免疫失調與抑郁、癡呆關系的研究進展

王 諾綜述， 畢曉瑩審校

2017 年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計［1］，全球約有3.22億人患有抑郁癥，占世界總人口的4.4%。抑郁癥已經(jīng)成為全球首要致殘原因［2］，給國家和社會帶來巨大負擔。研究表明［3］，在社交性物種中，社交孤立狀態(tài)作為一種關鍵的應激源，會升高體內細胞因子水平、產(chǎn)生焦慮和抑郁樣行為。并且孤獨感不僅和抑郁癥發(fā)病相關，還和癡呆提前發(fā)病相關［4］。而免疫功能失調可能是抑郁和癡呆發(fā)病的共同基礎，至少在某些患者中，抑郁癥可能通過炎癥機制進一步導致癡呆［5］。因此本文介紹了免疫失調與抑郁、癡呆關系的研究進展，旨在為相關領域的研究提供新的思路。

1 抑郁癥對健康認知的影響

1.1 抑郁和癡呆 目前人們已經(jīng)知道抑郁和癡呆是兩個可以被評估和量化的相互獨立的疾病。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)兩者之間又有一定的相關性。一項研究發(fā)現(xiàn)，6個月病程的抑郁癥患者患癡呆的風險就比一般人群增加了15 倍［6］。同樣地，患中重度抑郁癥的退伍老兵患癡呆的風險是沒有抑郁癥老兵的兩倍［7］。另一項研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥老年女性出現(xiàn)輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的風險比沒有抑郁病史老年女性增加2 倍［8］。這些研究表明，抑郁癥和認知癥狀在某種程度上是趨于一致的。抑郁進展到癡呆可能涉及數(shù)個中間環(huán)節(jié)，因為抑郁狀態(tài)會影響部分生理及神經(jīng)系統(tǒng)功能，并與軀體和神經(jīng)狀態(tài)相互影響［9］。首先，抑郁可能加速老化。荷蘭學者發(fā)現(xiàn)，在調整了其他危險因素后，抑郁癥患者端粒酶長度仍較對照人群短，提示抑郁癥患者機體衰老得更快［10］。其次，抑郁狀態(tài)的患者患糖尿病和肥胖的風險升高。抑郁癥患者食欲調節(jié)能力受損、出現(xiàn)肥胖［11］。這會導致“惡性循環(huán)”：肥胖合并抑郁會加速血管網(wǎng)絡的硬化，導致腦供血不足、影響認知，最終導致血管性抑郁和癡呆。

1.2 抑郁和腦部結構 研究表明重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）不僅會影響神經(jīng)遞質和內分泌系統(tǒng)，還會影響大腦多個網(wǎng)絡的生理結構［12］。有研究報道，MDD 患者的前扣帶回皮質的體積和內側前額葉皮質的功能連接均減少［13］。另一項研究表明，抑郁癥與海馬體和前額葉內側皮質的灰質體積減少有明顯的相關性［14］。而以上這些改變會影響大腦的功能連接。多項研究已經(jīng)證實MDD 患者的海馬體積會減少，有研究進一步發(fā)現(xiàn)，MDD 患者海馬體積減少程度和部位與抑郁癥未治療的時間及是否復發(fā)有關［15］?？上驳氖且延醒芯繄蟮揽挂钟糁委熆梢阅孓D海馬萎縮，使海馬的體積增加［16］。海馬和前額葉內側皮質灰質等部位的灰質減少可能涉及樹突狀分支或神經(jīng)發(fā)生的減少等結構性病變，但是可以通過各種抗抑郁治療進行修復［17］。因此，抑郁癥本身可能不會直接導致神經(jīng)元死亡，但可能會加重卒中等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的神經(jīng)退行性變或不良反應［18］。

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中引起白質損傷的腦小血管病發(fā)病率相對較高［19］。Respino 等研究［20］發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者中頭部MRI明顯的白質高信號與皮質和皮質下灰質區(qū)域的區(qū)域特異性中斷有關，這些區(qū)域涉及控制認知的注意力以及感覺運動處理，而白質病變導致處理信息的速度變慢，注意力轉移的能力下降。該研究表明腦小血管疾病及其引起的白質高信號可能導致抑郁和認知障礙，但反過來的可能性較小。

2 免疫失調是抑郁癥和認知下降之間的紐帶

抑郁癥的免疫假說可以追溯到20 世紀90 年代初期［21］，最初出現(xiàn)的是“抑郁癥的巨噬細胞理論”，也被稱為“抑郁癥的細胞因子假說”。越來越多的研究表明，除了急性先天免疫機制外，抑郁癥與免疫調節(jié)（包括慢性適應性免疫） 異常之間存在很強的相關性。并且這種免疫失調可能會同時引起卒中等其他疾病，從而增加癡呆的風險［22］。

