神經(jīng)變性疾病與神經(jīng)炎癥：小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用

付海鑫綜述， 王慧影， 張 良， 蘭 瑞， 武繼濤審校

隨著社會(huì)人口老齡化進(jìn)程加快，神經(jīng)變性疾病（neurodegenerative diseases，ND）的發(fā)病率也在顯著上升，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，但目前仍缺乏有效的治療方法。慢性神經(jīng)炎癥是ND發(fā)生的關(guān)鍵性因素。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控神經(jīng)炎癥可以改善神經(jīng)癥狀延緩ND 的進(jìn)展。深入了解小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在ND 中的作用對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的治療方法至關(guān)重要。本文主要就神經(jīng)炎癥和各種ND 的關(guān)系以及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 神經(jīng)變性疾病

ND 是CNS 中神經(jīng)元功能或結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性喪失而引起的一組疾病，最終會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和（或）運(yùn)動(dòng)功能障礙，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、亨廷頓?。℉untington disease，HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）［1］。ND是老年人發(fā)病和認(rèn)知障礙的主要原因。AD患者在全球范圍內(nèi)有近5 000萬(wàn)人［2］，我國(guó)PD 患者預(yù)計(jì)在2030 年達(dá)到494 萬(wàn)例，到2040 年全球人數(shù)將超過(guò)1 200 萬(wàn)例［3］。隨著人口老齡化不斷加深，ND的發(fā)病率也將持續(xù)上升。

2 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥和ND 的發(fā)生密切相關(guān)，也是多種ND的典型特征。CNS 由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。任何外來(lái)病原體進(jìn)入CNS都會(huì)激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，它們兩者是參與神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞。神經(jīng)炎癥被定義為CNS 對(duì)干擾體內(nèi)平衡的元素的炎癥反應(yīng)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。神經(jīng)炎癥是CNS 對(duì)有害刺激和損傷的協(xié)調(diào)反應(yīng)，是一種保護(hù)性反應(yīng)。這種反應(yīng)涉及所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如創(chuàng)傷性、缺血性、代謝性、感染性、毒性、腫瘤性和ND，這些疾病的共同特點(diǎn)是神經(jīng)元功能障礙和死亡。神經(jīng)炎癥可分為兩種類(lèi)型：神經(jīng)保護(hù)性和神經(jīng)退行性。在CNS 受到低水平持續(xù)時(shí)間較短的神經(jīng)炎癥時(shí)，被認(rèn)為具有保護(hù)作用。相反，當(dāng)神經(jīng)炎癥變成慢性持續(xù)性時(shí)就是有害的，會(huì)抑制神經(jīng)元再生，可能導(dǎo)致各種ND 的發(fā)生。神經(jīng)炎癥以反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和CNS 中可溶性炎癥因子的產(chǎn)生為特征，持續(xù)的炎癥反應(yīng)涉及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞［4］。

