卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

汪海潮， 毛森林， 王澎偉綜述， 李 峰審校

腦卒中被列為第三大致命疾病，在世界范圍內(nèi)普遍存在，是一種致殘率和致死率極高的疾病，其社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高于心血管疾病和癌癥，且在全球范圍內(nèi)，腦卒中依然是死亡和殘疾的第二大原因［1］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后最常見和最嚴(yán)重的神經(jīng)精神并發(fā)癥［2］。PSD 是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)除卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確［3］。卒中后抑郁是一個(gè)慢性過程，會(huì)導(dǎo)致多種不良結(jié)果，包括殘疾加重、發(fā)病率和死亡率增高等。卒中后抑郁患者與非抑郁的卒中患者相比，在卒中后的第一年里會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的功能障礙、更長的住院時(shí)間、更差的康復(fù)結(jié)果、更低的生活質(zhì)量以及更高的死亡率等［4］。一項(xiàng)卒中后幸存者的分析結(jié)果顯示卒中和抑郁之間存在正相關(guān)［5］。伊朗的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，近一半的伊朗卒中患者患有卒中后抑郁。抑郁情緒導(dǎo)致治療依從性降低，最終使患者病情惡化［6］。 因此，了解卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制，找出卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素，對(duì)卒中后抑郁的治療十分重要。

1 卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制

卒中后抑郁背后的病理生理過程是復(fù)雜多樣的，卒中后抑郁的發(fā)生是由心理、生物等多重因素共同決定的，目前仍無法用單一的病理生理機(jī)制來解釋其發(fā)病過程。目前具有說服力的卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制包括：神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制、免疫機(jī)制、內(nèi)分泌機(jī)制、神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制［7］等。多種發(fā)病機(jī)制共同作用，參與其發(fā)病過程。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制 大腦部分區(qū)域及回路調(diào)節(jié)情緒和執(zhí)行功能，這些相互關(guān)聯(lián)的“邊緣”區(qū)域內(nèi)的功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致抑郁行為的發(fā)生［8］。目前關(guān)于卒中后抑郁與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系主要有兩種理論，一種是單胺能機(jī)制；另一種是谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性機(jī)制。單胺能機(jī)制認(rèn)為抑郁癥與低水平的單胺類遞質(zhì)有關(guān)，尤其是5-HT、去甲腎上腺素及多巴胺，缺血性病變可能會(huì)中斷從腦干到大腦皮質(zhì)的含生物胺的軸突，導(dǎo)致額葉和顳葉邊緣結(jié)構(gòu)以及基底神經(jīng)節(jié)中5-HT和去甲腎上腺素的產(chǎn)生減少［9］。多巴胺能夠支配邊緣系統(tǒng)、前額皮質(zhì)和參與情緒調(diào)節(jié)的相關(guān)結(jié)構(gòu)，其改變可能導(dǎo)致快感缺乏，并介導(dǎo)抑郁癥和其他情緒障礙中出現(xiàn)的許多突出的行為異常［10］。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，急性卒中后，腦脊液和血漿中的谷氨酸水平都會(huì)升高。研究表明，卒中后抑郁癥患者腦脊液中谷氨酸濃度明顯高于健康對(duì)照組［11］。腦卒中影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致卒中后抑郁的發(fā)生。

1.2 免疫機(jī)制 免疫及炎癥機(jī)制在缺血性損傷中起著至關(guān)重要的作用，促炎因子和抗炎因子之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局惡化［12］。免疫系統(tǒng)和卒中后抑郁是中樞和外周之間的雙向交流，傳入通路通過細(xì)胞因子、感覺纖維和迷走神經(jīng)連接到大腦，傳出通路通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)外周免疫反應(yīng)［13］。現(xiàn)有大量的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，細(xì)胞因子是先天免疫和適應(yīng)性免疫的體液介質(zhì)，也是情緒的重要調(diào)節(jié)因子。炎癥和氧化應(yīng)激的組合在卒中后抑郁的病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用［14］。Su 等人通過評(píng)估缺血性卒中患者1 年內(nèi)的細(xì)胞因子變化，發(fā)現(xiàn)PSD 患者的細(xì)胞因子顯著增加，證實(shí)了PSD 與炎癥相關(guān)的假設(shè)，并且導(dǎo)致細(xì)胞因子水平變化的免疫失調(diào)可能與PSD 的病因有關(guān)［15］。最近發(fā)表的研究表明，白細(xì)胞介素-6（IL-6）的血清濃度升高與PSD 軀體癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞因子受體被外周和中樞合成的細(xì)胞因子激活［17］。細(xì)胞因子通過血腦屏障的滲漏作用等3 種途徑進(jìn)入大腦。與大腦內(nèi)皮上表達(dá)的細(xì)胞因子特異性轉(zhuǎn)運(yùn)分子結(jié)合；激活迷走神經(jīng)傳入纖維，將細(xì)胞因子信號(hào)傳遞到特定的部位，如孤束核，然后作為中轉(zhuǎn)站傳遞到其他腦核，包括下丘腦中的室旁核等處［18］。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的行為變化與大腦中對(duì)情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要的區(qū)域包括邊緣系統(tǒng)（杏仁核、海馬體和伏隔核）的血清素、去甲腎上腺素和多巴胺代謝的改變有關(guān)。血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)功能的改變會(huì)誘發(fā)抑郁的發(fā)生［19］。除了影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝外，炎癥細(xì)胞因子對(duì)下丘腦和杏仁核中的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamuspituitary-adrenal，HPA）軸激素以及CRH （mRNA 和蛋白質(zhì)）具有刺激作用［20］。這些作用在很大程度上是由HPA 軸組織中豐富的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及其受體介導(dǎo)的，這些細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)細(xì)胞因子信號(hào)的整合，進(jìn)而導(dǎo)致HPA 軸進(jìn)一步失調(diào)。同時(shí)，大腦缺血后釋放的促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6和IL-18）和腫瘤壞死因子-α 的增加，導(dǎo)致了吲哚胺2，3-雙加氧酶的激活，該酶將色氨酸代謝為犬尿氨酸，從而消耗邊緣區(qū)（如腹側(cè)額葉皮質(zhì)、極顳葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)）的血清素，并促使卒中后抑郁的發(fā)生［21，22］。

