針灸改善帕金森病非運動癥狀的機制臨床研究進展*

陳梓訸，蔡 媧，高 垣，楊子越，沈衛(wèi)東

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后第二好發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由于神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變，因此患者伴隨動作遲緩、靜止性肌肉震顫、姿勢及步行狀態(tài)異常、感覺障礙、甚至精神疾病等運動及非運動癥狀[1]。PD患者中非運動癥狀的發(fā)病率相當高，嚴重影響患者生活質(zhì)量，且給社會造成負擔。據(jù)統(tǒng)計，中國PD患者總數(shù)可能高達362萬。近年來，PD患者的非運動癥狀，如睡眠障礙、抑郁情緒、便秘、嗅覺障礙、認知功能減退、疼痛、疲勞等越來越受到關(guān)注[2]。這些癥狀明顯影響了患者的生活質(zhì)量，目前PD患者的早期治療仍然僅局限于多巴胺藥物治療等對癥治療。但相關(guān)報道顯示，針灸、太極拳、氣功、瑜伽等能有效緩解PD相關(guān)運動或非運動癥狀[3]。本文綜述了針灸治療PD患者非運動癥狀的機制研究與臨床治療方面的研究進展。

1 針灸治療PD非運動癥狀的機制研究

針灸能有效調(diào)節(jié)腦基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)、氧化應激、蛋白質(zhì)折疊異常、免疫炎癥反應、神經(jīng)細胞凋亡和腸道微生物等多種重要靶點發(fā)揮治療PD非運動癥狀的作用[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，在特定穴位進行針灸或電針刺激有助于減輕PD患者的某些運動癥狀，顯著改善大部分非運動癥狀，如精神疾病、睡眠問題、胃腸道癥狀等。另外，針灸療法可以延緩細胞死亡過程，減弱黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的氧化應激，故早期應用針灸治療PD，可能有助于發(fā)揮其最佳療效[6]。

1.1 PD與5-羥色胺（5-hydroxytrypatmine，5-HT） 5-HT是一種存在于腦干中縫內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可通過14種5-HT受體亞體參與大腦的病理生理學過程，與PD相關(guān)的精神癥狀和認知障礙密切相關(guān)[7]。有研究[8]表明，PD大鼠中的5-HT7受體在大腦中的多個腦區(qū)（如海馬、丘腦、下丘腦、杏仁核等）均有表達。5-HT7可使神經(jīng)元的興奮性增加，從而調(diào)控大腦的高級認知功能（如情感、認知等）。另有研究[9]表明，PD伴抑郁患者體內(nèi)的血清5-HT水平顯著下降，是PD伴發(fā)抑郁的重要因素。未來以5-HT為靶點的藥物和針灸治療手段可能會進一步改善PD患者的精神疾病和認知障礙。

1.2 PD與α-突觸核蛋白（α-synaptic nucleoprotein，α-syn） α-syn是一種由140個氨基酸殘基組成的可溶性蛋白質(zhì)，其主要存在于大腦突觸前末端。α-syn可以非特異性地與多巴胺相結(jié)合，從而導致多巴胺代謝紊亂，顯著降低多巴胺的水平，引起PD的各種運動障礙和非運動癥狀[10]。針灸刺激能減弱黑質(zhì)中α-syn的增加，同時維持絲氨酸129位點上磷酸化的α-syn。這可能是針灸起神經(jīng)保護作用的機制[11]。馬雪等[12]研究表明，早期電針刺激曲池、上巨虛、神庭、天樞，可減少PD小鼠腦黑質(zhì)和結(jié)腸中α-syn表達以延緩PD的發(fā)展。針刺刺激陽陵泉和太沖能減弱酪氨酸羥化酶水平的下降，并且能通過調(diào)節(jié)血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（serum- and glucocorticoid-dependent kinase 1，SKG1）的表達，抑制α-syn增加，避免黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的功能喪失[13]。李亞楠等[14]研究表明，電針風府、太沖、足三里能改善PD模型小鼠便秘癥狀，降低小鼠中腦黑質(zhì)和結(jié)腸組織α-syn水平，提示電針可減少α-syn聚集，提高腸道運輸能力，減輕便秘癥狀。

1.3 PD與神經(jīng)免疫炎癥 神經(jīng)免疫炎癥是PD非運動癥狀發(fā)生發(fā)展的重要因素，其可破壞血腦屏障，引起PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。研究發(fā)現(xiàn)PD患者炎癥因子包括白細胞介素-6（IL-6）、可溶性IL-2受體、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平顯著增加[15]。針灸可以通過降低血清炎癥水平，減輕炎癥反應，從而緩解PD伴疲勞癥狀[16-17]?？簮瘀┑萚18]研究表明，“嗅三針”療法具有疏通經(jīng)絡、醒神益智和開竅的效果，能興奮嗅覺通路?！靶崛槨悲煼芤种聘哌w移率組蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）在PD小鼠體內(nèi)的基因表達，抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)展，從而起到顯著延緩疾病發(fā)展的作用。

