miR-29家族對(duì)支氣管肺發(fā)育不良的影響研究進(jìn)展

張 珂 汪凌燕 仇鵬業(yè) 饒興愉

1 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生,江西省贛州市 341000; 2 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心

支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia, BPD)是新生兒尤其是早產(chǎn)兒在基因易感性的基礎(chǔ)上,受宮內(nèi)和出生后的多重打擊(包括炎癥、感染、機(jī)械通氣、高氧等)引起促炎、抗炎因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),對(duì)發(fā)育不成熟的肺引起損傷以及損傷后的異常修復(fù),是早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重而長(zhǎng)期的并發(fā)癥。其次,可靠的生物標(biāo)記物能在疾病初始階段被檢測(cè)到,利用其早期識(shí)別患BPD風(fēng)險(xiǎn)較大的嬰兒,就可以避免或最小化疾病的有害影響。當(dāng)前,盡管一些藥物治療方案可以改善BPD患兒的狀況,但仍沒(méi)有針對(duì)BPD的特異性治療方法。miR-29家族是微小RNA(MicroRNA)的成員之一,通過(guò)調(diào)節(jié)在各種生物過(guò)程(如增殖、存活、凋亡和血管生成)中發(fā)揮作用的靶基因,而在疾病中發(fā)揮重要作用,已知miR-29家族是許多癌癥診斷和預(yù)后的臨床標(biāo)志物,可以作為治療癌癥的潛在靶點(diǎn)[1]。這表明,通過(guò)miR-29家族識(shí)別有BPD風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒有助于提出針對(duì)性的治療策略。現(xiàn)對(duì)miR-29家族參與BPD發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miR-29家族在肺泡的產(chǎn)生、成熟和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑等肺發(fā)育過(guò)程中的作用

1.1 miR-29家族與肺泡發(fā)育 肺泡化是形成肺泡(肺的主要?dú)怏w交換單位)的過(guò)程,是晚期肺發(fā)育的目標(biāo)。在早期肺發(fā)育過(guò)程中形成的末端空域被次級(jí)分隔的過(guò)程分隔開(kāi)來(lái),逐漸產(chǎn)生數(shù)量越來(lái)越多的較小直徑的肺泡,這大大增加了進(jìn)行氣體交換的面積。肺泡化的障礙發(fā)生在BPD中,并可能因?qū)Ψ窝艿臄_動(dòng)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓而變得復(fù)雜[2]。在新生小鼠中,長(zhǎng)期高氧可誘發(fā)肺泡發(fā)育停滯,將新生小鼠暴露于80%O2或室內(nèi)空氣(RA)14d或29d后,高氧小鼠的肺部顯示出與BPD一致的組織學(xué)變化;對(duì)這些小鼠肺組織進(jìn)行全面的miRNA和mRNA分析,鑒定出許多動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的miRNA和相關(guān)mRNA靶基因;miR-29在高氧小鼠的肺部顯著增加,通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)、蛋白質(zhì)印跡和免疫組織化學(xué)驗(yàn)證了miR-29的幾個(gè)預(yù)測(cè)的mRNA靶標(biāo),在體外也驗(yàn)證了miR-29的靶標(biāo)[3]。另有研究用高氧誘導(dǎo)模擬BPD小鼠模型,建立高氧誘導(dǎo)的小鼠Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(MLE-12)作為細(xì)胞模型,qRT-PCR用于確定lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1(TUG1)、miR-29a-3p和彈性蛋白(ELN)的相對(duì)表達(dá);與未發(fā)生BPD的肺組織相比,BPD小鼠肺組織中miR-29a-3p上調(diào),TUG1和ELN下調(diào);而TUG1可以減輕BPD小鼠的肺損傷并促進(jìn)高氧誘導(dǎo)的MLE-12細(xì)胞的增殖,也會(huì)抑制高氧誘導(dǎo)的MLE-12細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡;TUG1負(fù)調(diào)控并靶向miR-29a-3p,miR-29a-3p反向調(diào)控ELN,即通過(guò)降低高氧誘導(dǎo)的MLE-12細(xì)胞中的ELN或增加miR-29a-3p,可逆轉(zhuǎn)TUG1對(duì)細(xì)胞凋亡和炎癥的抑制作用;TUG1通過(guò)調(diào)節(jié)miR-29a-3p/ELN軸減輕BPD小鼠的肺損傷,起到了預(yù)防或改善BPD的作用[4]。上述分析表明miR-29a在改善高氧誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中起著重要的作用。