1.3 內(nèi)分泌機(jī)制 HPA 軸是主要的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，涉及調(diào)節(jié)情緒、免疫和代謝等活動(dòng)。前額葉皮質(zhì)的抑制和杏仁核的激活刺激了自主神經(jīng)交感軸和HPA 軸，自主神經(jīng)交感軸的反應(yīng)最快，并通過腎上腺分泌腎上腺素起作用［23］；HPA軸在腎上腺素分泌增多后數(shù)分鐘被激活，由下丘腦視旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，刺激垂體合成和釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（drenocorticotropic hormone，ACTH）。促腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)一步刺激糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的合成和釋放［24］。動(dòng)物研究表明，小鼠在糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)降低時(shí)會(huì)導(dǎo)致抑郁樣行為，而在大腦糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)增加的小鼠中，提供了對(duì)抗壓力的保護(hù)作用［25］。

1.4 神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制 神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制是近些年提出的與卒中后抑郁相關(guān)的另一種理論。神經(jīng)營養(yǎng)因子是大腦中一類重要的信號(hào)分子，負(fù)責(zé)軸突靶向、神經(jīng)元生長、發(fā)育過程中突觸的成熟和突觸可塑性［26］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對(duì)于腦卒中后的恢復(fù)和神經(jīng)康復(fù)十分重要［27］。一項(xiàng)研究表明，通過觀察卒中后抑郁患者血清中BDNF 的變化，卒中后抑郁患者較未發(fā)生卒中后抑郁的患者血清中的BDNF 濃度明顯下降，BDNF可能在卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［28］。體內(nèi)BDNF 可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的水平來調(diào)節(jié)局部炎癥，從而保護(hù)大腦免受缺血性損傷，而卒中所誘導(dǎo)的缺氧環(huán)境可下調(diào)大腦中的BDNF表達(dá)［29，30］。此外，BDNF 信號(hào)通路在海馬體中發(fā)揮著十分重要的作用［31］。海馬體接收來自下丘腦-垂體-腎上腺軸的輸入信號(hào)，調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)，在情感認(rèn)知和記憶中很重要，通過對(duì)抑郁患者的解剖學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁患者海馬的體積減小，同時(shí)海馬中的BDNF 及其受體神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶2（neurotrophic receptor tyrosine kinase，TrκB）的水平下降［32］。相關(guān)研究表明，抗抑郁藥也會(huì)增加海馬體和皮質(zhì)中的BDNF表達(dá)［33］。此外，通過Zhu等人比較卒中、抑郁和卒中后抑郁大鼠模型中杏仁核中小膠質(zhì)細(xì)胞的BDNF和TrκB表達(dá)水平得出，杏仁核中小膠質(zhì)細(xì)胞的BDNF和TrκB表達(dá)降低可能導(dǎo)致PSD的發(fā)生［34］。

2 卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素

PSD 的危險(xiǎn)因素可分為3 類：卒中前危險(xiǎn)因素（遺傳因素、性別、抑郁癥史等），卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素（腦血管因素、卒中部位、神經(jīng)功能缺損程度等）以及卒中后危險(xiǎn)因素（社會(huì)支持、殘疾程度較高等）。

