基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥復方治療高血壓早期腎損害的用藥規(guī)律

趙金月　韓宇博　隋艷波　鄒國良　李紅巖　劉莉

摘要目的：利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對治療高血壓早期腎損害（EHN）的中藥復方進行分析，以探討EHN的用藥規(guī)律，優(yōu)化EHN的診療方案。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中主治疾病為EHN的中藥方劑，進行用藥頻次、性味歸經(jīng)、藥物用量、相關性、關聯(lián)規(guī)則及聚類分析，探究EHN治療的組方規(guī)律。結(jié)果：共納入文獻79篇，處方82首，涉及中藥128味，用藥頻次867次。頻數(shù)≥10次的中藥共28味，排名前5位的中藥分別為丹參、山茱萸、茯苓、山藥、牛膝。四氣以溫、寒居多，五味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)多入肝、腎、脾經(jīng)。設置關聯(lián)規(guī)則支持度≥25%，置信度≥90%，提升度＞1，獲得17種常用藥物組合。聚類分析獲得3組適用于不同證型的新處方。結(jié)論：中醫(yī)辨治EHN以滋陰潛陽、活血通絡為主，兼以清瀉虛熱、化痰祛濕。通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，為臨床遣方用藥及新方新藥研發(fā)提供參考。

關鍵詞高血壓早期腎損害；數(shù)據(jù)挖掘；中藥；用藥規(guī)律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.003

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine Compounds in Treating Early Hypertensive Nephrosclerosis Based on Data Mining

ZHAO Jinyue， HAN Yubo， SUI Yanbo， ZOU Guoliang， LI Hongyan， LIU Li

Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， Heilongjiang， China

Corresponding AuthorLIU Li， E-mail： liliu429@163.com

AbstractObjective：Data mining technology was used to analyze the traditional Chinese medicine（TCM） compounds for treating early hypertensive nephrosclerosis（EHN）.Methods：TCM compounds with EHN as the main disease were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Data，Wipro Chinese Full-text Database of Scientific，and Technological Journals（VIP），and Chinese Biomedical Literature Service System（SinoMed）.The drug frequency，property，flavors，attributive channel，drug dosage，correlation，association rules，and cluster analysis were carried out to explore the prescription formation rule of EHN treatment.Results：A total of 79 literatures were included，with 82 prescriptions，involving 128 flavors of TCM，and the frequency of medication was 867 times.There were 28 herbs with frequency≥10 times，and the top 5 herbs were radix salviae，cornus officinalis sieb，poria cocos，rhizoma dioscoreae and achyranthis bidentatae radix.The four Qi were mainly warm and cold，and the five tastes were mainly sweet，bitter and xin，which attributive the liver，kidney，and spleen channels.The association rules were set with support≥25%，confidence≥90% and lift＞1 to obtain 17 combinations of commonly used drugs combinations.Three groups of new prescriptions for different syndrome types were obtained by cluster analysis.Conclusion：TCM differentiation and treatment of EHN is mainly based on nourishing Yin and suppressing Yang，promoting blood and clearing collaterals，as well as clearing vacuity and heat，promoting blood circulation for removing obstruction in collaterals，as well as clearing deficiency heat，resolving phlegm and dispelling dampness.Through data mining technology，will provide reference for clinical prescriptions and the development of new prescriptions and medicines.

Keywordsearly hypertensive nephrosclerosis; data mining; traditional Chinese medicine; medication rules

高血壓是一種影響心血管和腎臟系統(tǒng)的多因素疾病。流行病學數(shù)據(jù)顯示，2010年全球高血壓患病率為31.3%，大約是13.9億成年人，預計到2025年將增加至15.6億人［1］。高血壓是導致慢性腎臟?。–KD）的主要因素，持續(xù)性高血壓可引起腎動脈和小動脈結(jié)構(gòu)改變、腎小球和腎小管間質(zhì)損傷及腎臟細胞外基質(zhì)沉積。全球每年有100多萬人死于CKD［2］。高血壓腎損害患病率較高，是終末期腎?。‥SRD）的主要原因，研究表明，28%的ESRD與高血壓相關，且高血壓介導的ESRD發(fā)病率逐年升高［3］。目前，除嚴格控制血壓外，ESRD無有效干預措施，因此，高血壓腎損害的早期治療至關重要。西醫(yī)對高血壓早期腎損害（EHN）的治療主要是合理選擇降壓藥，控制血壓并減少腎臟的高灌注和高濾過，雖療效確切，但也明顯存在不良反應或禁忌證［4］。中醫(yī)藥經(jīng)過長期探索及經(jīng)驗積累，不僅可以減輕EHN臨床癥狀、提高病人的生存質(zhì)量，亦可改善腎功能指標、延緩腎實質(zhì)損傷進程。本研究利用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析EHN的用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥及新方新藥研發(fā)提供參考。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)服務平臺、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫關于中醫(yī)藥治療EHN的期刊文獻。通過主題詞與自由詞結(jié)合的方式限定檢索詞，檢索詞為“高血壓早期腎損害”“中藥”“中醫(yī)藥”“中成藥”等。檢索時限為自建庫至2022年4月30日。

