芪參還五膠囊輔助治療糖尿病合并冠心病的臨床觀察*

吳 瓊，張賀翔，張美玉，韓露軒，程 劍，趙 輝

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群合并冠心病的比例高達(dá)55%，由于人口老齡化問題的加劇和居民飲食結(jié)構(gòu)的不合理等因素，冠心病的并發(fā)率逐年攀升，且病情愈加嚴(yán)重[1]。糖尿病和冠心病均為臨床常見的慢性代謝性疾病，兩者互為危險因素，當(dāng)兩者并存時可進(jìn)一步加速疾病對機體器官組織的損傷，導(dǎo)致致殘率、病死率均增加[2]，嚴(yán)重危害患者的生命健康，加重家庭及社會負(fù)擔(dān)[3]。糖尿病合并冠心病的致病因素復(fù)雜，除遺傳因素外，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其與胰島素抵抗、糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[4]。臨床應(yīng)針對糖尿病、冠心病及兩者所引發(fā)的各類相關(guān)基礎(chǔ)性疾病給予綜合施治。近年來，中醫(yī)藥針對本病的治療愈受關(guān)注，中醫(yī)認(rèn)為本病為“兩種病，一種證”，通過病因病機結(jié)合、辨證施治，正確選用中藥或中醫(yī)特色療法用于本病的治療，可明顯改善患者臨床癥狀及體征，同時降低不良事件的發(fā)生[5-7]。本研究擬對糖尿病合并冠心病患者給予芪參還五膠囊治療干預(yù)，觀察其對患者糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)及炎癥指標(biāo)等的影響，以為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定性冠心病診斷參照2018年版《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[9]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合國家中醫(yī)藥管理局編寫的《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94）中消渴、胸痹心痛相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，并辨證為氣虛血瘀證。（1）主癥：胸痛、胸悶、心悸、氣短、易汗、倦怠懶言；（2）次癥：面色晦暗、舌質(zhì)紫黯或有瘀斑、脈弱或沉澀或結(jié)代。具備主癥兼次癥中任一項，即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述糖尿病和冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～75歲；（3）不限性別；（4）患者均自愿參與研究，并且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）Ⅰ型糖尿病患者；（2）合并精神疾病及認(rèn)知障礙患者；（3）對研究中治療藥物不耐受患者；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、重度感染、造血系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等患者；（5）糖尿病酮癥酸中毒者；（6）急性心肌梗死、心肌炎、心臟神經(jīng)官能癥、肋間神經(jīng)痛等引發(fā)胸痛者；（7）妊娠、哺乳期婦女。

1.4 剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）納入研究后發(fā)現(xiàn)誤診者；（2）依從性差，不遵從治療方案者；（3）治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情惡化，需緊急處理者；（4）治療中途自行退出試驗或失訪患者。

1.5 研究對象 選擇2021年2月至2022年5月期間，在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的糖尿病合并冠心病患者96例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組48例。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2021-KY-003.1）。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予冠心病二級預(yù)防及降低血糖藥物，包括：阿司匹林腸溶片抗血小板聚集；β受體阻滯劑（如琥珀酸美托洛爾）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如依那普利）控制高血壓、心絞痛、心肌缺血，預(yù)防心力衰竭、心肌梗死；阿托伐他汀鈣片控制血脂；鹽酸二甲雙胍片、達(dá)格列凈控制血糖；并囑咐低脂、少鹽、清淡飲食，避免劇烈運動。連續(xù)治療6周。

1.6.2 觀察組 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服芪參還五膠囊。芪參還五膠囊由黃芪、太子參、桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、膽南星、清半夏、玄參、石決明、鉤藤、麥冬、牛膝、大黃、連翹、地龍、水蛭、全蝎組成，由本院中藥制劑室生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：冀藥制字Z20050798，每粒含生藥0.4 g?？诜?，2粒/次，3次/d，連續(xù)服用6周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]制定中醫(yī)證候積分的評分標(biāo)準(zhǔn)，癥狀主要為胸痛、胸悶、心悸、氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗、舌質(zhì)紫黯等，觀察無癥狀計為0分，癥狀輕、中、重度分別計為1、2、3分，以上各項癥狀評分累計即為中醫(yī)證候積分。