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎癥 小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS 中常駐單核巨噬細(xì)胞，主要來(lái)源于單核細(xì)胞前體細(xì)胞的大腦駐留巨噬細(xì)胞，處于CNS 免疫系統(tǒng)的最前沿，有免疫防御和體內(nèi)平衡維持兩個(gè)重要作用［5］。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是多種ND 最顯著的特征之一。在健康處于穩(wěn)態(tài)的CNS 中，小膠質(zhì)細(xì)胞主要以“靜息狀態(tài)”存在，高度活躍且具有高度移動(dòng)性不斷地監(jiān)測(cè)和調(diào)查其細(xì)胞環(huán)境。生理性的功能包括清除累及或退化的神經(jīng)元等組織成分、動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)、突觸結(jié)構(gòu)的形成和修飾、維持大腦穩(wěn)態(tài)等。在發(fā)育過(guò)程中可以通過(guò)吞噬作用清除多余新生神經(jīng)元的凋亡殘留物，對(duì)神經(jīng)發(fā)生起促進(jìn)作用［6］。小膠質(zhì)細(xì)胞很容易因病理因素的刺激被“激活”，進(jìn)入病理性狀態(tài)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出“變形蟲(chóng)樣”的形態(tài)變化，會(huì)迅速遷移至損傷部位［7］。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通常分為兩種相反作用的亞型：M1（經(jīng)典激活）和M2（替代激活）。M1 活化通常由干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）誘導(dǎo)，發(fā)揮促炎作用，導(dǎo)致包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、CC 趨化因子配體（CC chemokine ligands，CCL）、超氧化物岐化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮（NO）等促炎介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)神經(jīng)元的死亡。M2活化由抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）誘導(dǎo)，發(fā)揮抗炎作用，導(dǎo)致包括抗炎細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）］，生長(zhǎng)因子［胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin growth factor-1，IGF-1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor， FGF）、集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）］和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子［神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（neuro-growth factor，NGF），腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子］來(lái)拮抗促炎細(xì)胞因子的活性以維持穩(wěn)態(tài)，通過(guò)吞噬作用清除損傷部位的碎片促進(jìn)損傷組織重建和修復(fù)［7，8］。M1/M2 表型的動(dòng)態(tài)變化與ND 密切相關(guān)，通常M1小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病終末期的損傷部位占主導(dǎo)地位，M2小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎和神經(jīng)修復(fù)保護(hù)作用受到抑制［9］。不受控制和過(guò)度激活的M1 促炎反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損傷，是ND 的罪魁禍?zhǔn)祝?0］。在ND中，M1和M2小膠質(zhì)細(xì)胞活化的比例會(huì)發(fā)生改變，因此通過(guò)調(diào)控M1/M2的可能有助于ND的治療［9］。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎癥 星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中最豐富的細(xì)胞，來(lái)源于神經(jīng)干細(xì)胞，參與CNS 穩(wěn)態(tài)相關(guān)的關(guān)鍵過(guò)程，包括血腦屏障的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和回收、維持離子平衡、調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和防御氧化應(yīng)激等功能［11］。有研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞由多個(gè)亞群組成，根據(jù)位置或基因表達(dá)的不同生理功能是異質(zhì)的［12］。星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的主要成分之一，星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足突形成圍繞內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底層的薄屏障。盡管血腦屏障包圍了大多數(shù)的血管，將CNS 與外周血液循環(huán)分隔開(kāi)來(lái)，形成了保護(hù)作用，但是超過(guò)97%的星形膠質(zhì)細(xì)胞與血液供應(yīng)存在聯(lián)系，這表明外周細(xì)胞產(chǎn)生的分子會(huì)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)和代謝物等多種機(jī)制與神經(jīng)元形成串?dāng)_。例如：細(xì)胞外鉀離子水平對(duì)調(diào)控神經(jīng)元的反應(yīng)至關(guān)重要。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)鉀離子通道，可以通過(guò)清除細(xì)胞外的鉀離子而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的膜電位和興奮性。相反，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)鉀離子通道導(dǎo)致細(xì)胞外鉀離子水平升高和神經(jīng)元過(guò)度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)變性［13］。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的串?dāng)_已被發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，星形膠質(zhì)細(xì)胞極化取決于小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)［14］。星形膠質(zhì)細(xì)胞在受傷后會(huì)變成反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的活躍參與者，起著雙重作用。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)多種受體產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子，這些免疫調(diào)節(jié)分子可以促進(jìn)或限制炎癥［15］。研究表明有的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生支持軸突再生的分子，如NGF-3 和BDNF，從而促進(jìn)炎癥損傷的恢復(fù)［16］。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以形成“神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕”促進(jìn)組織再生來(lái)修復(fù)損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞在幾乎所有確保CNS神經(jīng)元健康的生理過(guò)程中都發(fā)揮重要作用。

3 各個(gè)ND中的神經(jīng)炎癥

3.1 AD 中的神經(jīng)炎癥 AD 是一種持續(xù)進(jìn)展性ND，主要見(jiàn)于老年人，女性發(fā)病率高于男性。AD的特征是進(jìn)行性癡呆伴認(rèn)知能力下降和長(zhǎng)期記憶受損［17］。AD以多種不同的形式對(duì)人產(chǎn)生影響，常見(jiàn)的預(yù)警信號(hào)包括抑郁、記憶力減退、解決問(wèn)題能力下降、情緒波動(dòng)、人格改變、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)中判斷力變差等［18，19］。主要病理標(biāo)志是大腦皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)存在細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（β-Amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑和神經(jīng)內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白錯(cuò)誤折疊后聚集形成的神經(jīng)原纖維糾纏結(jié)（neurogenic fiber tangles，NFT）［20］。Aβ 的積累刺激NFT 的形成。Aβ在大腦中的積累被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的早期事件。