1.2納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗、病例對照、經(jīng)驗總結(jié)；研究對象為EHN病人；以中藥復方為主要治療方法，方藥組成及用量完整。排除標準：處方組成及用量相同或重復發(fā)表的文獻，僅納入1篇；研究單味中藥或中藥單體者；基礎研究，包括動物及細胞實驗等。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》［5］、《中華本草》［6］和第9版《中藥學》［7］規(guī)范化處理中藥名稱。同一藥物炮制方法不同，規(guī)范為同一種藥物，如“麩炒白術(shù)”規(guī)范為“白術(shù)”，若炮制后功效差異較大則進行區(qū)分，如“生地黃”與“熟地黃”。按照雙盲錄入原則進行錄入并核對數(shù)據(jù)。

1.4數(shù)據(jù)與網(wǎng)絡分析

運用Excel進行用藥頻次統(tǒng)計，應用Origin 2021進行性味歸經(jīng)、藥物用量、相關性及聚類分析，借助SPSS Modeler 18.0 完成Apriori算法關聯(lián)規(guī)則分析，并通過Cytoscape 3.7.2進行關聯(lián)規(guī)則可視化。

2結(jié)果

2.1用藥頻數(shù)統(tǒng)計

共納入相關文獻79篇，處方82首，涉及中藥128味，用藥頻次867次。頻數(shù)≥10次的中藥共28味，總計用藥頻次617次，排名前5位的中藥分別為丹參（41次）、山茱萸（41次）、茯苓（35次）、山藥（35次）、牛膝（34次），詳見表1。同時對其進行功效統(tǒng)計，28味中藥共分為9種功效類別，使用頻次排在首位的是補虛藥（218次），其余依次為活血化瘀藥（138次）、利水滲濕藥（69次）、平肝息風藥（65次）、清熱藥（45次），詳見表2。

2.2性味歸經(jīng)分布情況

中藥性味歸經(jīng)以2020年版《中華人民共和國藥典》［5］為標準，統(tǒng)計使用頻次≥10次的高頻藥物的四氣五味歸經(jīng)，發(fā)現(xiàn)四氣中以溫性藥最多，共出現(xiàn)228次，其次為寒性藥（186次）、平性藥（184次）、涼性藥（19次）。五味中居首位的是甘味藥（397次），其次為苦味藥（188次）、辛味藥（123次）、酸味藥（87次）、淡味藥（69次）、澀味藥（41次）、咸味藥（35次）。歸經(jīng)分析共包括9條經(jīng)脈，排名前2位的分別是肝（436次）、腎（329次）經(jīng)，其次為脾、心、肺、膀胱、心包、胃、膽經(jīng)，分別為194、168、140、68、60、44、22次。詳見圖1。

2.3藥物用量分析

分析頻數(shù)≥20次的13味藥物用量，統(tǒng)計每味中藥的常用量（使用頻次最高的用量）、最大用量及最小用量（見表3），并以小提琴圖形式，顯示藥物用量的上四分位數(shù)（箱體上底）、下四分位數(shù)（箱體下底）、中位數(shù)、用量離散程度（箱體高度）以及用量分布密度（小提琴寬度），見圖2，可見丹參、黃芪的用量在處方中波動較大，澤瀉、牡丹皮、川芎、天麻的處方用量較為接近，黃芪、熟地黃等補虛藥劑量偏大。

2.4用藥相關性分析

分析高頻中藥（頻數(shù)≥10次）與中藥之間的相關性，判斷處方中是否存在共用情況。如圖3所示，根據(jù)Spearman相關系數(shù)進行排序，前10位藥物組合分別為澤瀉-牡丹皮（0.756 41）、山藥-牡丹皮（0.683 63）、山茱萸-牡丹皮（0.576 56）、山藥-澤瀉（0.574 92）、杜仲-桑寄生（0.561 05）、川芎-當歸（0.553 40）、生地黃-白芍（0.508 61）、山茱萸-熟地黃（0.506 37）、益母草-石決明（0.501 96）、山茱萸-澤瀉（0.495 07）。紅色代表正相關，藍色代表負相關，顏色越深則相關性越強。