1.7.2 實驗室指標(biāo) 采集患者5 mL外周靜脈血，送本院檢驗科測定。（1）血糖指標(biāo)：檢測兩組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）；（2）血脂指標(biāo)：檢測兩組患者治療前后總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；（3）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采用優(yōu)利特URIT-8036全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素1（ET-1）水平；（4）血液流變學(xué)指標(biāo)：采用普利生LBY-N6C全自動血液流變儀測定兩組患者治療前后全血黏度（高切/低切）、血漿黏度、纖維蛋白原（FIB）水平；（5）炎癥指標(biāo)：酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定兩組患者治療前后腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。相關(guān)試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，且嚴(yán)格參照說明書方法操作。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]，應(yīng)用尼莫地平法，以中醫(yī)證候積分判定療效。（1）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征顯著改善，中醫(yī)證候積分較前減少≥70%；（2）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分較前減少≤30%～＜70%；（3）無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無改善或加重，中醫(yī)證候積分較前減少＜30%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，計量資料符合正態(tài)分布的采用獨立樣本t檢驗，均以（）表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以例（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組患者的年齡、性別、BMI指數(shù)、冠心病病程、糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PPG）、吸煙史、飲酒史等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 （，分）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 （，分）

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2.3 兩組患者血糖、血脂指標(biāo)比較 兩組患者治療前的各項血糖、血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療后FPG、2 hPPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均降低（P＜0.05），HDL-C水平升高（P＜0.05）；觀察組患者的HDL-C水平顯著高于對照組（P＜0.05），其余血糖、血脂指標(biāo)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3～4）

表3 兩組患者血糖指標(biāo)比較 （）

表3 兩組患者血糖指標(biāo)比較 （）

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表4 兩組患者血脂指標(biāo)比較 （）

表4 兩組患者血脂指標(biāo)比較 （）

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2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前VEGF、NO、ET-1比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療后ET-1均降低（P＜0.05），VEGF、NO均升高（P＜0.05）；觀察組患者VEGF、NO顯著高于對照組（P＜0.05），ET-1顯著低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 （）

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 （）

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2.5 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前全血高切/低切黏度、血漿黏度、FIB比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療后血液流變學(xué)指標(biāo)均降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 （）

表6 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 （）

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2.6 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-6、IL-10、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療后IL-10升高（P＜0.05），其他炎癥指標(biāo)均降低（P＜0.05），且觀察組患者IL-10顯著高于對照組，其他炎癥指標(biāo)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表7）

表7 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 （）

表7 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 （）

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2.7 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組的總有效率為93.75%（45/48），高于對照組的79.17%（38/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表8）

表8 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

3 討論

糖尿病合并冠心病在中醫(yī)學(xué)中分別歸屬于“胸痹”“消渴”，中醫(yī)認(rèn)為兩者之間癥狀交互?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“心脆則善病消癉熱中?！薄吨T病源候論》亦載：“消渴重，心中痛”。可見兩病的病情發(fā)展關(guān)系密切，且相互影響[7]?，F(xiàn)代醫(yī)家在臨床應(yīng)用時，也常將本病稱為“糖心病”或“消渴胸痹”等。消渴病久發(fā)可致元氣虛弱，五臟失守，氣血津虧，脾胃失常，脾失健運，則水濕內(nèi)停，痰濕困阻心脈，故而出現(xiàn)胸悶、心悸等表現(xiàn)[12]。同時，消渴患者多表現(xiàn)為肝陽上亢，肝氣郁結(jié)則胸中氣血不暢、氣機停滯，出現(xiàn)血瘀、心脈阻塞等表現(xiàn)，最終發(fā)為胸痹[13-14]。心氣虛弱、陰精耗傷則無力推動血液，久之則血液黏稠，脈管損傷，使得“胸痹”之癥愈加嚴(yán)重。本病為本虛標(biāo)實、虛實夾雜病證，本虛即為氣虛，標(biāo)實則表現(xiàn)為氣滯血瘀[15]，臨床治療宜以益氣活血為主要治法，這也是近年來諸多臨床醫(yī)家針對糖尿病合并冠心病心功能不全的主要研究方向。芪參還五膠囊為我院院內(nèi)制劑，全方共19味中藥，由補陽還五湯合桃紅四物湯加減化裁而成。方中黃芪、太子參扶正祛邪，補脾胃元氣，旺氣行血，祛瘀通絡(luò)；當(dāng)歸補血活血，化瘀而不傷血；川芎、赤芍、桃仁、紅花助當(dāng)歸活血祛瘀；清半夏、膽南星化痰通絡(luò)；玄參、連翹清熱滋陰，瀉火解毒；牛膝、大黃逐瘀通經(jīng)，引血下行；麥冬養(yǎng)陰生津，清心除煩；石決明、鉤藤平肝潛陽，息風(fēng)定驚；地龍、水蛭、全蝎息風(fēng)定痙，破血逐瘀。本方以大量補氣藥與少量活血藥相配伍，氣旺則血行，活血而不傷正，共奏補氣活血、祛瘀通絡(luò)、息風(fēng)化痰、清熱養(yǎng)陰之功[16]。芪參還五膠囊臨床主要用于血痹、糖尿病周圍神經(jīng)病變和周圍血管病變的治療，亦可用于冠心病氣虛血瘀證的治療，但目前仍缺乏大量的臨床療效觀察數(shù)據(jù)?；诖?，本研究將芪參還五膠囊用于糖尿病合并冠心病患者的輔助治療，并從糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)及炎癥指標(biāo)等多個角度評價其藥物療效，為進(jìn)一步擴(kuò)大芪參還五膠囊的應(yīng)用范圍提供可靠的臨床依據(jù)，以更好地應(yīng)用于臨床。