1.4 PD與氧化應激 氧化應激會導致體內(nèi)過量的活性氧（ROS）堆積，從而產(chǎn)生細胞毒性。研究表明，PD患者中的氧化應激會導致多巴胺能神經(jīng)元退行性變，參與PD病理發(fā)展的全過程，進一步加重非運動癥狀的發(fā)生[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)針灸可以通過激活Nrf2/ARE途徑和Nrf2/ARE相關(guān)途徑調(diào)節(jié)氧化應激，顯示出抗氧化作用，從而保護多巴胺能神經(jīng)元免受變性。針灸可通過以下3種方式降低PD中的氧化應激：（1）增加抗氧化劑的產(chǎn)生，減少ROS的產(chǎn)生；（2）調(diào)節(jié)ROS通路下游的信號傳導以抑制細胞凋亡；（3）減少α-syn的生成和沉積[20]。研究[21]表明運用溫針灸辨證取穴可以有效改善PD患者機體氧化應激狀態(tài)，調(diào)節(jié)血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，有效緩解PD患者的運動震顫以及多汗流涎、認知障礙等非運動癥狀?？簮瘀┑萚22]通過電針印堂和迎香干預PD小鼠。結(jié)果表明電針干預可增加p47phox、p22phox表達，產(chǎn)生更多活性氧自由基，改善小鼠的探索和空間記憶障礙。

1.5 PD與腸道菌群 近年來，“腦腸軸”理論表明腸道與大腦之間存在雙向調(diào)節(jié)。腸道菌群失衡會造成α-syn在腸-腦軸中異常沉積，從而導致PD早期運動和非運動癥狀的發(fā)生[23]。研究[24]表明，電針可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和抑制PD小鼠黑質(zhì)中的炎癥來緩解行為缺陷。針灸可降低PD患者十二指腸和結(jié)腸中α-syn表達，緩解腸道炎癥，保護腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道屏障，減少多巴胺神經(jīng)元喪失[25]。此外，根據(jù)“腦腸軸”理論，針灸療法可以通過穴位刺激豐富人體腸道菌群組成的多樣性，提高腸道有益菌群的數(shù)量，進而優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，調(diào)整整體功能以治療PD抑郁[26-27]。針刺可通過提高PD小鼠腸道微生物多樣性，顯著提升糞桿菌的豐度，從而調(diào)節(jié)腸道菌群，改善PD小鼠運動功能[28]。

1.6 其他相關(guān)機制

1.6.1 PD與微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs） miRNAs是19～23個左右核苷酸的單鏈非編碼RNA，其表達失調(diào)會導致腦組織中基因突變，miRNAs表達失調(diào)與PD的發(fā)生呈正相關(guān)。miRNAs的異常表達會造成小膠質(zhì)細胞過度激活、線粒體功能障礙、氧化應激、α-syn堆積等[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，針灸可恢復小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞過度表達及紋狀體和黑質(zhì)中Bax和Bcl-2表達的轉(zhuǎn)化，從而抑制炎癥反應和細胞凋亡[30]。

1.6.2 PD與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的堿性蛋白質(zhì)，其主要參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)元突觸的調(diào)節(jié)。PD患者中BDNF水平的下降會影響大腦部分神經(jīng)元功能，導致PD伴抑郁的發(fā)生[31]。研究[32]表明，針灸聯(lián)合中藥可以通過調(diào)節(jié)多巴胺水平，抑制神經(jīng)損傷因子發(fā)揮作用，從而提高血清BDNF的水平，達到緩解PD患者伴睡眠障礙、困倦乏力的癥狀。

1.6.3 PD與鐵代謝相關(guān)蛋白 鐵代謝相關(guān)蛋白包括鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白，其對神經(jīng)細胞代謝、神經(jīng)遞質(zhì)運輸、線粒體功能、蛋白質(zhì)合成等都具有重要作用。PD患者中轉(zhuǎn)鐵蛋白水平降低，造成大腦中鐵過度沉積，發(fā)生鐵代謝紊亂，從而導致PD患者出現(xiàn)淡漠、抑郁和睡眠行為障礙等非運動癥狀[33]。研究[34]表明，針刺可以減少腦缺血再灌注損傷大鼠海馬組織中鐵離子含量，抑制ROS和MDA的累積，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善大鼠神經(jīng)功能損傷。

2 PD非運動癥狀的針灸臨床治療進展

研究顯示，長期使用抗帕金森病藥物可能會增加并發(fā)癥的發(fā)生，降低PD患者長期生存的生活質(zhì)量。Meta分析表明針灸療法能顯著改善PD患者的非運動癥狀，常見的非運動癥狀包括便秘、睡眠障礙、抑郁情緒、疲勞和認知功能障礙等，上述非運動癥狀是目前臨床治療研究的重點方向[35-36]。