2.1 卒中前危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)卒中后抑郁患者的meta分析顯示，5-HTTLPR SS基因型可能是PSD的危險(xiǎn)因素，具有5-HTTLPR s/s基因型的個(gè)體的PSD患病幾率比l/l 或/xl 基因型攜帶者高3 倍［30］。與STin2 9/12基因型攜帶者相比，STin12 12/4或2/10基因型的受試者患PSD 的幾率高10 倍。在卒中幸存者中，SERT 的5-HTTLPR 和STin2 VNTR 多態(tài)性與 PSD 相關(guān)［35］。一項(xiàng)對(duì)24 項(xiàng)卒中患者研究的系統(tǒng)回顧報(bào)告稱，有1/3的研究認(rèn)為女性是PSD的危險(xiǎn)因素［36］。

卒中前抑郁與卒中后抑郁在兩個(gè)方面有顯著的相關(guān)性。首先，薈萃分析表明，抑郁是卒中的重要危險(xiǎn)因素［37］。此外，在一項(xiàng)164 993 例患者的研究中，六分之一的卒中患者患有卒中前抑郁癥，卒中前抑郁癥顯著增加卒中后抑郁癥的幾率［38］。

2.2 卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素 動(dòng)脈粥樣硬化是一種進(jìn)行性的病理過程，可導(dǎo)致進(jìn)行性血管狹窄和腦低灌注，是世界各地卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的主要原因。有研究表明它不僅僅是缺血性卒中的主要致病因素，同時(shí)也是抑郁發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［39］。Carol 等人通過建立的非人類靈長類動(dòng)物模型得出抑郁與動(dòng)脈粥樣硬化具有顯著相關(guān)性［40］。一項(xiàng)來自巴西的橫斷面數(shù)據(jù)分析顯示，焦慮和抑郁癥狀與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加有關(guān)［41］。一項(xiàng)關(guān)于3 781例年齡≥65歲的參與者的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥狀與≥65 歲受試者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)，隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［42］。卒中后抑郁不僅與頸動(dòng)脈內(nèi)膜相關(guān)，與顱內(nèi)動(dòng)脈也有著密不可分的關(guān)系。Chen 等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化同時(shí)是卒中患者急性期和卒中后3 個(gè)月時(shí)誘發(fā)PSD 的重要預(yù)測(cè)因子［43］。神經(jīng)功能缺損程度是卒中后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究通過格拉斯哥昏迷量表評(píng)分，將卒中后的神經(jīng)功能缺損分為重度（3～8）、中度（9～12）和輕度（13～15）水平的損傷。得出了神經(jīng)功能缺損程度與卒中后抑郁之間可能存在直接的聯(lián)系。并且發(fā)現(xiàn)，在患病后3個(gè)月、1年和3年中，伴有吞咽困難和尿失禁癥狀的患者卒中后抑郁患病率大約是沒有這些癥狀的患者的兩倍［44，45］。病灶部位與卒中后抑郁的嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性，一項(xiàng)對(duì)103 例卒中患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，左半球腦損傷患者比右半球或腦干梗死患者明顯抑郁程度更高［46］。此外，通過計(jì)算機(jī)斷層掃描篩選出的涉及皮質(zhì)組織或完全局限于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的卒中患者中，那些有左額極病變的患者，無論是皮質(zhì)還是皮質(zhì)下病變，其抑郁的頻率和嚴(yán)重程度都明顯高于其他病變位置的患者［47］。同時(shí)，有橫斷面研究表明，左側(cè)皮質(zhì)梗死和皮質(zhì)下梗死與PSD有顯著相關(guān)性［48］。

2.3 卒中后危險(xiǎn)因素 研究結(jié)果證實(shí)，缺少社會(huì)支持、殘疾程度高、醫(yī)療負(fù)擔(dān)大、卒中后因卒中相關(guān)缺陷而獨(dú)立性較低是PSD 發(fā)病率增加的原因［49］。Meta分析結(jié)果顯示，在卒中的急性期、亞急性期及恢復(fù)期，患者的殘疾程度都與PSD 密切相關(guān)［2］，嚴(yán)重的殘疾會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活和工作，導(dǎo)致巨大的生理和心理創(chuàng)傷，最終導(dǎo)致PSD。對(duì)卒中患者卒中后2 個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示卒中后日常生活活動(dòng)損害的嚴(yán)重程度與PSD呈顯著正相關(guān)［50］。

3 總 結(jié)

發(fā)現(xiàn)與PSD 發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，及時(shí)進(jìn)行早期篩查與治療，可避免抑郁程度的加重。PSD 的發(fā)生、發(fā)展與多種病理、生理因素密切相關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)變化情況、梗死部位與PSD 的關(guān)系已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，影響其病理生理學(xué)的因素多種多樣，各種發(fā)病機(jī)制在卒中后抑郁的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。通過對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探索，為臨床上卒中后抑郁的診療提供了新的思路，隨著對(duì)卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，期望能為卒中后抑郁的治療提供新的可能。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 汪海潮、毛森林、王澎偉負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)撰寫論文、文獻(xiàn)收集；李峰負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。