糖尿病合并冠心病的致病因素較多，病機復(fù)雜，為多系統(tǒng)共同參與的代謝性疾病?，F(xiàn)代研究證實，2型糖尿病患者常伴隨著高血糖及脂代謝紊亂狀態(tài)，糖脂代謝紊亂則進(jìn)一步刺激加速冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展[17]。故積極控制糖脂代謝紊亂，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展對疾病的治療至關(guān)重要[18]。同時，糖尿病合并冠心病患者常伴有較高概率的大血管病變和微血管病變。其中，高血糖被認(rèn)為是引發(fā)微血管病變的關(guān)鍵因素，其可通過誘導(dǎo)微血管病變導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂和各種血管并發(fā)癥的發(fā)生[19]。此外，炎癥反應(yīng)在諸多研究中均被認(rèn)為是糖尿病和冠心病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。2型糖尿病患者機體長期處于糖脂代謝紊亂狀態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)機體的長期微炎癥狀態(tài)，具體表現(xiàn)為IL-6、TNF-α等大量炎癥因子分泌并進(jìn)入血液循環(huán)[20]。在冠心病的發(fā)病進(jìn)程中，炎癥反應(yīng)在動脈粥樣斑塊形成、動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、血管內(nèi)皮損傷等各種病理變化過程中均貫穿始終[21]。因此，對于2型糖尿病合并冠心病患者，積極控制糖脂代謝、改善血液循環(huán)和血管內(nèi)皮功能，抑制機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，對本病的治療和控制有著重要意義。

本研究結(jié)果表明，芪參還五膠囊干預(yù)治療后，糖尿病合并冠心病患者的FPG、2 h PPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C等血糖、血脂指標(biāo)值相較于冠心病二級預(yù)防及常規(guī)降糖藥物治療均可見明顯改善，觀察組患者的全血高切/低切黏度、血漿黏度、FIB值均顯著低于對照組（P＜0.05），提示芪參還五膠囊對糖脂代謝紊亂情況具有一定的改善作用，并可有效降低血黏度，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長因子，具有誘導(dǎo)機體血管新生的重要作用[22]。NO是維持機體血管舒張的重要物質(zhì)。ET-1為一種重要的血管收縮肽，參與機體血管收縮及平滑肌細(xì)胞增殖。兩者共同調(diào)節(jié)血管舒縮，其數(shù)值平衡對于血管內(nèi)皮功能維持至關(guān)重要[23]。當(dāng)心血管疾病發(fā)生時，可出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂，具體表現(xiàn)為ET-1升高，VEGF、NO降低。血管內(nèi)皮功能紊亂可進(jìn)一步加重機體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子水平升高[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的VEGF、NO及IL-10顯著高于對照組（P＜0.05），ET-1及TNF-α、IL-6、hs-CRP均顯著低于對照組（P＜0.05），提示芪參還五膠囊能夠明顯改善糖尿病合并冠心病患者的血管內(nèi)皮功能，并抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，芪參還五膠囊輔助治療糖尿病合并冠心病療效確切，可顯著改善患者臨床癥狀，有效調(diào)控糖脂代謝，改善血管內(nèi)皮功能及血液流變學(xué)，并抑制炎癥反應(yīng)。