Aβ 斑塊相關(guān)的神經(jīng)變性、錯(cuò)誤折疊的tau 蛋白引起的神經(jīng)原纖維變性、突觸功能障礙和神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)炎癥、傳染病假說(shuō)、腸道微生物破壞、基因突變、氧化應(yīng)激及自噬是迄今為止探索到的所有重要發(fā)病機(jī)制。在這些機(jī)制中，神經(jīng)炎癥在AD的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用［20］。Aβ 已被公認(rèn)為一種抗菌肽，可以激活Toll 樣受體2 識(shí)別的免疫途徑，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。斑塊和糾纏結(jié)聚集后，周?chē)鷷?huì)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞聚集。小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬Aβ 斑塊發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用，但當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被Aβ反復(fù)地誘導(dǎo)活化后，對(duì)Aβ 的吞噬作用會(huì)逐漸受到抑制作用，并產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)（包括IL-1β、TNF-α、CCL 和ROS等）進(jìn)而導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)元和神經(jīng)突觸的損傷。另外，在促炎細(xì)胞因子的影響下，還會(huì)導(dǎo)致Tau 的過(guò)度磷酸化并且增加Aβ斑塊的形成。

星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌切割A(yù)β的蛋白水解酶參與Aβ的降解。然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞也有助于大腦中的Aβ 聚集，因?yàn)樗麄儠?huì)產(chǎn)生Aβ 并釋放β 分泌酶1。另外TGF-β、IL-1β、TNF、IL-6和IFN-γ等細(xì)胞因子通過(guò)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生。

3.2 PD 中的神經(jīng)炎癥 PD 是引起老年人運(yùn)動(dòng)障礙最常見(jiàn)的原因，主要神經(jīng)病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密中的多巴胺能神經(jīng)元的缺失［21］。主要臨床癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙（如靜止性震顫、僵直、步態(tài)拖曳、運(yùn)動(dòng)遲緩）和其他非運(yùn)動(dòng)障礙（如便秘、認(rèn)知、情緒和睡眠障礙）［22］。CNS 中錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）的異常積累在PD 神經(jīng)變性的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

參與PD 發(fā)病機(jī)制的分子機(jī)制尚未完全闡明。目前研究表明包括α-Syn 錯(cuò)誤折疊和聚集、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)清除受損、自噬分解代謝的破壞、鈣穩(wěn)態(tài)喪失、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的惡化［23］。其中神經(jīng)炎癥在PD 神經(jīng)變性的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。PD 患者黑質(zhì)中TNF-α、IL-6 等促炎細(xì)胞因子呈強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)［24］。在PD 動(dòng)物模型中，當(dāng)小鼠暴露于神經(jīng)毒素中后，黑質(zhì)中的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速激活數(shù)量大量增加，在小膠質(zhì)細(xì)胞激活數(shù)天后會(huì)出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，在這期間阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可以減輕多巴胺能神經(jīng)元的死亡［25］。錯(cuò)誤折疊的α-Syn參與病原體或損傷相關(guān)分子模式介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體2或TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路失調(diào)，最終導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活分泌多種促炎介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β和IL-6。雖然PD 中需要激活小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)清除毒素和不需要的病原體來(lái)保證CNS 的完整性，但不受調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)以及ROS 的釋放也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生減少、神經(jīng)元丟失和突觸可塑性改變。

在健康個(gè)體中，星形膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性地分布在中腦內(nèi)，黑質(zhì)中星形膠質(zhì)細(xì)胞密度較低。死后黑質(zhì)中星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量有增加，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的鈣結(jié)合蛋白S100B 水平也存在上調(diào)。S100B增加誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的表達(dá)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中COX-2的活化，導(dǎo)致神經(jīng)毒性因子NO和超氧化物自由基的產(chǎn)生增加，這些過(guò)程可能直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡［26］。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)介導(dǎo)對(duì)谷氨酸的興奮性毒性、鉀離子緩沖和鈣離子穩(wěn)態(tài)促進(jìn)PD的發(fā)生，控制多巴胺能神經(jīng)元死亡［27］。