肺泡Ⅱ型細(xì)胞能獨(dú)特地合成表面活性劑,表面活性劑是一種調(diào)節(jié)發(fā)育的脂蛋白,對(duì)肺發(fā)育至關(guān)重要;cAMP顯著誘導(dǎo)妊娠中期人胎肺(HFL)中表面活性蛋白A基因(SFTPA)的表達(dá),而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和缺氧會(huì)抑制cAMP對(duì)SP-A表達(dá)的誘導(dǎo);研究中培養(yǎng)的HFL上皮細(xì)胞中的miR-29表達(dá)促進(jìn)cAMP增加并受到缺氧抑制,而miR-29靶標(biāo)TGF-β2則被協(xié)調(diào)降低;同時(shí)在培養(yǎng)的HFLⅡ型細(xì)胞中對(duì)miR-29家族的敲低阻斷了cAMP誘導(dǎo)的SP-A表達(dá)和含表面活性劑的層狀體的積累,表明其生理相關(guān)性,而且過(guò)程中涉及TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的抑制;此外,cAMP增加了內(nèi)源性甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1/Nkx2.1)與HFLⅡ型細(xì)胞中miR-29ab1啟動(dòng)子的結(jié)合,并且TTF-1增加了miR-29ab1啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶在共轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中的活性;該研究將miR-29家族成員確定為TTF-1驅(qū)動(dòng)SP-A表達(dá)和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分化的介質(zhì)[5]。值得注意的是,反復(fù)滴注表面活性劑和使用表面活性劑作為布地奈德的載體是減輕慢性肺病負(fù)擔(dān)的有希望的策略,正在進(jìn)行的表面活性劑或干細(xì)胞治療研究可能有助于改善早產(chǎn)兒的呼吸預(yù)后[6]。

BPD是一種慢性肺部疾病,是早產(chǎn)兒嚴(yán)重且遠(yuǎn)期的并發(fā)癥之一,因早產(chǎn)兒肺發(fā)育尚不成熟,在未使用肺泡表面活性物質(zhì)的情況下使用呼吸機(jī),易出現(xiàn)BPD,主要表現(xiàn)為持續(xù)低氧血癥,將引起小兒生長(zhǎng)發(fā)育落后。上述研究表明miR-29的動(dòng)態(tài)調(diào)控在BPD異常肺發(fā)育的病理生理學(xué)中起著重要作用,BPD的發(fā)生與肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡密切相關(guān)。miR-29家族在改善肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中的作用以及與表面活性劑的生理相關(guān)性表明其可能在肺泡化過(guò)程中具有重要意義。

1.2 miR-29家族與ECM重塑 細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)是由細(xì)胞分泌到細(xì)胞外間質(zhì)中的大分子物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)架結(jié)構(gòu),支持調(diào)節(jié)組織發(fā)生并影響細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。肺部ECM結(jié)構(gòu)即肺部發(fā)育過(guò)程中的彈性蛋白和膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)組織,膠原沉積失調(diào)和彈性蛋白纖維組織紊亂是臨床和實(shí)驗(yàn)性BPD的病理標(biāo)志[7]。miR-29家族和ECM重塑有潛在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)miR-29a參與ECM蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)[8],ECM重塑在BPD中的作用也表明miR-29a可能通過(guò)調(diào)節(jié)ECM重塑影響B(tài)PD的發(fā)生。目前對(duì)于miR-29a相關(guān)靶基因也有部分研究,GAB1是miR-29a的直接靶基因,已證實(shí)miR-29a的下調(diào)可以提高GAB1的表達(dá),減少細(xì)胞凋亡并刺激增殖,最終阻礙BPD的發(fā)展[9]。由此可知miR-29a具有作為預(yù)防BPD的新靶標(biāo)的潛力。