2.5中藥關聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0 Apriori算法對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置支持度≥25%，置信度≥90%，提升度＞1，最大前項數(shù)為2挖掘潛在中藥組合。共篩選出澤瀉-牡丹皮、山藥-牡丹皮、山茱萸-牡丹皮3組二項常用藥對，牡丹皮、澤瀉-山藥等14組3項關聯(lián)藥對。全部藥物組合的提升度均＞1，表明配伍藥物具有統(tǒng)計學意義。詳見表4、表5。通過Cytoscape 3.7.2構(gòu)建復雜共現(xiàn)網(wǎng)絡，顯示各中藥在整體網(wǎng)絡中的作用及相互關系。網(wǎng)絡中節(jié)點越大，代表中藥連接度越大，藥物間連線越粗、顏色越深代表關聯(lián)強度越高。詳見圖4。

2.6系統(tǒng)聚類分析

為探索更為有效的中藥處方，對頻數(shù)≥10次的28味高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析，依據(jù)中醫(yī)臨床認識對其分類，共獲得3組治療EHN的中藥新方。詳見表6、圖5。

表6高頻藥物聚類分析結(jié)果聚類藥味數(shù)中藥名稱C112丹參、半夏、水蛭、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、熟地黃、枸杞子、茯苓、甘草、白術(shù)C214牛膝、天麻、益母草、石決明、生地黃、白芍、杜仲、桑寄生、川芎、當歸、紅花、鉤藤、地龍、菊花C32黃芪、淫羊藿

3討論

中醫(yī)學中并無EHN病名記載，但對其多種病理表現(xiàn)均有描述，可歸為“腎勞”“尿濁”“水腫”“眩暈”等范疇?！拔迮K之傷，窮極必腎”（《景岳全書》），高血壓病程日久，累及腎臟，腎虛封藏失司，導致精微外泄。“肝為風木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽，其性剛，主動主升，全賴腎水以涵之，血液以濡之?！保ā杜R證指南醫(yī)案·肝風》），機體真陰暗耗，肝腎陰虛，水不涵木致肝陽上亢。元氣虧損，氣不行血則瘀血阻滯，誠如王清任言：“元氣既虛，必不能達于血管。血管無氣，必停留而瘀”。綜上所述，EHN為本虛標實之證，肝腎陰虛為本，瘀阻腎絡為標，治宜滋陰潛陽、活血通絡。腎為先天之本，腎元不足，致脾土虧損，因而水液代謝異常，痰濕內(nèi)生。故而本病亦可變生濕滯、痰阻等多種病理改變，用藥當兼以利水祛濕、化痰散結(jié)之品。

本研究經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘分析，獲得治療EHN的中藥復方中，常用中藥類別恰合EHN的病因病機。補虛藥使用頻次最高，且用量偏大，以黃芪、熟地黃、山藥等為主，腎肝脾并補，填精益髓，以扶正虛之本。活血化瘀藥使用頻次位居第二，高頻中藥有丹參、牛膝、川芎等，“疏其血氣，令其條達，而致和平”（《素問·至真要大論》），通經(jīng)活絡以治其標。平肝息風藥藥味數(shù)次之，多為天麻、鉤藤、石決明等，順應肝調(diào)達之性，疏肝理氣以欲降于升。同時，以清熱藥之牡丹皮、生地黃，發(fā)散風熱藥之菊花，利水滲濕藥之茯苓、澤瀉，化痰止咳平喘藥之半夏佐助，分司清熱柔肝、利濕化痰之功，是以用藥需以補腎、平肝、活血藥為主，兼以清瀉虛熱、化痰祛濕藥為用。同時本研究對高頻中藥的用量統(tǒng)計，為臨床用藥劑量提供了參考。

從性味歸經(jīng)分析而言，四氣以溫、寒兩性居多，平性次之，是以溫平補益、寒者清熱。五味以甘、苦、辛味為主，味甘者滋補和中，味苦者降泄通利，味辛者發(fā)散行氣，共奏補益理氣祛濕之功。歸經(jīng)多歸肝、腎、脾經(jīng)，本病責之肝腎，亦與脾相關。由此可見，性溫、寒、平，味甘、苦、辛，歸肝、腎、脾的中藥能切合病因，直達病位。