3.3 MS 中的神經(jīng)炎癥 MS 是一種以神經(jīng)炎癥、脫髓鞘和軸突變性為特征的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及炎癥和神經(jīng)退行性過(guò)程。根據(jù)病程分成了四種類(lèi)型：復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型、進(jìn)展復(fù)發(fā)型。大多數(shù)患者在早期被診斷為復(fù)發(fā)緩解型MS，隨著時(shí)間的推移病情逐漸惡化進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型［28，29］。當(dāng)前的治療手段改善復(fù)發(fā)緩解型MS 具有明顯療效，但是對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型MS 的治療手段仍然有限。MS 進(jìn)展的關(guān)鍵是CNS 對(duì)外周免疫浸潤(rùn)作出的炎癥反應(yīng)，失調(diào)的免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是MS惡化的主要原因。在MS的所有階段活動(dòng)性脫髓鞘和神經(jīng)變性與活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。

小膠質(zhì)細(xì)胞積聚在MS 大腦活動(dòng)性脫髓鞘和神經(jīng)變性的部位，具有雙重作用。一方面可以導(dǎo)致髓鞘損傷和病變擴(kuò)大；另一方面可以通過(guò)清除髓鞘碎片、減少炎癥和分泌促進(jìn)髓鞘再生的細(xì)胞因子而發(fā)揮保護(hù)作用［30］。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)病變部位髓鞘碎片的吞噬清除作用對(duì)于神經(jīng)元的髓鞘再生至關(guān)重要，清除減少或減慢會(huì)伴隨髓鞘再生的減慢［31］。在MS早期階段小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)促炎表型，參與吞噬作用，氧化損傷和抗原呈遞［32］?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致髓磷脂破壞，募集B 細(xì)胞、其他T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致軸突損傷和血腦屏障的破壞［33］。在進(jìn)展型MS中，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)神經(jīng)變性，包括細(xì)胞因子的釋放、谷氨酸釋放導(dǎo)致興奮性毒性以及ROS和NO釋放導(dǎo)致氧化損傷。

有研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)將小膠質(zhì)細(xì)胞募集到脫髓鞘的部位進(jìn)行髓鞘碎片清除，如果這個(gè)募集過(guò)程受到抑制或破壞小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用就會(huì)延遲［34］，這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)參與髓鞘碎片的清除。另有研究發(fā)現(xiàn)，將轉(zhuǎn)基因小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞消融后星形膠質(zhì)細(xì)胞也可參與碎片清除，這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞也能夠獨(dú)立發(fā)揮吞噬作用，如果小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法執(zhí)行吞噬作用則可以提供補(bǔ)償機(jī)制［35］。星形膠質(zhì)細(xì)胞的分泌物還可以加速髓鞘再生。例如，星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的金屬蛋白酶-1組織抑制劑可以驅(qū)動(dòng)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞變?yōu)槌墒斓纳偻荒z質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)CPA 喂養(yǎng)模型的小鼠髓鞘再生［36］。星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的BDNF 釋放會(huì)使CPZ 喂養(yǎng)小鼠模型胼胝體中代謝受體的水平增加，從而導(dǎo)致髓磷脂的表達(dá)升高，促進(jìn)髓鞘再生［37］。參與炎癥反應(yīng)的核因子-κB信號(hào)通路會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的分泌，導(dǎo)致CPZ喂養(yǎng)模型小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞的變性，導(dǎo)致脫髓鞘［38］。另有研究表明，缺乏星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶B 的小鼠模型容易出現(xiàn)脫髓鞘［39］。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞之間具有相互抑制作用，會(huì)對(duì)髓鞘再生產(chǎn)生抑制。在溶血卵磷脂誘導(dǎo)脫髓鞘后，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和內(nèi)皮素-1的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞分化降低，減少髓鞘再生。但是使用內(nèi)皮素受體拮抗劑去抑制信號(hào)傳導(dǎo)阻斷Notch激活后，即可導(dǎo)致髓鞘再生的加速。這些研究共同表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都與抑制和加速髓鞘再生有關(guān)［40］。

