不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能的變化及對預(yù)后的影響*

侯宇，敖雪，蘇醒

[中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院（海口市人民醫(yī)院） 重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570208]

膿毒癥是指機(jī)體被病原體侵入引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，疾病涉及多個(gè)器官、系統(tǒng)，與免疫紊亂、內(nèi)毒素移位、炎癥因子表達(dá)失控等多種因素有關(guān)[1]。膿毒癥早期階段，機(jī)體病理生理改變往往是功能性且可逆的，因此臨床早期識別膿毒癥，及時(shí)予以液體復(fù)蘇、抗感染等治療，對患者預(yù)后改善具有重要意義[2]。膿毒癥患者往往伴隨凝血功能障礙，相關(guān)研究表明，凝血功能異常的膿毒癥患者，病死率相對更高[3]。發(fā)生膿毒癥時(shí)，凝血系統(tǒng)被過量的炎癥因子激活，造成抗凝血因子過量消耗，血液處于高凝狀態(tài)，發(fā)生微循環(huán)障礙；與此同時(shí)，血栓形成產(chǎn)物又反過來促進(jìn)炎癥發(fā)展，兩者相互影響，損害機(jī)體多器官功能[4-6]。本研究分析不同疾病嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能指標(biāo)的變化，探討膿毒癥合并凝血功能障礙患者預(yù)后影響因素，旨在為改善膿毒癥患者預(yù)后提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2022 年11 月中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院收治的132 例膿毒癥患者作為觀察組。其中，男性69 例，女性63 例；年齡42～77 歲，平均（63.88±6.28）歲；呼吸系統(tǒng)感染39 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染17 例，消化系統(tǒng)感染33 例，泌尿系統(tǒng)感染29 例，血液系統(tǒng)感染14 例；根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為膿毒癥組（71 例）、膿毒性休克組（61 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2021 年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會和美國重癥醫(yī)學(xué)會制訂的膿毒癥與膿毒性休克管理指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡≥ 18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死；②合并肝硬化、慢性肝腎疾??；③既往病史有慢性器官功能不全；④伴血栓性疾病或惡性腫瘤；⑤血液及免疫系統(tǒng)缺陷；⑥大量輸注血液及血制品；⑦入組前接受抗凝、服用抗血小板藥物或腎臟替代治療等影響凝血功能；⑧妊娠或哺乳期女性。另取本院健康體檢者90 例作為對照組。其中，男性46 例，女性44 例；年齡40～78 歲，平均（64.02±5.96）歲。觀察組與對照組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查方法與內(nèi)容 收集觀察組患者基礎(chǔ)資料，調(diào)查員經(jīng)培訓(xùn)合格后上崗，調(diào)查員現(xiàn)場審核，若有漏填、錯填及時(shí)予以補(bǔ)充。具體包括：①基本資料：性別、年齡、BMI 等。②生化指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、乳酸水平。③急性生理學(xué)和慢性健康狀況評估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）量表[8]評分。④膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價(jià)（sequential organ failure assessment score, SOFA）[9]：該量表包括血液、呼吸、心血管、肝臟、腎臟、神經(jīng)等系統(tǒng)共6 個(gè)方面，分?jǐn)?shù)越高代表器官衰竭越明顯。

1.2.2 凝血功能檢測 采集觀察組患者入住ICU時(shí)、對照組體檢時(shí)外周靜脈血3 mL，采用全自動血凝儀（南京瑞麥科技，AYW9000）測定凝血酶時(shí)間（thrombin time, TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）水平。

1.2.3 凝血功能障礙評估 參照IBA 等[10]構(gòu)建的膿毒癥相關(guān)凝血?。╯epsis-associated coagulopathy, SAC）分類標(biāo)準(zhǔn)中血小板計(jì)數(shù)（platelet count, PLT）及凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin timeinternational normalization ratio, PT-INR）分級標(biāo)準(zhǔn)，PLT ＞ 150×109/L 計(jì)0 分，＞ 100×109/L～150×109/L計(jì)1 分，＞ 80×109/L～100×109/L 計(jì)2 分，≤ 80×109/L計(jì)3分；PT-INR ＜ 1.2計(jì)0分，1.2～＜ 1.4 計(jì)1分，1.4～＜1.6 計(jì)分，≥ 1.6 計(jì)3 分。0 分為無SAC，1～3 分為輕度SAC，4～5 分為中度SAC，6 分為重度SAC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；Kaplain-Maier 法繪制生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗(yàn)。影響因素的分析用多因素逐步Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組凝血功能指標(biāo)比較

觀察組與對照組APTT、PT、TT 及FIB 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組APTT、PT、TT 均長于對照組，F(xiàn)IB 水平低于對照組。見表1。