關聯(lián)規(guī)則分析顯示，熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮之間有較高的關聯(lián)度，為六味地黃丸組成。《醫(yī)學啟源》云：熟地黃“其用有五，益腎水真陰，一也……養(yǎng)陰退陽，四也；壯水之源，五也”，《本草崇原》有“山藥，氣味甘平，乃補太陰脾土之藥”，山茱萸味酸，屬木入肝，可補腎澀精，諸藥配伍補腎肝脾三陰之不足?！夺t(yī)經(jīng)溯洄集》記載：“澤瀉雖咸以瀉腎，乃瀉腎邪，非瀉腎之本也”，合熟地黃兼防其滋膩。茯苓淡滲利水，“茯苓、山藥二味能滲土中之濕，則土既無濕淫之患，而水之藏土中者，亦自若其性，而不至濕與濕并”（《雜病源流犀燭》）。《本草綱目》曰：牡丹皮“古方惟以此治相火”，伍山茱萸制約其溫澀，三藥合用瀉虛火濕濁之有余。全方“六經(jīng)備治，而功專腎肝，寒燥不偏，而補兼氣血”（《醫(yī)方集解》），體現(xiàn)了中醫(yī)治療本病滋腎補肝的基本治法。相關性分析結(jié)果表明，呈顯著正相關的藥物組合多為補虛、活血化瘀類藥物，澤瀉-牡丹皮、杜仲-桑寄生、川芎-當歸、生地黃-白芍、山茱萸-熟地黃等為臨床常用藥對。Spearman相關系數(shù)僅考慮兩味中藥之間的相關性，故可聯(lián)合其他數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果使用。

聚類分析可獲得3首潛在處方。C1方有六味地黃丸之意，適用于陰陽兩虛、痰瘀互結(jié)證。另伍枸杞子平補肝腎；半夏、白術(shù)、甘草燥濕健脾；水蛭合丹參活血祛瘀。臨床研究表明，六味地黃丸可改善病人腎功能，降低炎性因子及血清轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）水平［8-9］?，F(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸通過利尿、擴張外周血管產(chǎn)生降壓作用，改善腎血流，促進腎臟代謝，抑制腎小管重吸收，對腎臟起到保護作用［10］。C2方有天麻鉤藤飲合桃紅四物湯加減之意，適用于陰虛陽亢、瘀血內(nèi)阻證。實驗證明，天麻鉤藤飲可顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）脈壓及腎臟內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用，可增加腎臟一氧化氮（NO）水平，進而調(diào)節(jié)NO/ET-1的平衡，降低24 h蛋白尿排泄量，延緩EHN進程［11］。桃紅四物湯可降低SHR血壓，提高SHR內(nèi)皮依賴性舒張功能及內(nèi)源性因子水平，保護血管內(nèi)皮細胞［12］。C3方有補腎健脾、益氣溫陽之意，適用于腎陽不足證。

中藥對于降壓、保護腎功能有一定療效，本研究所展示的藥物中，丹參提取物丹酚酸B通過激活沉默信號調(diào)節(jié)因子1介導的自噬作用，減弱腎纖維化過程中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關蛋白表達，延緩腎臟纖維化進程［13］。黃芪-丹參藥對使SHR去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、B型腦鈉肽、血管緊張素Ⅰ受體（AT1）及TGF-β水平降低，NO濃度升高，腎臟病理損害得到緩解［14］。茯苓有效成分茯苓素通過拮抗醛固酮受體產(chǎn)生利尿作用，恢復腎功能［15］；茯苓酸通過對腎臟Klotho基因的上調(diào)作用，阻止Wnt/β-連環(huán)蛋白再激活和RAS基因表達，改善大鼠慢性腎臟病［16］。川牛膝醇提物可抑制TGF-β生成，通過減少腎臟纖維化，可能降低TGF-β對腎小球的刺激，減少腎素釋放及AngⅡ生成，從而擴張血管、降低血壓［17］。澤瀉可阻滯Ca2＋通道，抑制AT1及交感神經(jīng)釋放NE，進而降低血壓［18］；澤瀉95%乙醇提取物通過下調(diào)炎癥反應，減輕CKD大鼠的脂質(zhì)代謝來減輕腎臟纖維化［19］。黃芪具有良好的利尿作用，其機制與所含乙酸乙酯、正丁醇成分相關，并保護腎臟微組織結(jié)構(gòu)［20］。

本研究系統(tǒng)分析了中藥復方治療EHN的用藥規(guī)律，總結(jié)了常用藥物組合的配伍特點。未來需進一步關注EHN的核心處方，并開展藥學、臨床試驗及機制研究，驗證其有效性及安全性，為臨床治療本病提供借鑒及新思路。

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（收稿日期：2022-06-24）

（本文編輯鄒麗）