3.4 HD 中的神經(jīng)炎癥 HD 發(fā)病時(shí)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能、精神、行為障礙和認(rèn)知能力下降。HD 的遺傳因素主要是由于亨廷頓蛋白編碼基因（Huntington protein-encoding genes，Htt）中三核苷酸CAG 序列的重復(fù)擴(kuò)增引起（超過(guò)35 個(gè)重復(fù)）導(dǎo)致的Htt 突變（mutations in genes encoding Huntington proteins，mHtt）［41］。Htt 在CNS 中尤為豐富，主要存在于腦組織的細(xì)胞質(zhì)中。Htt在發(fā)育、軸突運(yùn)輸和細(xì)胞存活方面發(fā)揮作用，mHtt 是HD 的關(guān)鍵神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志，主要病理特征是紋狀體中的中型棘樣神經(jīng)元的死亡［41］。mHtt 會(huì)直接引起CNS 和外周組織的炎癥反應(yīng)，mHtt形成可溶性片段和聚集體，這些產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)元有毒性，特別是對(duì)紋狀體中的中型棘神經(jīng)元有毒，隨后會(huì)到達(dá)大腦皮質(zhì)等其他區(qū)域。HD的組織損傷機(jī)制包括興奮性毒性、線粒體損傷、自由基以及可能的神經(jīng)炎癥機(jī)制。

HD和其他ND相比沒(méi)有明顯的外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到大腦，其主要的炎癥過(guò)程是由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和維持神經(jīng)元功能的最佳環(huán)境至關(guān)重要，HD患者的紋狀體中常見(jiàn)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增多癥。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增高的程度與神經(jīng)元丟失的程度直接相關(guān)，并且導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加。當(dāng)CNS 損害發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活啟動(dòng)先天免疫，隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活，活化小膠質(zhì)細(xì)胞的存在可以誘導(dǎo)一系列的促炎細(xì)胞因子，包括IL-6、IL-12 和TNF-α，作為下游效應(yīng)可以檢測(cè)到半胱天冬酶活性、細(xì)胞內(nèi)鈣水平以及ROS和NO的產(chǎn)生增加。長(zhǎng)時(shí)間產(chǎn)生炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥損傷健康的神經(jīng)元。

HD 患者表現(xiàn)出星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙以及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。功能障礙的星形膠質(zhì)細(xì)胞失去為神經(jīng)元提供支持的能力，可能導(dǎo)致HD 的神經(jīng)元死亡。星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)變?yōu)楫a(chǎn)生促炎和有害分子的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞。在紋狀體中，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加與紋狀體神經(jīng)變性呈梯度相關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放抗炎、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)或抗氧化分子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但HD 中星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性作用是不平衡的，神經(jīng)毒性占優(yōu)勢(shì)，炎癥介質(zhì)可以推動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)促炎表型［42］。星形膠質(zhì)細(xì)胞從突觸中攝取谷氨酸尤為重要，神經(jīng)元長(zhǎng)期暴露于過(guò)量谷氨酸中會(huì)導(dǎo)致谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性。具有mHtt 包涵體的星形膠質(zhì)細(xì)胞顯示Kir4.1 通道表達(dá)降低導(dǎo)致HD 中的鉀穩(wěn)態(tài)受損。Kir4.1 通道通過(guò)允許鉀離子內(nèi)流維持星形膠質(zhì)細(xì)胞的膜電位。HD中鉀離子通道的表達(dá)丟失，引起鉀離子內(nèi)流的減少，細(xì)胞外鉀離子水平增加，導(dǎo)致去極化增加，中型棘樣神經(jīng)元的過(guò)度興奮［43］。星形膠質(zhì)細(xì)胞中mHtt 表達(dá)，會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元中的氧化應(yīng)激，其釋放的抗壞血酸在HD 中會(huì)被改變，因此反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更強(qiáng)的促炎作用［44，45］。