2.1 應激、細胞因子和炎性抑郁 許多應激源對大腦功能和生物行為的影響可能是由顱內細胞因子介導的［5］。多項研究表明抑郁癥患者和應激動物模型的促炎性細胞因子水平升高［23，24］。此外，多項嚙齒動物的研究結果表明，促炎性細胞因子IL-1β、TNF-α 和白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)和干擾素(interferons, IFNs)會引發(fā)類似快感缺乏癥的表型。體內應激激素顯著升高、顱內單胺類遞質廣泛改變與疾病表型相對應［24，25］。還會引起抑郁癥神經(jīng)植物癥狀。此外，促炎性細胞因子使得應激反應對神經(jīng)遞質和應激激素敏感，這導致機體后續(xù)暴露應激源的長期反應增加［26］。最終免疫和非免疫損傷的長期慢性損傷決定了抑郁癥的病理演變。

慢性反復免疫失調模擬了一生中暴露于各種免疫應激的各個方面。當合并社會心理或其他應激源打擊時，免疫應激可能會為抑郁癥奠定基礎。促炎細胞因子可以通過刺激吲哚胺-吡格2，3-雙加氧酶來降低顱內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平，增加神經(jīng)毒性物質積累［27］，這可能是抑郁癥和癡呆的共同致病因素。5-HT 自身可以激活免疫細胞，促進巨噬細胞和T 淋巴細胞釋放細胞因子，激活巨噬細胞吞噬作用，同時抑制自然殺傷細胞水平［28］。針對5-HT 的抗抑郁藥也會影響炎癥過程，減少焦慮和抑郁患者炎癥細胞因子水平［29］。上述各項研究強調了炎癥和抑郁相關的單胺類神經(jīng)遞質的相互作用。郁癥患者中存在小膠質細胞活化、免疫細胞和細胞因子可能提示一種特定類型的“炎性抑郁”，而“炎性抑郁”可能會加速癡呆發(fā)病。

炎性損傷誘發(fā)一系列促炎性細胞因子變化，這些變化通常以額外或協(xié)同的方式加劇應激損傷或疾病進展。慢性應激聯(lián)合顱內注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以引起海馬神經(jīng)元數(shù)量明顯減少［30］。LPS 和其他免疫應激加劇應激對皮質醇水平和疾病表型的影響，還可以增強前額葉皮質和海馬中促炎性細胞因子IL-6、IL-10 和TNF-α 的mRNA 表達［31］。社會挫敗慢性壓力等也會促進大腦促炎性細胞因子表達并誘導小膠質細胞活化，從而引發(fā)抑郁行為［32］。這些研究表明炎癥協(xié)同應激系統(tǒng)可能會導致抑郁行為，進而影響認知功能。

2.2 細胞因子和血腦屏障 大腦和免疫系統(tǒng)存在明顯的動態(tài)交流：炎癥性免疫變化影響神經(jīng)傳遞，而抑郁誘導的神經(jīng)遞質變化同樣也會調節(jié)免疫反應。這種動態(tài)交流的結果是抑郁相關的心理壓力也會影響免疫系統(tǒng)。當這種心理壓力嚴重或長期得不到緩解時，可能會出現(xiàn)繼發(fā)性損害，導致認知功能障礙［5］。

心理、免疫和化學應激源都能引起血腦屏障通透性增加、促進細胞因子進入大腦導致抑郁［33］。促炎性細胞因子可以直接增加血腦屏障的通透性，部分是通過上調內皮細胞黏附分子表達來促進淋巴細胞的浸潤［34］。不同隨腦區(qū)功能血腦屏障的易損性不同。一項研究發(fā)現(xiàn)，與下丘腦相比，LPS 增加了額葉皮質和腦干血腦屏障的滲透性［35］。因此，應激誘導的細胞因子選擇性破壞血腦屏障，從而增加抑郁的風險。此外最近一項研究表明，MCI 患者的血腦屏障也被破壞，特別是在海馬和內側顳葉［36］。因此，區(qū)域特異性的血腦屏障破壞可能是抑郁癥和癡呆的先兆。

2.3 細胞因子、抑郁和認知功能 慢性應激誘導的細胞因子升高可以重塑或損傷血管，引起管壁粥樣硬化、管腔狹窄。抑郁可能也會引起血管的炎癥損傷，機制可能為炎癥細胞因子的長期低水平升高［37］。部分研究甚至認為抑郁癥是阿爾茨海默病等癡呆癥的前兆，細胞因子對認知功能也有直接影響［38］。一些研究發(fā)現(xiàn)，升高的促炎性細胞因子IL-1β和TNF-α 會損害神經(jīng)脈沖的長期增強作用、空間學習能力和記憶力［39］。而損害可以被抗炎性細胞因子IL-10 和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF-α）逆轉。細胞因子也可能通過改變色氨酸代謝途徑導致抑郁和癡呆。內源性促炎性細胞因子產(chǎn)生神經(jīng)毒性副產(chǎn)物誘導氧化應激，導致神經(jīng)和神經(jīng)膠質損傷，最終導致癡呆或其他疾?。?0］。