miR-29b靶向廣泛的ECM基因,抑制作用主要是中等的。有研究使用膠原蛋白1a1(Col1a1)啟動(dòng)子構(gòu)建了新型Col1a1-miR-29b載體,該啟動(dòng)子可表達(dá)miR-29b-3p,使膠原蛋白合成增加達(dá)到膠原蛋白之間的動(dòng)態(tài)平衡;結(jié)果表明Col1a1-miR-29b載體可作為膠原蛋白和其他ECM蛋白表達(dá)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)劑,潛在地減少過(guò)量miR-29b水平產(chǎn)生的副作用[10]。這表明miR-29b可作為潛在且有效的ECM蛋白調(diào)節(jié)劑。在診斷為BPD的患者中,一部分嬰兒發(fā)展為重度BPD并伴有不成比例的肺部疾病,因ECM的增加或失調(diào)而出現(xiàn)阻塞性和/或限制性肺功能障礙;將懷孕的C3H/HeN小鼠在胚胎第16天接受腹膜內(nèi)LPS注射,從出生到出生的14d,新生幼鼠都暴露于85%的氧氣,出生后第3天,通過(guò)鼻腔給藥AAV9-miR-29b或AAV9-對(duì)照,分析小鼠肺組織中miR-29表達(dá)、肺泡形成、基質(zhì)蛋白水平和定位的變化;表明盡管在出生后第28天在AAV9-miR-29b治療的小鼠中僅檢測(cè)到肺泡化的適度改善,但治療完全減弱了基質(zhì)蛋白表達(dá)和定位的缺陷;證實(shí)了AAV9介導(dǎo)的miR-29b在肺發(fā)育過(guò)程中的過(guò)表達(dá)將改善肺泡化并最小化基質(zhì)沉積的有害影響,上述分析表明 miR-29b的過(guò)表達(dá)可作為治療或預(yù)防早產(chǎn)兒嚴(yán)重BPD的新策略[11]。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族成員是BPD進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在室內(nèi)空氣或85%O2中培養(yǎng)小鼠肺上皮細(xì)胞(MLE-12細(xì)胞)和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH/3T3細(xì)胞),然后予以LXA4、抗TGF-β抗體和let-7c模擬/抗-microRNA轉(zhuǎn)染,結(jié)果表明高氧治療顯著改變了α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、彈性蛋白、膠原蛋白Ⅰ和基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)等幾種重要的ECM蛋白表達(dá),而且用5S,6R-甲基-LXA4和抗TGF-β抗體處理均可減弱高氧誘導(dǎo)的小鼠肺泡化,并抑制高氧暴露的肺中TGF-β1和TGF-βR1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá),但沒(méi)有抑制TGF-βR2的表達(dá),此外,研究發(fā)現(xiàn)LXA4對(duì)高氧誘導(dǎo)的肺損傷的保護(hù)作用是通過(guò)let-7c的上調(diào)和TGF-β1的抑制以及隨后該信號(hào)通路的下調(diào)來(lái)介導(dǎo)[12]。

目前BPD的部分治療方法也不同程度基于ECM重塑[13],并且TGF-β信號(hào)通路和ECM蛋白表達(dá)存在聯(lián)系,然而,miR-29家族與BPD基質(zhì)蛋白表達(dá)及定位相關(guān)的確切分子機(jī)制尚不清楚,仍需進(jìn)一步研究以建立miR-29與TGF-β通路在BPD中的潛在聯(lián)系。