3.5 ALS 中的神經(jīng)炎癥 ALS 的病理特征為大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motor neurons，MN）的死亡。ALS 發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮無(wú)力，癱瘓，然后擴(kuò)散到其他部位，最終導(dǎo)致呼吸肌功能障礙因呼吸衰竭而死亡。目前關(guān)于ALS確切的發(fā)病機(jī)制仍然是未知的，病理機(jī)制的復(fù)雜性是ALS 治療的主要障礙。從尸檢解剖病理學(xué)研究中了解到神經(jīng)炎癥在ALS發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。在ALS患者和小鼠模型的脊髓中發(fā)現(xiàn)了T 細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞和廣泛星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的證據(jù)。ALS 神經(jīng)炎癥的特征是CNS小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞以及外周淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)［46～48］。

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞主要通過(guò)3 種途徑參與MN變性：（1）分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，且減少的水平與MN 死亡相關(guān)。（2）釋放多種促炎因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1α 和NO 改變神經(jīng)生理機(jī)制，抑制線粒體功能或者通過(guò)突觸蛋白的翻譯后修飾來(lái)誘導(dǎo)MN凋亡。（3）失去參與突觸重塑的功能［49］。在ALS的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)M2表型釋放具有抗炎活性的細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如BDNF 等來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和再生并保護(hù)神經(jīng)元［9］。進(jìn)展到晚期，小膠質(zhì)細(xì)胞從M2表型切換到M1表型，通過(guò)核因子-κB 信號(hào)通路以及分泌ROS 和促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α 促進(jìn)炎癥和細(xì)胞毒性加重MN 的死亡?；罨∧z質(zhì)細(xì)胞增多特別表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、皮質(zhì)脊髓束和脊髓腹角的MN 損傷，并且隨著疾病的進(jìn)展，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量會(huì)逐漸增加。

反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞上部和下部退化MN，在病理學(xué)中發(fā)揮核心作用。ALS 中星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化會(huì)降低保護(hù)作用增加損害作用［50］。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性因子導(dǎo)致最初的MN損傷和疾病的進(jìn)展。有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放對(duì)MN 有毒的可溶性因子，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-1α、TNF-α 會(huì)驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)毒性表型誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致MN 死亡。通過(guò)抑制這些因子釋放或減少反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，可以減緩疾病進(jìn)展［51］。將MN 與反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)2 個(gè)月，MN 會(huì)顯示出ALS 特有的軸突和細(xì)胞質(zhì)蛋白包涵體增加，部分反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放TGFβ1誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的聚集，TGF-β1會(huì)通過(guò)mTOR 途徑破壞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元自噬［52］。ALS 患者星形膠質(zhì)細(xì)胞中因?yàn)镾OD1 基因突變會(huì)出現(xiàn)異常聚集的磺酰化EAAT2羧基端碎片，該碎片在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的聚集會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞表型發(fā)生改變，并抑制對(duì)突觸間隙中谷氨酸的正常攝?。?3］。當(dāng)神經(jīng)元過(guò)度暴露在谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)中時(shí)，會(huì)產(chǎn)生顯著的毒性反應(yīng)［54］。異常的SOD1蛋白會(huì)錯(cuò)誤地定位在線粒體內(nèi)外膜間隙，導(dǎo)致ROS 清除能力下降，加重線粒體損傷和神經(jīng)元凋亡。線粒體功能障礙導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成減少和鈣離子穩(wěn)態(tài)受損，過(guò)多的ROS 進(jìn)一步加重脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化損傷，加速M(fèi)N 變性、死亡。ATP 產(chǎn)生不足嚴(yán)重影響神經(jīng)元活性，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元的變性凋亡［55］。

4 總結(jié)與展望

ND 的發(fā)病是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，神經(jīng)炎癥是ND 神經(jīng)變性和神經(jīng)元丟失發(fā)生進(jìn)展的關(guān)鍵因素，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是主要參與者。促炎和神經(jīng)保護(hù)性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)變化在ND 的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間也會(huì)相互影響。這些細(xì)胞在慢性神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡中持續(xù)存在的作用顯現(xiàn)出它們可能是ND 的治療靶點(diǎn)。抑制神經(jīng)炎癥可以改善癥狀延緩疾病進(jìn)展。開(kāi)發(fā)新的治療方法靶向干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制慢性有害神經(jīng)炎癥的發(fā)生，將是控制ND發(fā)展的新的治療策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：付海鑫負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架、論文的起草、編撰及修改；王慧影、張良負(fù)責(zé)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；蘭瑞、武繼濤負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、審校、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。