3 抗炎和抗抑郁藥，治療抑郁和癡呆

3.1 以細胞因子為靶點治療炎性抑郁癥 促炎細胞因子可以誘導人類產(chǎn)生抑郁樣行為，而標準的抗抑郁治療僅對50%～66%患者有效，原因可能是此類治療沒有直接阻止導致抑郁的炎癥過程。已有研究表明，接受干擾素治療的自身免疫患者進行TNF-α 抑制劑治療后抑郁癥狀有所減輕［41］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)各種抗抑郁藥物可以降低IL-4、IL-6 和IL-10的水平，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）選擇性降低IL-1β的水平［42］。一項納入36個隨機臨床研究的薈萃分析表明，非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、他汀類藥物和糖皮質激素等抗炎藥可以增加經(jīng)典抗抑郁藥的治療效果，甚至單一藥物在輕型抑郁癥患者中也是有效的［43］。但是另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥在抑郁癥治療的作用微不足道［44］。兩項研究結果相矛盾的原因很可能是非甾體抗炎藥缺乏特異性，因此并不適合作為治療抑郁癥的輔助用藥，而以細胞因子為靶點的治療可能更合適。

基于此，許多研究的重心轉向了特定的細胞因子配體或其他免疫調節(jié)因子。特別是，通過基因敲除或藥物抑制促炎性細胞因子生成可以減輕LPS 和各種應激刺激引起的嚙齒動物的抑郁樣行為［45］。免疫調節(jié)作用機制可能增強抗抑郁藥物的治療效果。事實上，一些常用的抗抑郁藥物，包括SSRIs，可以降低促炎細胞因子和（或）升高抗炎細胞因子水平［46］。新出現(xiàn)的抗抑郁藥物，也具有快速和有效的免疫調節(jié)特性［47］。預篩血液中炎癥標志物或吲哚胺-2，3-雙加氧酶可能明確哪些患者對抗炎治療最敏感。盡管研究結果有待更多臨床研究來驗證，但如果得到證實，那么炎癥篩選可以提供一種定量的方法來識別炎癥相關的精神疾病。這可能推進針對抑郁癥特定炎癥過程的個性化醫(yī)療方法的變革性發(fā)展。

3.2 抗抑郁藥物是否可以緩解癡呆 上文已經(jīng)探討過抑郁癥患者發(fā)生認知障礙、甚至癡呆的風險增加，一些學者開始關注抗抑郁治療是否可以降低癡呆發(fā)病率或延遲癡呆的發(fā)病，或至少減少認知障礙的發(fā)病率。一項對慢性應激或卒中的嚙齒類動物模型研究結果發(fā)現(xiàn)，長期用氟西汀等抗抑郁藥物治療不僅能逆轉焦慮和抑郁癥狀，還能改善認知障礙［48］。最近的證據(jù)表明，SSRIs也可能逆轉阿爾茨海默病動物模型中的抑郁樣行為和認知障礙［49］。抗抑郁藥物改善認知的機制可能減少神經(jīng)膠質細胞激活或增強神經(jīng)營養(yǎng)因子活性。一些研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥會加重癡呆癥［50］。然而，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)［51］，雖然短期氟西汀治療（＜4 周）可能對認知功能有害，但長期治療（8～12 周）可減緩阿爾茨海默病和血管性癡呆的認知障礙。同樣有研究發(fā)現(xiàn)氟西汀通過增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平改善血管性癡呆患者的認知功能［52］。就像抗抑郁藥對一些患者產(chǎn)生的短期焦慮效應一樣，抗抑郁藥對癡呆癥的有害影響可能是相對短暫的。因此像治療抑郁癥的病程一樣，在認知功能改善以前，長期抗抑郁治療可能是有必要的。綜上所述，這些研究支持早期持續(xù)使用單胺類抗抑郁藥來治療抑郁癥，以降低進行性認知障礙和癡呆的風險。

4 總 結

臨床研究和流行病學資料表明，抑郁癥常伴發(fā)癡呆。事實上，孤獨和其他抑郁因素等可能先于癡呆，并加重癡呆的發(fā)生、發(fā)展。慢性應激和炎性反應聯(lián)合作用導致炎癥性抑郁可能是抑郁癥和癡呆伴發(fā)的部分原因。慢性炎癥會加速并加劇應激、血管損傷或頭部損傷等危險因素對抑郁癥和（或）癡呆的作用，多種機制可以引起應激和炎癥相關的易損性，包括血腦屏障通透性的增加，小膠質細胞的激活，以及大腦易損區(qū)域促炎性細胞因子水平的增加。這些變化會增加自由基活性、降低神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，最終導致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的死亡、缺失。隨著時間的推移，這些機制造成的大腦損傷可能會導致認知功能下降和癡呆。這提示治療炎癥性抑郁癥的炎性反應可能會預防癡呆。細胞因子生物標志物可能有助于識別炎性抑郁癥患者，可用臨床批準的抗炎藥物或細胞因子抑制劑治療這類患者。標準的單胺類抗抑郁藥治療也可以保護大腦免受慢性炎癥的損傷?？偠灾锌寡缀涂挂钟糇饔玫目挂钟羲幙赡軙泳徎蝾A防某種特定患者的癡呆。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王諾負責設計論文框架、文獻收集；畢曉瑩負責擬定修訂論文并最后定稿。