電化學(xué)誘導(dǎo)3-甲基吲哚二聚的研究

朱正，馬世堂，李亞男

（安徽理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，安徽淮南 232001）

含氮骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子中[1]。如圖1 所示，1 是四氫喹啉類生物堿家族中(-)-Angustureine；2 是四氫喹啉類人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑活性分子，具有良好的抗HIV-1 活性；3 是代表性的抗菌四氫喹啉類藥物；4 是代表性的抗寄生蟲四氫喹啉類藥物；5 是代表性的抗癌四氫喹啉類藥物；6 是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性四氫喹啉類藥物[2]。由于四氫喹啉骨架的重要性，其合成方法也引起有機(jī)化學(xué)家的廣泛興趣，特別是由吲哚作為起始原料的合成方法。

圖1 含四氫喹啉骨架的生物活性小分子

2005年，Sayre研究組利用辣根過(guò)氧化物酶（HRP）和H2O2在50%、pH=7 的磷酸鹽緩沖的甲醇水溶液中氧化3-甲基吲哚，在氬氣保護(hù)下，以30%的產(chǎn)率得到3-甲基吲哚的二聚產(chǎn)物（環(huán)氧二苯并萘啶化合物），如圖2[3]。HRP 是從植物辣根的根部提取的一種利用過(guò)氧化氫可以氧化大多數(shù)有機(jī)物和無(wú)機(jī)物，以亞鐵血紅素為氧化還原中心的血紅素酶。但是酶促反應(yīng)需要特定的反應(yīng)條件才能表現(xiàn)出其優(yōu)秀的性能，對(duì)反應(yīng)環(huán)境要求比較高，而且H2O2對(duì)水生生物有一定的毒性，不利于工業(yè)化的大規(guī)模使用[4-6]。

圖2 辣根過(guò)氧化物酶催化合成環(huán)氧二苯并萘啶化合物

由于3-甲基吲哚二聚骨架的重要性，本研究團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)一種更加綠色的策略實(shí)現(xiàn)其骨架的構(gòu)建。有機(jī)電合成技術(shù)最近幾年受到有機(jī)化學(xué)家的廣泛關(guān)注，在反應(yīng)過(guò)程中僅涉及電子的轉(zhuǎn)移，可以代替氧化劑或還原劑的作用，同時(shí)也可以避免金屬催化劑的使用，符合綠色化學(xué)發(fā)展的理念。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

MR Hei-Standard 磁力攪拌器，海道爾夫儀器設(shè)備（上海）有限公司； 552-09 石墨棒電極、金屬電極，天津市陸成工藝金屬制造廠；HY3005MT 華誼高精度直流穩(wěn)壓電源，廣州市千儀匯電子有限公司；ATR-001 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、SHB-HIS 循環(huán)水式多用真空泵，鄭州華辰儀器有限公司；DLSB-5/20 低溫冷卻循環(huán)泵，鞏義市科瑞儀器有限公司；JJBC型電子天平，深圳市博佳衡器有限公司；Avance 400 MHz 型核磁共振儀，瑞士Bruker 公司；TD-5000 單晶X 射線衍射儀，德國(guó)STOE 公司。

3-甲基吲哚、四丁基碘化銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基高氯酸銨、四丁基四氟硼酸銨，實(shí)驗(yàn)純，上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、二甲基亞砜、乙醇、甲醇、乙腈、六氟異丙醇，分析純，上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；無(wú)水硫酸鈉，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；高氯酸鋰，實(shí)驗(yàn)純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

1.2 環(huán)氧二苯并萘啶化合物的電合成

化合物Ⅱ（環(huán)氧二苯并萘啶化合物）為3-甲基吲哚二聚的產(chǎn)物，采用電催化的方法來(lái)合成（圖3）。在不分開的電解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸銨作為電解質(zhì)，0.2當(dāng)量的乙酸作為添加劑，8 mL 乙腈作為溶劑，磁力攪拌器充分?jǐn)嚢? min；攪拌均勻后，以石墨片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，以3 mA 恒定電流電解反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束，關(guān)閉電源，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去乙腈，加入6 mL 水，用5 mL 乙酸乙酯萃取三次，再用飽和NaCl 溶液反萃取，加入無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行充分干燥，過(guò)濾，收集濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去有機(jī)溶劑，得到固體。用二氯甲烷溶解固體，濕法上樣，使用硅膠柱柱層析法（石油醚/乙酸乙酯體積比=10 ∶1）分離，得到24.0 mg 白色固體Ⅱ。經(jīng)測(cè)算，目標(biāo)產(chǎn)物理想狀態(tài)下完全轉(zhuǎn)化的產(chǎn)量應(yīng)為56.1 mg，用實(shí)際分離出的產(chǎn)量除以理想產(chǎn)量，計(jì)算出目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為43%。