表1 觀察組與對照組凝血功能指標(biāo)比較 （±s）

表1 觀察組與對照組凝血功能指標(biāo)比較 （±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 132 90 APTT/s 43.13±4.67 29.24±3.13 24.681 0.000 PT/s 21.05±2.02 11.96±1.05 39.212 0.000 TT/s 22.06±2.98 14.13±1.29 23.760 0.000 FIB/（g/L）1.74±0.20 3.18±0.42 34.146 0.000

2.2 不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能比較

膿毒癥組與膿毒性休克組APTT、PT、TT 及FIB水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），膿毒性休克組APTT、PT、TT 均長于膿毒癥組，F(xiàn)IB 水平低于膿毒癥組。見表2。

表2 不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能比較 （±s）

表2 不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能比較 （±s）

組別膿毒癥組膿毒性休克組t 值P 值n 71 61 APTT/s 39.28±3.09 47.61±4.18 13.130 0.000 PT/s 18.45±1.87 24.08±2.14 16.131 0.000 TT/s 20.57±1.76 23.79±2.15 9.460 0.000 FIB/（g/L）1.92±0.41 1.53±0.30 6.147 0.000

2.3 不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能障礙發(fā)生情況比較

膿毒性休克組與膿毒癥組凝血功能障礙發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.363，P=0.002），膿毒性休克組凝血功能障礙發(fā)生率高于膿毒癥組。見表3。

表3 不同病情程度膿毒癥患者凝血功能障礙發(fā)生情況比較

2.4 膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者預(yù)后生存情況比較

依據(jù)患者入院后28 d 轉(zhuǎn)歸情況，繪制生存曲線（見圖1）。膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者生存率比較，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.738，P=0.009），膿毒癥未合并凝血功能障礙患者預(yù)后優(yōu)于合并凝血功能障礙患者。

圖1 膿毒癥合并與未合并凝血功能障礙患者的生存曲線

2.5 不同預(yù)后膿毒癥合并凝血功能障礙患者的一般資料比較

存活組與死亡組性別構(gòu)成、感染部位、年齡、BMI、中性粒細(xì)胞百分比比較，經(jīng)χ2或t檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。存活組與死亡組血小板計(jì)數(shù)、乳酸、白蛋白及APACHE Ⅱ、SAC、SOFA 評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），死亡組血小板計(jì)數(shù)、白蛋白低于存活組，乳酸、APACHE Ⅱ、SAC及SOFA 評分高于存活組。見表4。

表4 不同預(yù)后膿毒癥合并凝血功能障礙患者的一般資料比較

2.6 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預(yù)后的多因素逐步Logistic回歸分析

以生存情況為因變量，上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、乳酸水平以及APACHE Ⅱ評分、SAC評分、SOFA評分）為自變量，行多因素逐步Logistic回歸分析（引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10），結(jié)果顯示：血小板計(jì)數(shù)[=0.988（95% CI：0.980，0.996）]、白蛋白[=0.962（95% CI：0.939，0.985）]是膿毒癥合并凝血功能障礙患者生存的保護(hù)因素（P＜0.05）；乳酸[=1.219（95% CI：1.079，1.376）]、APACHEⅡ評分[=1.347（95% CI：1.105，1.642）]、SAC 評分[=1.319（95% CI：1.108，1.571）]、SOFA 評分[=3.028（95% CI：1.689，5.431）]是膿毒癥合并凝血功能障礙患者死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表5。

表5 影響膿毒癥合并凝血功能障礙患者預(yù)后的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

膿毒癥是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率、病死率均處于較高水平，是目前重癥醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一[11-12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年膿毒癥患者＞75 萬，病死率高達(dá)50%左右，每小時(shí)約25 例患者因嚴(yán)重感染或膿毒性休克而死亡[13]。

臨床研究顯示，凝血-抗凝系統(tǒng)改變可反映膿毒癥病情變化[14]。膿毒癥患者感染狀態(tài)下大量炎性介質(zhì)釋放，影響機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，纖溶系統(tǒng)激活，毛細(xì)血管擴(kuò)張，嚴(yán)重情況下甚至引發(fā)血管滲漏，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)[15]。APTT 主要對內(nèi)源性凝血水平做出反應(yīng)，其延長表明凝血障礙趨向，縮短則代表機(jī)體處于高凝狀態(tài)；PT 主要代表外源性凝血系統(tǒng)障礙情況，缺乏外源性凝血因子及抗凝物質(zhì)水平升高時(shí)，機(jī)體可能出現(xiàn)不同程度凝血障礙；TT 主要反映纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化的時(shí)間[16]。本研究中對照組APTT、PT、TT 短于觀察組，而觀察組FIB 含量較高，處于凝血功能紊亂狀態(tài)，膿毒癥患者受體內(nèi)內(nèi)毒素、單核細(xì)胞等多種因子影響，大量凝血因子被消耗，凝血因子合成抑制，致使FIB 含量減少，APTT、PT、TT 延長[17]。

