也高于明顯驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)組（20% vs 11%），與明顯驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（27%）相比，SSE（65%）患者30 d內(nèi)的病死率要高得多[21]?？傊?，一線抗癲癇藥物用于緩解NCSE 發(fā)作及降低復發(fā)率方面均較差，因此在一線抗癲癇藥物治療結束后，無論癲癇是否得到控制，均應立即進入第二階段治療，使用二線抗癲癇藥以預防癲癇復發(fā)。

3.2 第二治療階段

研究表明，癲癇持續(xù)狀態(tài)在很大程度上對一線治療藥物有耐藥性（76%對苯巴比妥耐藥，82%對勞拉西泮耐藥，92%對地西泮加苯妥英鈉耐藥，93%對苯妥英單鈉藥耐藥）[22]。作為二線抗癲癇藥物，研究表明典型的ASE 對丙戊酸鈉反應良好,而非典型ASE 表現(xiàn)出較差或延遲的反應[23]。丙戊酸鈉和苯妥英鈉聯(lián)合使用對老年人、SPSE 和非邊緣系統(tǒng)CPSE均有效[24-26]。在2 項臨床對照試驗中，左乙拉西坦作為SPSE 和邊緣系統(tǒng)CPSE 的二線治療藥物已獲得成功[27-29]。綜上，不同的二線抗癲癇藥物（antiepileptic drug, AED）對不同臨床類型的NCSE 發(fā)作緩解效果不同，因此應首選在最短時間內(nèi)能結束癲癇活動的藥物作為二線AED，但是目前仍缺乏大型隨機對照研究表明不同NCSE 臨床類型發(fā)作時選擇何種二線藥物作最佳。

3.3 難治性NCSE的治療

如果在使用第二階段藥物30 min 后癲癇仍未控制，則病情演變?yōu)殡y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，需要進行第三階段治療[29]。此階段考慮使用連續(xù)靜脈麻醉藥物（咪達唑侖、丙泊酚、巴比妥類藥物）和三線非麻醉抗癲癇藥物（拉科酰胺、托吡酯）。

對于一線和二線AED 難治的NCSE 患者，研究表明應增加既往未給予的二線藥物（丙戊酸鈉、苯妥英鈉或左乙拉西坦）使用量，給藥的頻率根據(jù)患者的臨床和EEG 表現(xiàn)及抗癲癇藥物的治療濃度進行指導，尤其是在血液動力學穩(wěn)定且未進行機械通氣的患者中。但如果額外的二線治療無效，則持續(xù)輸注麻醉劑（戊巴比妥、咪達唑侖、丙泊酚和高劑量苯巴比妥）以抑制癲癇發(fā)作[30]。

根據(jù)一項新的綜述報告，用三種麻醉藥治療所有癲癇持續(xù)狀態(tài)可對患者整體預后和停藥后癲癇復發(fā)產(chǎn)生不同的作用，巴比妥類藥物治療后死亡風險最高（19%），咪達唑侖居中（8%），丙泊酚最低（2%），而停藥后癲癇發(fā)作率巴比妥類藥物組為9%，咪達唑侖組為6%，丙泊酚組＜1%[31]，因此用麻醉藥治療難治性NCSE 時首推使用丙泊酚。并且另一項回顧性研究結果表明，較短但較深的治療性昏迷治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)可能更有效、更安全[32]。

但如果用于治療難治性NCSE 的第一種三線藥物未能成功緩解癲癇發(fā)作，則改用其他不同的三線藥物。然而研究發(fā)現(xiàn)，在CPSE 患者中，麻醉藥導致的治療性昏迷可明顯提高患者的病死率[33]，因此CPSE 患者應盡可能避免連續(xù)靜脈注射麻醉劑，未來也應在難治性NCSE 的背景下積極探究治療性昏迷與不良預后之間的關系。同時吸取經(jīng)驗，對所有NCSE 患者進行麻醉治療時要進行密切和持續(xù)的EEG 監(jiān)測，確保立即檢測到NCSE 終止，以便盡早減少麻醉劑用量。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，新一代廣譜抗癲癇藥物（拉科酰胺和托吡酯）可有效控制難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的癲癇發(fā)作，拉科酰胺在24 h 內(nèi)結束了所有7 例患者的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[34]。在另一項研究中，拉科酰胺使21 例接受該藥物治療的患者中的7 例停止癲癇發(fā)作[35]。在111 例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中進行的一項更大規(guī)模的研究表明，拉科酰胺作為最后一種給藥藥物時，癲癇發(fā)作的控制率更高[36]。托吡酯的結果也是類似的。一項針對113 例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的研究表明，托吡酯在72 h內(nèi)結束癲癇發(fā)作的患者占71%[37]?；谶@些數(shù)據(jù)，在難治性NCSE 的背景下，應考慮在連續(xù)給予麻醉藥物之前或與其聯(lián)合使用新一代廣譜抗癲癇藥物。

3.4 超難治性NCSE的治療

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為三線治療，給藥后24 h 或更長時間內(nèi)持續(xù)或復發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)，包括麻醉減少或撤藥后復發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)[38]。此階段推薦異氟烷、氯胺酮、生酮飲食及其他治療。研究發(fā)現(xiàn)在三線治療失敗后，氯胺酮可作為有效的抗癲癇藥物。一項包括18 例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的研究中，氯胺酮成功終止了11 例患者的癲癇發(fā)作[39]，在另一項研究中，58 例超難治性NCSE 成人患者接受氯胺酮治療后，57%的患者成功控制了癲癇發(fā)作并在很長一段時間內(nèi)沒有復發(fā)[40]。同樣2015年的一篇綜述表明，對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者早期使用氯胺酮后，56.5%成人患者可停止癲癇發(fā)作[41]。

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的其他有前景的治療方案包括已在小規(guī)模系列研究或病例報告中報告了各種其他治療，包括手術干預、電休克治療、腦深部電刺激、生酮飲食和其他新型藥物治療，但還需要進一步的研究來確定這些治療的安全性和有效性。

4 展望

NCSE 在新生兒重癥監(jiān)護病房中并不罕見。但因其臨床癥狀隱匿，往往容易忽視而延誤診斷和治療。隨著cEEG 在新生兒重癥監(jiān)護病房中的應用，對NCSE 的早期識別和診斷率逐漸提高。NCSE 的控制需綜合患者年齡、誘發(fā)因素、嚴重程度、藥物持續(xù)時間、藥物副作用等方面?zhèn)€體化治療。然而，NCSE的早期識別和治療仍存在許多問題，需要進一步研究。例如，未來需要收集大量臨床數(shù)據(jù)來確定不同腦損傷導致NCSE 發(fā)生的概率；特征性EEG 模式、病因與臨床結局之間的關聯(lián)；需要定量EEG 檢測提高診斷率；同時，未來需要對NCSE 的抗癲癇藥物和靜脈麻醉劑等方面的問題進一步研究，確定不同臨床類型的NCSE 何種藥物治療效果最佳、確定早期使用麻醉劑的療效、相關的并發(fā)癥及治療性昏迷的最佳持續(xù)時間和深度。新生兒重癥監(jiān)護病房臨床醫(yī)生應對NCSE 的高風險患者高度警惕，早期監(jiān)測并及時識別，在藥物治療時評估積極治療的獲益和風險。