圖3 電氧化3-甲基吲哚合成環(huán)氧二苯并萘啶化合物

2 結(jié)果與分析

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

反應(yīng)條件優(yōu)化過(guò)程及結(jié)果見表1。（1）在不分開的電解池中，室溫加入0.4 mmol 的3-甲基吲哚（底物I），以高氯酸鋰作為電解質(zhì)、石墨棒為陽(yáng)極、鉑片為陰極，在室溫下通入3 mA電流，溶劑分別選擇乙腈、甲醇、六氟異丙醇，其中只有以乙腈為溶劑時(shí)，能得到10%的目標(biāo)產(chǎn)物，由此可見，目前最優(yōu)的反應(yīng)溶劑為乙腈。（2）在優(yōu)化好溶劑的基礎(chǔ)之上，在反應(yīng)體系中分別加入四丁基高氯酸鋰、四丁基溴化銨、四丁基六氟磷酸銨作為電解質(zhì)，發(fā)現(xiàn)以四丁基高氯酸銨作為電解質(zhì)時(shí)，該電合成反應(yīng)有20%的產(chǎn)率，而其余電解質(zhì)都只檢測(cè)到微量的目標(biāo)產(chǎn)物。（3）在優(yōu)化好溶劑、電解質(zhì)的基礎(chǔ)上，考慮到添加劑可能會(huì)對(duì)該反應(yīng)的產(chǎn)率有積極影響，向反應(yīng)體系分別加入0.2 當(dāng)量的磷酸二苯酯和乙酸，其中在乙酸作為添加劑時(shí)，以36%的產(chǎn)率得到二聚的產(chǎn)物。（4）基于以上條件，篩選了鎳電極、鐵電極、石墨片電極，發(fā)現(xiàn)石墨片作為陽(yáng)極，鉑片作為陰極，反應(yīng)情況較好，以40%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。（5）進(jìn)一步地，分別在室溫下以3 mA、5 mA、7 mA 進(jìn)行恒定電流電解，發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)電流的提高，產(chǎn)率有所降低，因此實(shí)驗(yàn)選擇3 mA作為電解電流。（6）最后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和充氧氣的情況下進(jìn)行該反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率可以達(dá)到43%。

綜上所述，本反應(yīng)的優(yōu)化反應(yīng)條件為在不分開的電解槽中加入0.4 mmol 的底物I（3-甲基吲哚），0.2 mmol 四丁基高氯酸銨作為電解質(zhì)，0.2 當(dāng)量的乙酸作為添加劑，8 mL 乙腈作為溶劑，以石墨片為陽(yáng)極，鉑片為陰極，以3 mA 恒定電流，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下電解4 h。

2.2 目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ的結(jié)構(gòu)解析

如圖4 和圖5 所示，綜合利用核磁共振氫譜1H-NMR、核磁共振碳譜13C-NMR 和X 射線晶體衍射來(lái)確定目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。數(shù)據(jù)解析結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)測(cè)得數(shù)據(jù)與目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)相匹配，所得產(chǎn)物Ⅱ即為3-甲基吲哚二聚的產(chǎn)物。

圖5 目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)

化合物Ⅱ（環(huán)氧二苯并萘啶化合物）的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。（1）1H-NMR （400 MHz， DMSO-d6）δ：7.19（d，J=5.2 Hz，1H），7.01（t，J=4.8 Hz，1H），6.89（d，J=2.8 Hz，1H），6.67（t，J=4.8 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），6.50（d，J=5.2 Hz，1H），4.77（d，J=2.8 Hz，1H），1.16（s，3H）。（2）13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ：143.0，128.4，127.8，126.5，118.2，114.3，95.2，42.9，13.4.

3 結(jié)論

本文報(bào)道了一種利用電催化合成3-甲基吲哚二聚物的方法。在不加氧化劑和金屬催化劑的條件下，僅利用電子的轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)了3-甲基吲哚的自身偶聯(lián)反應(yīng)，綠色地合成環(huán)氧二苯并萘啶化合物。該反應(yīng)避免了化學(xué)計(jì)量的氧化劑和過(guò)渡金屬催化劑的使用，廉價(jià)易得的反應(yīng)原料使得該反應(yīng)可以在更溫和的條件下進(jìn)行，為四氫喹啉骨架的構(gòu)建提供了一種綠色可靠的方法。