進(jìn)一步比較不同病情嚴(yán)重程度膿毒癥患者凝血功能，結(jié)果顯示膿毒癥組APTT、PT、TT 短于休克組，F(xiàn)IB 水平高于休克組，早期膿毒癥階段機(jī)體即可表現(xiàn)出凝血功能紊亂，膿毒癥患者病原體入侵機(jī)體，分泌內(nèi)外毒素，激發(fā)炎癥反應(yīng)，隨著疾病程度增加，炎性介質(zhì)過度釋放進(jìn)一步加重，減少生理性抗凝血物質(zhì)，溶解纖維蛋白系統(tǒng)損傷，凝血過程加劇[18-19]。STIEL 等[20]研究顯示，25%～50%膿毒癥患者伴有明顯彌散性血管內(nèi)凝血，且重度膿毒癥患者發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血概率為68.96%，高于早期膿毒癥患者，同時(shí)死亡組并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的概率為63.88%，明顯高于存活組，表明彌散性血管內(nèi)凝血會加重膿毒癥患者病情，是引起疾病高病死率的重要因素之一。本研究中膿毒性休克組患者凝血功能障礙發(fā)生率為68.85% 高于膿毒癥組的42.25%，且膿毒性休克患者合并凝血功能障礙往往更為嚴(yán)重，與上述研究結(jié)果一致。

易茜等[21]研究顯示，膿毒癥合并凝血功能障礙患者表現(xiàn)為全身凝血和纖溶系統(tǒng)嚴(yán)重紊亂，最終引起患者出現(xiàn)廣泛出血與多臟器功能不全，導(dǎo)致患者死亡。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，膿毒癥患者中合并凝血功能障礙者病死率高于無凝血功能障礙者。多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，凝血功能障礙是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此判斷膿毒癥患者凝血功能障礙情況可以在一定程度上預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。膿毒癥凝血功能發(fā)生紊亂，微血栓形成及出血傾向引發(fā)微循環(huán)障礙，組織缺氧，器官功能障礙加重，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究中存活組血小板計(jì)數(shù)較死亡組高，提示膿毒癥合并凝血功能障礙患者血小板計(jì)數(shù)水平適當(dāng)升高可在一定程度上改善預(yù)后，膿毒癥患者發(fā)生感染后，機(jī)體往往出現(xiàn)骨髓抑制，血小板計(jì)數(shù)水平短時(shí)間內(nèi)迅速降低，預(yù)示不良預(yù)后。血液中白蛋白是多種內(nèi)、外源性物質(zhì)的載體，該蛋白水平降低將導(dǎo)致血漿膠體滲透下降，影響藥物作用效果。ULLDEMOLINS 等[23]研究顯示，持續(xù)低白蛋白血癥與不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究結(jié)論與上述一致，因此糾正低白蛋白血癥有助于提高患者存活率。乳酸是衡量組織低灌注的重要指標(biāo)之一，膿毒癥合并凝血功能障礙患者機(jī)體有效循環(huán)血容量不足，組織處于缺氧狀態(tài)，乳酸分泌增加。本研究中多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，乳酸高表達(dá)是膿毒癥合并凝血功能障礙患者不良預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究表明，＞3 個(gè)器官功能衰竭患者基本均會死亡。本研究也顯示，隨著SOFA 評分增加，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高，因此臨床工作中，除積極控制感染外，需特別加強(qiáng)臟器功能保護(hù)[24]。本研究中，生存組APACHE Ⅱ評分較死亡組低。APACHE Ⅱ評分為危重病情評估系統(tǒng)之一，評分越高則代表患者病情越重，反映機(jī)體循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)、凝血受損情況，膿毒癥合并凝血功能障礙患者APACHE Ⅱ評分升高反映患者不良預(yù)后。本研究的不足之處在于僅分析患者入住ICU 時(shí)凝血功能水平與預(yù)后的關(guān)系，未對患者治療后凝血指標(biāo)變化進(jìn)行探討，分析患者治療前后凝血功能變化對預(yù)后產(chǎn)生的影響，后續(xù)將進(jìn)一步深入研究患者治療前后凝血功能改變與預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，膿毒癥患者機(jī)體凝血系統(tǒng)紊亂，隨著病情加重，患者出現(xiàn)凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，且機(jī)體凝血功能障礙嚴(yán)重情況在一定程度上影響患者預(yù)后。