2.1 PD與便秘 便秘是PD患者中發(fā)生率最高的非運動癥狀。80%以上的PD患者具有便秘癥狀的表現(xiàn)，且可出現(xiàn)在其運動癥狀表現(xiàn)的前幾年甚至幾十年，并隨著病情的發(fā)展而進一步加劇。同時，便秘也是導致PD發(fā)展的危險因素。慢性便秘可能導致胃腸功能減弱，從而減少藥物吸收，不利于運動癥狀的改善[37]。PD患者的便秘不僅可能由腸肌神經(jīng)節(jié)功能障礙引起，還可能由抗PD藥物的副作用引起，特別是抗膽堿能藥物和多巴胺激動劑[38]。中醫(yī)學認為，PD患者多因年老體虛，腎氣虧虛，無以推動氣血正常運行，出現(xiàn)大腸傳導功能失司，表現(xiàn)為虛證便秘。胡軒銘等[39]研究表明，針刺天樞、上巨虛、足三里、氣海能改善帕金森病便秘患者慢性便秘癥狀嚴重程度評分和生存質(zhì)量。宋秋英等[40]研究表明中脘及雙側(cè)天樞、足三里、大腸俞穴位埋線，能降低帕金森病便秘患者癥狀自評量表（patient assessment of constipation symptoms，PAC-SYM）評分中直腸癥狀評分及便秘患者生存質(zhì)量量表（patient assessment of constipation quality of life,PAC-QOL）評分，提示穴位埋線可有效改善PD患者便秘，可作為治療PD便秘的非藥物選擇。

2.2 PD與睡眠障礙 睡眠障礙是PD患者常見的非運動癥狀之一，影響60%～90%的PD患者。PD患者最常見的睡眠障礙類型是失眠、睡眠呼吸障礙、白天過度嗜睡、快速動眼睡眠（rapid eyes movement，REM）和睡眠相關(guān)運動障礙，如不寧腿綜合征[41]。最近的證據(jù)表明神經(jīng)退行性變與睡眠之間存在雙向關(guān)系，即睡眠障礙也是PD發(fā)作和進展的危險因素[42]。因此，管理帕金森病睡眠障礙（Parkinson's disease sleep disorder，PDSD）患者的睡眠在治療PD中也顯得特別重要[43]。有研究[44]表明，針灸能顯著改善PD患者的睡眠質(zhì)量，如總睡眠效率、總體睡眠時間、睡眠潛伏期、白天嗜睡等。秦建婷等[32]研究表明，針刺（四神聰、百會、神門、印堂、神庭為主穴）聯(lián)合歸脾湯加減，能降低PD失眠患者帕金森病統(tǒng)一量表評分（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分、中文版39項帕金森病生活質(zhì)量量表（Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）評分，提高患者血清去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT、BDNF水平。此外，針刺聯(lián)合歸脾湯加減能夠有效緩解PD失眠患者健忘、乏力等癥狀，改善睡眠質(zhì)量，且副作用小。黃燕熙[45]研究表明，溫針灸配合西藥治療能改善PDSD患者的睡眠質(zhì)量，且改善程度優(yōu)于單純西藥治療。

2.3 PD與抑郁情緒 抑郁情緒常見于PD患者。研究[46-47]表明，27.6%的新診斷PD患者中患有抑郁癥，可能始于PD早期。隨著病情進展逐漸惡化，PD患者伴有抑郁情緒易患癡呆，進一步降低日?；顒拥哪芰?。因此預防PD抑郁不僅可以延緩PD的發(fā)展，還可以減輕護理人員的負擔。陳鵬等[48]采用火針點刺顱底穴位配合體針療法治療帕金森病伴抑郁癥患者，首先采用火針點刺顱底穴位：風府、雙側(cè)風池、天柱、完骨?；疳槾毯蠡颊吒臑檠雠P位，行體針治療，取穴神庭、百會、印堂、風池、神門、陽陵泉、三陰交、太溪、太沖。結(jié)果表明帕金森病伴抑郁癥患者PDQ-39、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）和漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評分下降（P＜0.05），表明PD患者抑郁癥明顯改善。袁盈等[49]研究表明，針刺“顱底七穴”（雙側(cè)風池、完骨、天柱及啞門）能降低PD伴抑郁患者的漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、帕金森病綜合評分表Ⅰ（UPDRS-Ⅰ）和貝克抑郁問卷Ⅱ（Beck depression inventory，BDI-Ⅱ）評分，改善患者全身癥狀、智力損害和思維障礙，且副作用較小。因此，應考慮將針灸作為適當?shù)闹委熓侄蝸砜刂坪透纳芇D抑郁癥患者的抑郁癥狀。