1.3 miR-29家族與肺纖維化 BPD是一種慢性衰弱性疾病,由于其頑固性的短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥,對(duì)早產(chǎn)兒的身心健康造成嚴(yán)重影響。氧化應(yīng)激是引發(fā)該病的最主要原因之一,高氧會(huì)激活一系列危險(xiǎn)事件,包括線粒體功能障礙、不受控制的炎癥、自噬減少、細(xì)胞凋亡增加和誘導(dǎo)纖維化[14]。在BPD中,由于肺發(fā)育的脆弱囊泡或肺泡早期階段遭受的環(huán)境損傷導(dǎo)致肺泡形成停止、周圍肺泡間充質(zhì)纖維化。BPD組織病理學(xué)顯示肺泡減少和成纖維細(xì)胞增殖及分化為成肌纖維細(xì)胞表型,有研究發(fā)現(xiàn)Notch通路可能作為BPD病理生理的主要驅(qū)動(dòng),對(duì)因BPD死亡的患兒肺組織尸檢分析發(fā)現(xiàn)該通路在肺泡隔的纖維化區(qū)域內(nèi)可能被激活[15]。這些相關(guān)研究都表明纖維化仍然是BPD的重要特征。已知組織纖維化是與器官功能障礙和衰竭相關(guān)的重要健康問(wèn)題,而miR-29家族已被證明是抗纖維化microRNA,在多種纖維化器官和組織中下調(diào),miR-29模擬物可預(yù)防小鼠模型中的肺纖維化[16]。研究發(fā)現(xiàn)有藥物通過(guò)miR-29b調(diào)節(jié)肺組織氧化應(yīng)激和TGF-β1/Smad3信號(hào)通路降低肺纖維化程度[17]。多項(xiàng)研究顯示miR-29c的靶標(biāo)ECM基因的表達(dá)模式與miR-29c表達(dá)相關(guān),miR-29c 模擬物的引入消除了TGF-β 誘導(dǎo)的Fas抑制和細(xì)胞凋亡抵抗表型[18]。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的變化與暴露于高氧引起的相似,在內(nèi)源性miR-29敲低的人胎兒肺成纖維細(xì)胞中,miR-29被TGF-β1抑制,值得注意的是許多由TGF-β1上調(diào)的纖維化相關(guān)基因被miR-29敲低抑制。將TGF-β1和miR-29靶標(biāo)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),miR-29控制著纖維化相關(guān)基因的另一亞群,包括層粘連蛋白和整合素,這表明miR-29在肺纖維化發(fā)病機(jī)理中的作用;此外,正常肺分析表明,在肺泡壁、胸膜間質(zhì)細(xì)胞以及肺泡導(dǎo)管入口處的肺纖維化部位能檢測(cè)到miR-29,miR-29水平與纖維化的相關(guān)基因表達(dá)水平及其嚴(yán)重程度成反比[19]。BPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有纖維化的特征,上述研究表明miR-29家族可以防止各種器官中的膠原過(guò)度表達(dá),特別是成纖維細(xì)胞涉及的方面,從這個(gè)角度或許可以進(jìn)行有關(guān)BPD纖維化特征的研究。miR-29的候選直接靶標(biāo)富含編碼ECM成分的轉(zhuǎn)錄本[20],膠原蛋白和ECM蛋白在組織區(qū)域的沉積增加是組織纖維化的主要過(guò)程,目前的研究也表明miR-29家族可能作為治療BPD纖維化策略的重要組成部分,而TGF-β信號(hào)通路控制著纖維化相關(guān)基因的表達(dá),miR-29的靶基因表達(dá)也參與纖維化過(guò)程,這進(jìn)一步支持了BPD纖維化過(guò)程中二者間可能的聯(lián)系及潛在的機(jī)制。