2.4 PD與嗅覺減退 嗅覺減退是PD患者早期的一個明顯特征，多與疾病嚴重程度狀況相關(guān)。嗅覺減退明顯影響患者食欲，導致飲食量減少，從而引起體質(zhì)量減輕、營養(yǎng)不良、肌肉萎縮[50-51]。王旋旋等[52]研究表明，在美多芭和鹽酸普拉克索基礎上結(jié)合督脈溫針灸（風府、百會、懸樞、脊中、腰陽關(guān)等主穴）治療PD嗅覺障礙患者，能有效改善嗅覺障礙，且效果優(yōu)于單純西藥治療。

2.5 PD與認知功能障礙 約30%伴隨認知功能障礙的PD患者最終發(fā)展為PD癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），PDD對患者日常生活的影響通常大于運動障礙[53-54]。樊飛等[55]研究表明針刺顱底七穴聯(lián)合黃芪補腎湯能提高PD患者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，改善PD患者認知功能障礙，且安全性高。楊梅等[56]研究表明，運用醒腦補腎益智方聯(lián)合調(diào)神法針刺治療PD伴認知功能障礙患者，可顯著降低PD患者同型半胱氨酸、載脂蛋白A1/高密度脂蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶的水平，提高MMSE、MoCA評分，提示針刺聯(lián)合中藥有助于減少PD患者神經(jīng)功能的損傷，以此改善PD患者的認知功能障礙。

2.6 PD與疲勞 PD伴發(fā)的疲勞包括軀體疲勞和精神疲勞。軀體疲勞多由肢體震顫導致，而精神疲勞與抑郁情緒、睡眠障礙等密切相關(guān)[57]。早期診斷和干預PD患者的疲勞，對進一步提高PD患者的預后水平具有重要意義。紀顯玥等[58]研究表明，八段錦、地中海飲食、五行音樂聯(lián)合針灸能改善PD患者疲勞，降低帕金森疲勞量表（Parkinson's disease fatigue scale，PFS）評分。

2.7 PD與疼痛 疼痛是一種非運動癥狀，存在于65%～85%的PD患者，會加劇其他PD非運動癥狀，如抑郁情緒及睡眠障礙[59]。PD患者疼痛的一般治療包括多巴胺治療、抗炎藥的使用、物理治療和手術(shù)。針灸在臨床上長期以來用于緩解疼痛，如偏頭痛、下腰部疼痛、慢性疼痛和癌癥疼痛等疼痛。研究[60]表明，針灸能通過調(diào)節(jié)與感覺判別和情緒方面相關(guān)的大腦區(qū)域，緩解PD患者的疼痛。溫群等[61]采用針藥聯(lián)合中頻脈沖電刺激治療PD患者疼痛，治療4周后PD患者的UPDRS評分、視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）均顯著下降，表明針灸能通過疏經(jīng)通絡、調(diào)節(jié)氣血等功效來緩解PD患者骨骼肌肉的疼痛，且治療安全有效。許麗等[62]研究表明，在西藥基礎上運用通督調(diào)神針刺法（百會、大椎、身柱、至陽、命門、夾脊）治療PD患者疼痛，可有效降低PD患者的VAS、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、PDQ-39評分，改善PD患者的生活質(zhì)量，且西藥聯(lián)合針刺療法可減少藥物不良反應，提高治療的安全性，值得進一步臨床機制研究的探討。

3 討論及思考

PD患者中非運動癥狀發(fā)病率相當高，嚴重影響患者自身生活質(zhì)量，且會給社會造成負擔。目前，西醫(yī)主要以多巴胺替代療法治療PD的非運動癥狀，而多巴胺治療在非運動癥狀中是一把雙刃劍，因為其可能會加重自主神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)精神癥狀，降低患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會帶來更多負擔。目前針灸聯(lián)合西藥治療PD的非運動癥狀已經(jīng)顯示出顯著效果。針灸能通過抑制黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失，調(diào)節(jié)氧化應激，改善炎癥反應，調(diào)節(jié)腸道微生物等途徑，改善PD患者的睡眠障礙、抑郁情緒、便秘、嗅覺減退、認知功能障礙、疼痛、疲勞等非運動癥狀，且針灸與西藥聯(lián)合運用可顯著提高療效，降低西藥不良反應的發(fā)生率。但目前的研究對于針灸治療PD非運動癥狀的研究樣本量較小，且治療周期也較短，同時臨床試驗也未采用統(tǒng)一標準規(guī)范的針灸療法，因此未來還有待于大樣本、多中心、設計嚴謹?shù)母哔|(zhì)量研究提供循證醫(yī)學依據(jù)，來提高針灸治療PD非運動癥狀的可信度。