1.4 miR-29家族與DNA甲基化 表觀遺傳機(jī)制包括DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等,僅改變遺傳表型而不改變DNA序列的變化。遺傳變化導(dǎo)致的異常表型難以逆轉(zhuǎn),但若了解表觀遺傳學(xué)機(jī)制,專門開(kāi)發(fā)針對(duì)靶向基因調(diào)控的藥物,將表觀遺傳工具用于臨床疾病的預(yù)防、診斷和治療,是易于接受且防治有效的新方法。研究發(fā)現(xiàn)miR-29a在甲基轉(zhuǎn)移酶信號(hào)傳導(dǎo)和表觀遺傳程序中的調(diào)控作用[21]。肺是高度復(fù)雜、結(jié)構(gòu)精細(xì)的器官,具備正常生理功能所需的多種特殊細(xì)胞類型,其基因調(diào)控非常復(fù)雜,涉及多種遺傳和表觀遺傳因素,表觀遺傳調(diào)控受到氧化應(yīng)激、感染和衰老等多種刺激的影響,因此其在特發(fā)性重塑疾病如特發(fā)性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、BPD和肺動(dòng)脈高壓(PH)中至關(guān)重要[22]。活性氧(ROS)的產(chǎn)生構(gòu)成了肺部炎癥、細(xì)胞死亡、基因表達(dá)改變和血管收縮的初始驅(qū)動(dòng),導(dǎo)致肺部發(fā)育不良[23]。孕產(chǎn)婦炎癥和新生兒高氧血癥也會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳改變,影響基因表達(dá)和BPD的發(fā)生[24]。將新生小鼠幼崽從出生開(kāi)始就立即處于高氧狀態(tài),并在85%O2水平保持14d,然后在室內(nèi)空氣中保持14d后將小鼠肺組織用于RNA和DNA提取,隨后進(jìn)行基于微陣列的肺轉(zhuǎn)錄組評(píng)估和補(bǔ)充甲基化組分析以研究高氧后與免疫系統(tǒng)相關(guān)的基因表達(dá)與表觀基因組(DNA甲基化)之間的調(diào)節(jié)關(guān)系;觀察到小鼠肺高氧后,免疫系統(tǒng)中大量相關(guān)基因表現(xiàn)出顯著的表達(dá)改變,PI3K-AKT通路和免疫系統(tǒng)相關(guān)基因中存在顯著的DNA甲基化,推測(cè)氧損傷導(dǎo)致的基因失調(diào)可能是BPD早產(chǎn)兒對(duì)呼吸道感染的易感性增加和異常反應(yīng)的部分原因[25]。研究證實(shí)表觀遺傳調(diào)控例如組蛋白修飾與氧化應(yīng)激以及妊娠并發(fā)癥(例如PE)有關(guān),而且敲低miR-29b會(huì)顯著改變DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、SIRT1和SIRT3的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)以及ROS產(chǎn)生、全基因組DNA甲基化和蛋白質(zhì)乙?；痆26]。對(duì)暴露小鼠模型的表觀遺傳變化探究,證實(shí)恢復(fù)miR-29b表達(dá)會(huì)恢復(fù)組蛋白甲基化標(biāo)記,而組蛋白修飾H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2、H3K79me2和H4K20me3的表達(dá)降低,值得注意的是與H4K20me3相關(guān)的一種甲基化酶SUV40H2的表達(dá)下降,但需進(jìn)一步的研究來(lái)確定整體組蛋白甲基化減少的原因和潛在的治療機(jī)會(huì)[24]。上述分析表明miR-29b與DNA甲基化的相互關(guān)系。肺組織在發(fā)育過(guò)程中所需超出基因組范圍信息的調(diào)控,也是其正常生理功能所必需的。表觀遺傳學(xué)機(jī)制包括DNA堿基修飾(如甲基化和脫甲基化等)、染色質(zhì)蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等的進(jìn)一步研究將加速對(duì)BPD的理解,并尋找到許多新的治療靶點(diǎn)。

2 miR-29家族與BPD的預(yù)后

BPD可能是早產(chǎn)兒最具破壞性的疾病之一,其長(zhǎng)期后果涉及多個(gè)器官系統(tǒng),包括對(duì)肺功能和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的不利影響[27]。重度BPD患者肺功能異?？沙掷m(xù)至成人期,同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)耐量降低等,也會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損,高氧下調(diào)了參與神經(jīng)元發(fā)育和成熟的基因[28]。在研究設(shè)計(jì)的Morris迷宮實(shí)驗(yàn)中,BPD模型大鼠表現(xiàn)出更多的海馬凋亡細(xì)胞、更長(zhǎng)的逃逸潛伏期,進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BPD通過(guò)HIF-1α誘導(dǎo)提高p53水平,此外, HIF-1α和p53抑制劑均抑制海馬半胱天冬酶-3;但BPD新生兒通過(guò)p53和HIF-1α引起海馬認(rèn)知功能受損和神經(jīng)元凋亡的確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究[29]。通過(guò)對(duì)miRNA在深低溫停循環(huán)引起神經(jīng)元死亡的發(fā)病機(jī)制中具體作用的研究,發(fā)現(xiàn)miR-29通過(guò)靶向促凋亡的BCL2家族成員PUMA,可能出現(xiàn)針對(duì)DHCA介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)策略[30]。miR-29b在發(fā)育過(guò)程中的時(shí)間表達(dá)模式也與其在神經(jīng)元存活中的保護(hù)作用相關(guān),使用嗜神經(jīng)肽將特異性抗miRNA遞送到小鼠大腦,發(fā)現(xiàn)在miRNA敲低之后,miR-29的一個(gè)靶標(biāo)電壓依賴性陰離子通道1(VDAC1)在小鼠的海馬、小腦及皮層的表達(dá)增加了幾倍,而且下調(diào)miR-29敲低細(xì)胞中的VDAC1實(shí)現(xiàn)部分細(xì)胞凋亡,表明miR-29調(diào)節(jié)VDAC1表達(dá)是大腦中神經(jīng)元細(xì)胞存活的重要因素[31]。也有研究證明miR-29在星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)及靶向促凋亡的BCL2家族成員能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[32]。通過(guò)研究miR-29在體外和體內(nèi)對(duì)海馬神經(jīng)元的作用也發(fā)現(xiàn)miR-29c的上調(diào)部分地促進(jìn)了SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)和記憶行為[33]。綜上所述,miR-29家族參與神經(jīng)元發(fā)育、存活及凋亡的過(guò)程。

BPD是一種慢性肺病,雖然總體發(fā)病率沒(méi)有變化,但醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步使死亡率降低,同時(shí)BPD的長(zhǎng)期影響也變得越來(lái)越明顯,除了會(huì)導(dǎo)致對(duì)肺部感染的易感性增加、運(yùn)動(dòng)耐力受損和肺動(dòng)脈高壓,還會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)的不良結(jié)局,包括腦癱、發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)增加、智商(IQ)評(píng)分降低、認(rèn)知功能障礙等。此外,BPD幸存者的衛(wèi)生保健使用率較高,從最初的住院治療開(kāi)始,到繼續(xù)進(jìn)行治療和?？齐S訪,以及持續(xù)到成年期的身體和心理生活質(zhì)量受損。因此迫切需要更好地了解miR-29家族在BPD的病理生理中的作用,以便對(duì)BPD患者進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估和管理[34]。

3 miR-29家族的臨床研究及展望

臨床醫(yī)生在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房使用多種療法來(lái)預(yù)防和管理BPD,BPD患兒的門診管理也是復(fù)雜的,需要兒科專家和治療師的協(xié)調(diào)。然而,目前大多數(shù)用于預(yù)防和管理BPD的療法都缺乏可靠的證據(jù)來(lái)支持其有效性,因此需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)有效的防治方法改善BPD的發(fā)生率。本文綜述了miR-29家族在BPD發(fā)病機(jī)制中的作用以及未來(lái)BPD研究直接或間接靶向miR-29家族的可能性。肺和心血管系統(tǒng)的發(fā)育與胎兒期及產(chǎn)后生活緊密交織在一起,產(chǎn)前產(chǎn)后多種因素都可能導(dǎo)致肺泡和血管形成異常,從而增加早產(chǎn)兒對(duì)BPD的易感性,正確認(rèn)識(shí)肺泡簡(jiǎn)化表型產(chǎn)生的機(jī)制有助于早期干預(yù)疾病的發(fā)生。BPD中ECM沉積的特征在于膠原蛋白以及成纖維細(xì)胞水平的升高,發(fā)現(xiàn)miR-29家族和ECM之間信號(hào)傳導(dǎo)路徑或許可成為BPD研究的一個(gè)新方向。目前已發(fā)現(xiàn)miR-29家族作為分子預(yù)后標(biāo)記物的價(jià)值,表觀遺傳學(xué)的新工具也進(jìn)一步促進(jìn)了BPD組學(xué)方面的發(fā)展。近年來(lái)miR-29家族在防治BPD方面受到越來(lái)越多學(xué)者關(guān)注,對(duì)BPD的認(rèn)識(shí)正在提高,但尚未轉(zhuǎn)化為全面的預(yù)防和臨床管理策略。本文綜述了miR-29家族對(duì)BPD發(fā)生發(fā)展的影響以及可能的研究方向,miR-29家族有廣泛的靶基因,在疾病的調(diào)控中十分復(fù)雜,但其作為可能的預(yù)測(cè)BPD的標(biāo)志物在臨床還未應(yīng)用,具體機(jī)制需在后續(xù)的基礎(chǔ)和臨床研究中進(jìn)一步明確。